氯吡格雷的合成
氯吡格雷原料药研究
氯吡格雷的原料药研究一、确定目标化合物在研究血栓形成的过程中发现，血小板是血栓形成的必需物质，所以可以研发能抑制血小板聚集的药物。
进一步发现，二磷酸腺苷(ADP)参与介导血小板的聚集过程，ADP受体位于血小板膜上。
所以可以把ADP受体作为药物作用的靶点，通过寻找可以作为ADP受体拮抗剂的药物，来达到抑制血小板聚集的目的。
在寻找先导化合物的过程中发现，噻吩吡啶类候选药物在口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物,该代谢物可以较好地特异性拮抗血小板膜上的ADP受体，继而抑制ADP与其结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb／IIIa 复合物的活化，最终抑制血小板的聚集；同时还可以减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。
噻氯匹定是该家族中的第一个成员，噻氯匹定在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。
但噻氯匹定可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用，故应慎重使用。
在对噻氯匹定的优化过程中发现：噻氯匹定的乙酸衍生物S构型在药效上强于噻氯匹定，而安全性和耐受性则更胜一筹，与阿司匹林相似，后命名为氯吡格雷。
二、合成路线的设计及优选通过查阅相关文献发现，其合成路线最主要有以下两种：1）以2-噻吩乙胺为起始原料，连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链，再拼合吡啶环，消旋体拆分（用(-)-樟脑-10-磺酸拆分），得到氯吡格雷。
2）以邻氯苯乙酸和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为起始原料，连接手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链，消旋体拆分（用(-)-樟脑-10-磺酸拆分），得到氯吡格雷。
其中，第2种路线反应步骤少，各步骤的收率高，适合工业化生产。
但是，在a-溴代侧链邻氯苯乙酸甲酯时，按照通常的溴化方法，反应温度高达130℃以上，可操作性很低。
研究发现在溴的回流温度60～70℃左右，反应也能顺利进行，在收率相差不大的情况下，大大提高了操作的便利，使之更有利于工业化生产。
治疗心脑血管病的原料药硫酸氢氯吡格雷的生产工艺及文献资料
治疗心脑血管病的原料药硫酸氢氯吡格雷的生产工艺1、项目简介：硫酸氢氯吡格雷是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发成功的新一代的血小板聚集抑制剂，商品名为波立维。
该产品于1998年3月在美国首次上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。
2、医保情况：不属于医保药品3、适应症：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。
4、上市情况：赛诺菲公司（晶型II）：片剂，商品名为波利维；深圳信立泰（晶型I）：片剂，商品名为泰嘉。
5、产品特征5.1技术规格：本品为氯吡格雷的硫酸氢盐，稳定性好，对胃肠道刺激性小。
5.2技术优势：硫酸氢氯吡格雷的纯化技术属于自主研发，工艺路线创新，产品杂质少，质量稳定，国际先进。
5.3 所处阶段：完成了实验室规模的合成及工艺改进。
5.4适用范围：硫酸氢氯吡格雷片（波立维）是一种血小板聚集抑制剂，可抑制血小板聚集,通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用,适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可预防心肌梗死，中风和血管性死亡。
5.5 主要用途--环境影响：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。
6市场预测：赛诺菲原研原料药为II晶型，进口独家；深圳信立泰为I晶型，国内独家。
由于II晶型专利未到期，本公司另辟蹊径，合成符合欧盟标准、资质齐全、无专利保护的晶型I。
目前国内硫酸氢氯吡格雷原料药市场价是10万/公斤。
硫酸氢氯吡格雷原料药进口价格昂贵，为满足广大心脏病患者的需要，研制开发硫酸氢氯吡格雷原料药十分必要。
7知识产权状况：硫酸氢氯吡格雷原料药有二种晶型：晶型I和晶型II。
晶型I专利已到期，而晶型II专利未到期。
8 合作方式与要求 (交易方式)：技术转让或技术和资金入股。
氯吡格雷代谢产物
氯吡格雷代谢产物氯吡格雷是一种抗血小板药物，被广泛应用于心脑血管疾病的治疗中。
然而，氯吡格雷在体内代谢会产生一些代谢产物，这些代谢产物对人体的影响一直备受关注。
本文将重点介绍氯吡格雷代谢产物的种类、代谢途径及其对人体的影响。
氯吡格雷的主要代谢途径是通过肝脏的细胞色素P450酶系统进行氧化代谢，产生多种代谢产物。
其中，最主要的代谢产物是2-氯苯乙酸（2-CBA）和3-氯苯乙酸（3-CBA），它们分别占总代谢产物的40%和20%左右。
此外，还有一些少量的代谢产物，如氯吡格雷-N-氧化物（CLPNO）和氯吡格雷-O-葡萄糖醛酸酯（CLPG），它们的含量比较低，但也具有一定的生物活性。
2-CBA和3-CBA是氯吡格雷代谢产物中最主要的两种，它们的生物学活性和毒性一直备受关注。
研究表明，2-CBA和3-CBA可以通过多种途径对人体产生不同程度的毒性作用。
首先，它们对肝脏细胞具有一定的毒性作用，可能会导致肝细胞损伤和坏死。
其次，它们对心血管系统也有一定的影响，可能会引起心律失常、心肌损伤等不良反应。
此外，它们还可能对肾脏、神经系统等器官造成损伤。
除了2-CBA和3-CBA外，其他氯吡格雷代谢产物的生物学活性和毒性还不是很清楚。
但是，研究表明这些代谢产物也可能对人体产生不同程度的影响。
例如，CLPNO可能会影响血小板聚集和血栓形成等生理过程，而CLPG则可能具有一定的抗氧化作用。
总的来说，氯吡格雷代谢产物对人体的影响还需要进一步的研究来确定。
但是，目前已知的代谢产物中，2-CBA和3-CBA 具有一定的毒性和生物学活性，需要引起足够的重视。
因此，在使用氯吡格雷时，应该注意药物剂量和使用时间，避免出现不良反应。
同时，也需要加强对氯吡格雷代谢产物的研究，以进一步了解它们对人体的影响。
SciFinder中查询药品的综合信息-氯吡格雷(商品名波立维)-2013
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高纯度的氯吡格雷的合成和其杂质的分析和提纯研究文献
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1. 氯吡格雷的分析方法与条件，HPLC，GC？杂质!
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1. 氯吡格雷的生产工艺相关（QC，工艺优化）
通过苯乙醚，THF等溶剂制备I型的（+） - （S） - 氯吡格雷硫酸氢盐纯结晶
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1.基本性质？药物的晶型、制剂和分析方法和条件等
关于波立维研究的领域和按研究领域分类好的 文献，直接点击即可了解相关文献和专利信息
如何获取到氯吡格雷的晶型，制剂等资料？
氯吡格雷的构效关系
尽管氯吡格雷具有广泛的临床应用和抗血小板效果，但也存在一些副作用和注意事项。
4.1 出血风险
作为一种抗血小板药物，氯吡格雷使用过程中可能会增加出血的风险。患者在使用氯吡格雷期间需要密切观察出血情况，同时避免使用其他可能增加出血风险的药物，如非甾体抗炎药等。
4.2 肝脏功能损害
氯吡格雷的构效关系
1. 什么是氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抗血小板药物，常用于预防心血管疾病患者发生血栓性事件。它属于ADP受体拮抗剂（ADP receptor antagonist），通过抑制血小板中的ADP受体，阻断ADP介导的凝集功能，从而抑制血小板聚集，预防血栓形成。
2. 氯吡格雷的构效关系
长期使用氯吡格雷可能会对肝脏功能产生不良影响。因此，在使用氯吡格雷期间，患者需要定期检查肝功能，以确保药物的安全性和效果。
4.3 耐药性
部分患者可能对氯吡格雷产生耐药性，导致药物的疗效减弱。对于这类患者，可以考虑调整药物用量或选择其他抗血小板药物进行治疗。
结论
氯吡格雷作为一种抗血小板药物，通过抑制血小板凝集从而防止血栓形成，被广泛应用于心血管疾病的治疗和预防中。药物的分子结构、药代动力学以及临床应用等方面的研究为改进药物的抗血栓效果和减少副作用提供了基础。然而，使用氯吡格雷的患者需要密切观察出血风险和肝脏功能变化，避免出现不良反应。未来的研究需要进一步深入挖掘氯吡格雷的构效关系，提高药物的疗效和安全性。
3. 氯吡格雷的临床应用
氯吡格雷作为一种抗血小板药物，广泛应用于心血管疾病的治疗和预防中。
3.1 心肌梗死及冠心病的治疗
心肌梗死是冠心病的常见急性并发症，氯吡格雷可以用于心肌梗死的治疗。临床研究表明，在急性心肌梗死患者中使用氯吡格雷可以减少患者的死亡率和再次梗死的风险。氯吡格雷可以抑制血小板凝集，减少新的血栓形成，从而保护心肌。
氯吡格雷结构式
氯吡格雷结构式氯吡格雷的定义与历史什么是氯吡格雷氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抑制血小板聚集的药物，属于ADP受体拮抗剂（ADP receptor antagonist），常用于治疗一些心脑血管病。
氯吡格雷的发现历程氯吡格雷最早是由法国圣戈班制药公司（Sanofi）的研究人员在二十世纪九十年代末发现的。
他们发现氯吡格雷可以有效地抑制血小板的聚集，从而减少血栓的形成，降低心脑血管事件的发生率。
于是，氯吡格雷作为一种新型的抗血小板药物，受到了广泛的关注和研究。
氯吡格雷的化学结构和作用机制氯吡格雷的化学结构氯吡格雷的化学名称为(2S)-methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate，其化学式为C16H16ClNO2S，分子量为321.82 g/mol。
氯吡格雷与血小板表面的ADP受体P2Y12结合，从而通过抑制ADP信号传导，阻断磷酸化作用，进而抑制血小板的聚集和凝集。
氯吡格雷的作用机制氯吡格雷的作用机制主要是通过钝化ADP受体P2Y12，阻断ADP对血小板的激活作用。
临床上，氯吡格雷主要用于预防心脑血管事件的发生。
它可以减少血小板的聚集和凝结，防止血栓的形成，从而降低心脑血管病的风险。
氯吡格雷的临床应用及注意事项氯吡格雷的临床应用氯吡格雷常见的临床应用包括以下几个方面：1.冠心病的治疗：氯吡格雷可以预防冠心病患者的血小板聚集和血栓形成，减少心脏事件的发生。
2.脑血管病的治疗：氯吡格雷在脑血管病（如缺血性卒中）的治疗中也起到重要的作用，可以有效减少血栓的形成，降低再发卒中的风险。
3.血管内支架植入术后的抗血小板治疗：氯吡格雷可以减少冠心病患者心脏血管内支架植入术后的血栓形成，减少血管再狭窄的风险。
注意事项在使用氯吡格雷过程中需要注意以下几点：1.出血风险：氯吡格雷通过抑制血小板的聚集和凝结，会增加患者出血的风险，因此在使用过程中需要注意患者的出血情况。
氯吡格雷片机制
氯吡格雷片机制全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：氯吡格雷片是一种用于预防和治疗心血管疾病的药物，具有抑制血小板聚集和减少心血管事件风险的作用。
其主要成分是氯吡格雷，通过干扰血小板聚集的生物化学途径来发挥药效。
氯吡格雷是一种P2Y12受体拮抗剂，能够抑制ADP介导的血小板激活和聚集。
在炎性环境中，血小板会通过释放ADP、TXA2和5-羟色胺等介质，促进血栓形成和动脉粥样硬化的进展。
而氯吡格雷可以选择性地结合于血小板P2Y12受体上，阻断ADP的结合，从而抑制血小板的激活和聚集，减少血栓的形成，降低心血管事件的风险。
氯吡格雷片的机制主要可以分为以下几个方面：2. 保护心血管内皮功能：氯吡格雷通过减少血小板的活化和聚集，可以降低血管内皮细胞的受损程度，保护血管内皮功能。
这对于预防动脉粥样硬化等心血管疾病的发生具有积极意义。
3. 减少炎症介质的释放：ADP的释放不仅可以促进血小板激活和聚集，还会引起炎症反应，促进动脉粥样硬化的进展。
氯吡格雷的抑制作用可以减少炎症介质的释放，降低炎症反应，降低心血管事件的风险。
4. 提高血流动力学：血小板的激活和聚集会导致血栓形成，阻塞血管，影响血流动力学，增加心血管疾病的风险。
氯吡格雷通过抑制血小板的激活和聚集，可以改善血流动力学，保护心血管健康。
氯吡格雷片通过抑制血小板的激活和聚集，减少血栓形成，保护血管内皮功能，降低炎症反应，改善血流动力学等多种机制，来预防和治疗心血管疾病，降低心血管事件的风险。
患者在服用氯吡格雷片的过程中应密切监测血小板功能和不良反应，以确保药物的有效性和安全性。
【本段字数：443】值得注意的是，虽然氯吡格雷片在预防和治疗心血管疾病中具有重要作用，但在使用过程中也需要注意一些潜在的风险和注意事项。
氯吡格雷片属于抗血小板药物，对血小板功能的影响比较强，因此患者在使用过程中应密切监测血小板计数和功能，避免出现出血等不良反应。
患者在使用氯吡格雷片的同时应遵循医生的建议，严格按照用药剂量和时间进行服用，不可自行停药或更改剂量，以免影响药效和安全性。
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反应完全的邻氯扁桃酸，二氯甲烷层水洗，蒸除溶剂后，得到浅
黄色油状液体。
2、（R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸 甲酯的制备
应条件
（二）实验原理
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种血小板聚集抑制 剂，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成 功，1998年6月在美国首次上市，随后进入欧洲、加 拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001 年上市。临床用其硫酸盐，商品名Plavix(波立维)。
Cl H OH COOH
1
（二）实验仪器和试剂
仪器：250ml三口瓶一个、机械搅拌一台、加热器、 温度计、冷凝管、量筒、200ml烧杯两个、铁架台 一个、250ml分液漏斗一个、玻璃漏斗一个、旋转 蒸发仪、水泵、油泵。
试剂：苯磺酰氯、（R）-邻氯扁桃酸、甲醇、浓 硫酸、稀硫酸、盐酸三甲胺、盐酸、二氯甲烷、 4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、30%K2CO3、乙 酸乙酯
间硝基苯磺酰氯 （R）-邻氯扁桃酸甲酯 盐酸三甲胺(CH3)3N-HCl 盐酸 二氯甲烷 磺酰化
调PH
萃取 二氯甲烷层 干燥 过滤
将邻氯扁桃酸甲酯、盐酸三甲胺分别加入250ml三 口烧瓶中，氮气保护，冰水浴，搅拌冷却至零摄氏度。 （邻氯扁桃酸甲酯：盐酸三甲胺：间硝基苯磺酰氯为 1:1:1）把一定量的间硝基苯磺酰氯用二氯甲烷稀释， 倒入滴液漏斗中，以1滴/秒的速度滴加。
CH3OH,H2SO4
Cl H
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
该方法以拆分后的（R）-邻氯扁桃酸为原料甲酯化后 与间硝基苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团(-OSO2Ph)的 手性中间体,然后与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶 在碳酸钾的催化下,发生双分子亲核取代反应,构型翻转生 成(S)-氯吡格雷。
氯吡格雷的合成
三、以邻氯扁桃酸合成氯吡格雷的实验
（一）实验目的 （二）实验原理 （三）实验仪器和试剂 （四）实验方法和步骤
（五）实验结果与分析
（一）实验目的
（1）熟悉药物氯吡格雷的性能与作用 （2）学习及分析以邻氯扁桃酸为原料合成氯吡格 雷的设计思路与方法 （3）掌握合成药物的实验仪器使用方法以及反应所需要的反
(三）实验方法和步骤
氯吡格雷的实验方法流程框图
甲醇 （R）-邻氯扁桃酸 浓硫酸 盐酸三甲胺 （R）-邻氯扁桃酸甲酯 磺酰化 盐酸 二氯甲烷 调PH 萃取 二氯甲烷层 干燥 过滤 间硝基苯磺酰氯
酯化
蒸馏 30%K2CO3 （R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基） 4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 取代 冷却 乙酸乙酯 水 萃取 洗涤 浓缩 乙酸乙酯 冷却 氯吡格雷
3、氯吡格雷的制备
4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 （R）-2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基） 30%K2CO3 取代 冷却 乙酸乙酯 水 萃取 洗涤 浓缩 干燥 乙酸乙酯 冷却 氯吡格雷 成品 浓硫酸 硫酸化 过滤 乙酸乙酯 洗涤
2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯的乙酸乙 酯溶液和30%碳酸钾溶液加至三口烧瓶中，搅拌45min， 加入4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的乙酸乙酯溶 液，加热回流反应5h。
在滴加约十分钟后，瓶内出现白色浑浊，约一个
小时滴完，反应两小时后结束，静置后瓶内分00ml盐酸洗涤两次，再用100ml水洗涤三次，蒸 除溶剂后得浅黄色油状液体。 所得粗品中加入一定量的甲醇，加热回流0.5h后缓慢 冷却至室温，再用冰水浴缓慢降温，当体系温度降至6摄 氏度左右，即有白色晶体析出，保持0.5h后放入冰箱冷藏， 过滤烘干得白色细颗粒状晶体。
反应完全后冷却至室温，静置分层，水层用乙酸
乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，减压浓缩，剩余 物中加入乙酸乙酯，冷却至-5℃，缓慢滴加浓硫酸,升
温至75℃搅拌1h，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸
乙酯洗涤，40～45℃减压干燥，得固体成品。
浓硫酸
硫酸化 过滤
乙酸乙酯
洗涤 干燥 成品
1、（R）—邻氯扁桃酸甲酯的合成
甲醇
（R）-邻氯扁桃酸 浓硫酸
酯化
将15g0.08mol的（R）-邻氯扁桃酸和58.3ml的甲醇溶液（邻氯 扁桃酸与甲醇的摩尔比1:18）加入250ml三口烧瓶中，搅拌十分钟
后至邻氯扁桃酸全部溶解，在摇动下慢慢加入0.8g的浓硫酸（浓