氯吡格雷晶型的研究
女性口服避孕药物多晶型的研究进展_宁丽峰
， 商品名为 Ｅ 其 获准上市 ， ｌ ｌ ａ Ｏ ｎ ｅ ２ ０ １ ０年８月１ ３日， ） 获美国 Ｆ 片剂 （ Ｅ ｌ ｌ ａ Ｄ Ａ 批 准 用 于 紧 急 事 后 避 孕。 该药不仅可在无保护性交或避孕失败后 １ ２ ０ｈ 内服 用， 而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降 ， 安全性和耐受性均 很 好 ， 与目前最常用的紧急避孕 药左炔诺孕酮相比 ， 醋酸乌利司他具有预防更多意 外妊娠的潜在益处 ， 临床适用性更广 。 结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多 晶型 ， 而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性 ， 有时甚至在体内的生物利用度不一样 。 在以往不同
； 婷、 安婷 、 金毓婷 、 丹媚 （ 左炔诺孕酮肠溶片 ） 另一种 紧急避孕药后定诺的成分跟上面几种紧急避孕药不 同， 它的成分是 抗 孕 激 素 米 非 司 酮 。 很 多 文 献 报 道
１ ９～２ ２］ ， 但关于避孕药物的 了不同药物的多晶型研究 ［
皮质激素受体结合 ， 对子宫内膜孕酮受体的亲和力 比黄体酮强 ５ 倍 ， 临床常用于药物流产和紧急避孕 。
［ ２ ６］
通
过在真空中低温梯 度 升 华 ， 首次得到了炔雌醇的无 溶剂化结晶 ， 并得到 ３ 种假多晶型物 ， 包含的溶剂分 别为丙酮 、 二甲基亚砜或 ２－戊醇 。 ２ ． ２ 左炔诺孕酮
２ ７］ 左炔诺孕酮 ［ 是目前应用较广的一种口服避
己烷重结 晶 只 能 得 到 熔 点 为 １ ８ ３～１ ８ ５℃ 的 产 品 。
HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片的含量
HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷片的含量郑子栋（河南省食品药品检验所，河南郑州450003）摘要：目的建立硫酸氢氯吡格雷片含量测定方法。
方法选用ULTRON ES－OVM手性色谱柱（15cmˑ4mm，5μm），流动相：0．03mol·L－1乙酸铵溶液－乙腈（78ʒ22），流速：0．8mL·min－1，检测波长：230nm。
结果硫酸氢氯吡格雷线性范围40．8 142．9μg·mL－1（r=0．9998），平均回收率97．5%。
结论本方法专属性强，可用于该制剂的含量测定。
关键词：硫酸氢氯吡格雷；含量测定；高效液相色谱法中图分类号：R927.2文献标识码：A文章编号：1672－7738（2011）07－0385－02Determination of Clopidogrel Bisulfate Tablets by HPLCZHENG Zi-dong（Henan Institute for Food and Drug Control，Zhengzhou450003，China）Abstract：Objective To establish an HPLC method for the determination of Clopidogrel Bisulfate Tablets．Methods The separation was performed on the Ultron ES－OVM Chiral column（15cmˑ4mm，5μm），and the mobile phase was0．03mol·L－1ammonium acetate solution－acetonitrile（78ʒ22）at the flow rate of0．8mL·min－1．The detection wavelength was230nm．Results The linear range of clopidogrel bisulfate was40．8 142．9μg·mL－1（r=0．9998）and the average recovery was 97．5%．Conclusion The method was specific and can be used for the determination of the preparation．Key words：Clopidogrel bisulfate；Determination；HPLC硫酸氢氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，用于预防动脉粥样硬化血栓的形成，由法国Sanofi－Aventis原研，1998年美国上市，2001年在我国批准上市，商品名波立维（Plavix）。
氯吡格雷药学基础2011
氯吡格雷：药效动力学特性
单次口服75mg后2小时逐渐显效。75mg/天连续给药的情况下，血小板聚集抑制 作用在给药第1天即显现，在给药第5天达稳态(5M ADP诱导的血小板聚集抑制 率达40％-50%)； 负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用（抑制率达80％ 以上）； 停药5天血小板聚集功能恢复；
O O H
C h ir a l
O HO N S OH Cl S O
通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:
在原料生产阶段，含量不得高于1.0 % 在药品出厂前检测，含量不得超过1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5 %
不同氯吡格雷产品杂质含量测定－鲁汶大学研究结果
2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯 吡格雷的波立维®仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维® 相比较
稳定性: 产品中杂质含量的增长速度
5.0
% R-enantiomer
4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0m 3m 12m 24m 36m
Talcom Plavix
3个月时主要杂质含量已 >1.5%!
Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341–348
氯吡格雷作用位点1
氯吡格雷
C
ADP ADP
GPllb/llla
(Fibrinogen receptor)
ASA
Activation
Collagen thrombin TXA 2
COX
TXA 2
COX (环氧酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素A2)
赛诺菲产品综合题库
波立维1，CURE研究是一个什么样的研究？氯吡格雷和美托洛尔用于心肌梗死的试验氯吡格雷和阿司匹林在缺血性疾患高危患者中的比较研究全球急性冠状动脉事件（STEMI）注册研究氯吡格雷用于UA/NSTEM患者以预防缺血事件再发的临床研究2，关于COMMIT研究结果描述正确的是：氯吡格雷75mg/日联合ASA标准治疗显著降低中国NSTEMI患者28天死亡风险氯吡格雷75mg/天显著降低中国STEMI药物治疗患者28天缺血性事件相对危险氯吡格雷75mg/日增加随访至28天时致命或非致命性出血风险。
每治疗1百万住院患者2－3周，氯吡格雷就可以挽救4000个生命，并防止另外5000次严重血管事件3，CAPRIE研究亚组分析显示，针对既往缺血性卒中和心梗史的患者，波立维® 较阿司匹林进一步降低心梗、缺血性卒中和血管性死亡相对危险度达：14.9％31% 8.7％ 20％4，《中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010》指出“从二级预防的角度看，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，比如，采用（）脑卒中危险评分。
”ABCD2 TIMI ESSEN5 根据CAPRIE研究显示，波立维® 75mg/天较阿司匹林降低（）胃肠道出血风险，及（）胃肠道不适。
25%，16% 26%，15% 26%，16% 25%，15%6 ()研究证实对于实施PCI手术的患者，与12个月相比，药物洗脱支架患者使用波立维® 24个月更为显著地预防支架迟发血栓形成，提高了患者生存率。
CURRENT CREDO TYCOON PCI-CURE7 针对致残性卒中患者（NIHSS>3），应当如何应用波立维进行抗血小板治疗？阿司匹林长期单抗使用波立维+阿司匹林长期双抗波立维单抗长期使用波立维75mg和阿司匹林双抗21天+波立维单抗至3个月8 UA/NSTEMI患者如住院期间植入药物支架者,除使用阿司匹林外,还应使用波立维® ( )月3 6 9 129 2014中国缺血性卒中二级预防指南指出，氯吡格雷可以作为（）抗血小板用药;三线四线首选二线10 ACS发病后第()年内死亡或复发风险最高？4 2 3 111 波立维® 卒中定点辅导可以在一下哪个项目中进行STICH HOPE TEACH CIDE12 下列哪些活动支持波立维在卒中领域的推广STICH TEACH 院长项目以上都是13 关于波立维与仿制品的区别，下列哪些是正确的？波立维属于晶型II，斜方晶型；国产仿制品属晶型I，单斜晶型；热动力学试验表明，在不同湿度、温度（包含室温）条件下，氯吡格雷晶型II具有最佳的稳定性氯吡格雷本身是左旋化合物，R（右）－旋光异构体是氯吡格雷中所含的最主要杂质成分，人体不能耐受。
氯吡格雷代谢产物
氯吡格雷代谢产物氯吡格雷是一种抗血小板药物，被广泛应用于心脑血管疾病的治疗中。
然而，氯吡格雷在体内代谢会产生一些代谢产物，这些代谢产物对人体的影响一直备受关注。
本文将重点介绍氯吡格雷代谢产物的种类、代谢途径及其对人体的影响。
氯吡格雷的主要代谢途径是通过肝脏的细胞色素P450酶系统进行氧化代谢，产生多种代谢产物。
其中，最主要的代谢产物是2-氯苯乙酸（2-CBA）和3-氯苯乙酸（3-CBA），它们分别占总代谢产物的40%和20%左右。
此外，还有一些少量的代谢产物，如氯吡格雷-N-氧化物（CLPNO）和氯吡格雷-O-葡萄糖醛酸酯（CLPG），它们的含量比较低，但也具有一定的生物活性。
2-CBA和3-CBA是氯吡格雷代谢产物中最主要的两种，它们的生物学活性和毒性一直备受关注。
研究表明，2-CBA和3-CBA可以通过多种途径对人体产生不同程度的毒性作用。
首先，它们对肝脏细胞具有一定的毒性作用，可能会导致肝细胞损伤和坏死。
其次，它们对心血管系统也有一定的影响，可能会引起心律失常、心肌损伤等不良反应。
此外，它们还可能对肾脏、神经系统等器官造成损伤。
除了2-CBA和3-CBA外，其他氯吡格雷代谢产物的生物学活性和毒性还不是很清楚。
但是，研究表明这些代谢产物也可能对人体产生不同程度的影响。
例如，CLPNO可能会影响血小板聚集和血栓形成等生理过程，而CLPG则可能具有一定的抗氧化作用。
总的来说，氯吡格雷代谢产物对人体的影响还需要进一步的研究来确定。
但是，目前已知的代谢产物中，2-CBA和3-CBA 具有一定的毒性和生物学活性，需要引起足够的重视。
因此，在使用氯吡格雷时，应该注意药物剂量和使用时间，避免出现不良反应。
同时，也需要加强对氯吡格雷代谢产物的研究，以进一步了解它们对人体的影响。
药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展
药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展摘要：本文简介了基因毒素杂质的概念，对药物制作过程中的潜在杂质进行简单的概述，并重点讨论的“避免-控制-清除”策略与方法。
关键词：药物研发；基因毒性杂质；控制策略；方法一、毒素门事件在制药行业中的影响2017年6月，在欧洲的药物检测中发现一些抗艾滋病药物中含有大量的基因毒素杂质，制药商决定召回所有的药物[1]。
2018年7月，花海制药的高血压药中被检测出含有微量的基因毒性杂质，全球市场被召回。
2018年8月印度制药公司检测出基因毒性杂质，相关的14批药物被公司召回。
毒素门事件不但给患者们带来了巨大的隐患，对企业也是一种巨大的经济损失，这件事情给整个制药行业带来了一个警告。
二、基因毒性杂质的基本概念基因毒素是一种能够直接将DNA破坏或者引起身体内大量基因突变的物质。
它能够使人类身体内的染色体断裂、插入或修饰复制中的DNA和使细胞发生突变。
三、可能具有基因毒性的警示结构图1展示出了一部分基因毒性的警示结构官能团，这些官能团都能够与DNA发生反应。
虽然这些官能团还不够详细，但是可以为基因毒素评估做出基本的评估。
还有很多其他的基因毒性官能团，它们在当前的一些商业软件中例如DERKK、Mcase等便能够做出基本的评估[2]。
由于基因毒性化合物例如芳香胺等作为原料制作药品时能够很大概率对药品成分带来基因毒性杂质污染，所以对GTI的检查、控制和预防一定要非常的严格。
四、基因毒性的控制策略与方法制药的过程中使用“避免”-“控制”-“清除”的策略（表4、表5）来控制基因毒性，这样能够发挥最大的能力减少药品原料中的基因毒性杂质[3]。
美国有的制药企业便规定必须按照如下规定来制作药品：（1）GTI或者PGI生成后保证至少还有四步才能得到最终产物，而且在每一步都要判断分析是否会清除PGI。
（2）当需要测试耐热性时，需要在分离纯化前添加足够的GTI或者PGI类似保证检验产品的纯度。
氯吡格雷代谢基因(CYP2C19-2-3-17)多态性检测结果说明
提示该受检者在接受氯吡格雷治疗时发生心血管不良事件的风险增加，请医生结合临床综合考虑用药情况。
2*/2*、2*/*3、3*/3*
弱代谢型（PM）
提示该受检者在接受氯吡格雷治疗时发生心血管不良事件的风险明显增加，请医生结合临床综合考虑用药情况。
基因型
代谢型
风险和建议
1*/17*、17*/17*
超快代谢型（UM）
提示该送检者在接受氯吡格雷治疗时出血风险可能会增加，请医生结合临床综合考虑用药情况。
1*/1*
广泛代谢型（EM）
提示该受检者在接受氯吡格雷治疗时发生心血管不良事件的风险同一2*/17*
氯吡格雷结构式
氯吡格雷结构式氯吡格雷的定义与历史什么是氯吡格雷氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抑制血小板聚集的药物，属于ADP受体拮抗剂（ADP receptor antagonist），常用于治疗一些心脑血管病。
氯吡格雷的发现历程氯吡格雷最早是由法国圣戈班制药公司（Sanofi）的研究人员在二十世纪九十年代末发现的。
他们发现氯吡格雷可以有效地抑制血小板的聚集，从而减少血栓的形成，降低心脑血管事件的发生率。
于是，氯吡格雷作为一种新型的抗血小板药物，受到了广泛的关注和研究。
氯吡格雷的化学结构和作用机制氯吡格雷的化学结构氯吡格雷的化学名称为(2S)-methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate，其化学式为C16H16ClNO2S，分子量为321.82 g/mol。
氯吡格雷与血小板表面的ADP受体P2Y12结合，从而通过抑制ADP信号传导，阻断磷酸化作用，进而抑制血小板的聚集和凝集。
氯吡格雷的作用机制氯吡格雷的作用机制主要是通过钝化ADP受体P2Y12，阻断ADP对血小板的激活作用。
临床上，氯吡格雷主要用于预防心脑血管事件的发生。
它可以减少血小板的聚集和凝结，防止血栓的形成，从而降低心脑血管病的风险。
氯吡格雷的临床应用及注意事项氯吡格雷的临床应用氯吡格雷常见的临床应用包括以下几个方面：1.冠心病的治疗：氯吡格雷可以预防冠心病患者的血小板聚集和血栓形成，减少心脏事件的发生。
2.脑血管病的治疗：氯吡格雷在脑血管病（如缺血性卒中）的治疗中也起到重要的作用，可以有效减少血栓的形成，降低再发卒中的风险。
3.血管内支架植入术后的抗血小板治疗：氯吡格雷可以减少冠心病患者心脏血管内支架植入术后的血栓形成，减少血管再狭窄的风险。
注意事项在使用氯吡格雷过程中需要注意以下几点：1.出血风险：氯吡格雷通过抑制血小板的聚集和凝结，会增加患者出血的风险，因此在使用过程中需要注意患者的出血情况。
CAPRIE研究
3年内发生VD, MI,缺 血性再住院的患者
CAPRIE:氯吡格雷75mg对糖尿病患者的疗效更强
临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比)
250
38 21*
215
177 156 177
事件发生率*/1000 患者/年
200 150 100 50 0
127
9
118
阿司匹林 氯吡格雷
CAPRIE:与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低急 性心梗发生率，具有更优的长期效益
所有受试者人群中，共有617例患者新发急性心梗。阿司匹林治疗组的发生率为5.04%，氯吡 格雷组发生率为4.2%，相对风险降低19.2%（p=0.008)。
1. Christopher P. Cannon. The American Journal of Cardiology, 2002, 90: 760-762
-3.7% (-22.1~12.0)
0.66
讨论2：对于卒中患者而言，氯吡格雷组相比阿司匹林无统计 学差异，是否说明氯吡格雷在卒中患者中预防效果不明显？
CAPRIE中IS患者的入组标准为发病时间大 于1个星期，小于六个月。而卒中的复发风险 往往是前1周内最高，以后随时间的递增而风 险逐渐下降。因此，由于从IS发病到接受抗 血小板治疗的时间过长，氯吡格雷的治疗优 势得不到很好的体现。 根据2013年CHANCE的研究结果，推荐在轻 型卒中和TIA早期，使用氯吡格雷加阿司匹林 双抗治疗21天，后氯吡格雷单药治疗到90天， 可以明显降低卒中复发率。即在患者发生卒 中后，应尽早启动双抗治疗来发挥更好的预 防效果。
脑血管病 24.7% 7.4% 29.9% 冠心病
• 缺血性卒中, 7天< 6个月
201710201006药物晶型与药品质量和药物安全性关系【2017】
研究药物晶型的目的
控制药物在制备、贮存过程中晶型的稳定性; 通过多晶型研究,可以发现有利于发挥药物作用的 药用优势晶型,可以改善药物的溶出速度和生物利 用度,提高药物的治疗效果,减小药物毒性。 根据晶型的特点确定制剂工艺,改善固体药物制剂 的性能,可有效保证生产的批间药物等效性。
药物多晶型的研究和认识,直接关系到口服药物制 剂的质量
与化学物质的组成成分相关
样品中的结晶水或结晶溶剂成分、含量、比例、结合方式（结晶 状态,缔合状态,吸附状态等）发生变化，可产生多种无定型状态。
与化学物质分子间作用力相关
药物分子结构中含有较多或较强的极性基团时，由分子间的作用 力出现不同趋势时，也可产生多种无定型状态。
无定型态药物的特点
高分散性 无定型状态的物质具有高度分散性，有利于药物的吸 收。 高能状态 高能量的物质一般稳定性差，容易向低能量的物质状 态（即晶态物质）转变。 相对低熔点 具有较低的熔点值 （小于100 ℃）,易发生转晶现象。
药物晶型产生的外部影响因素
• 温度：环境变化会影响晶型物质的生成速率和粒 径大小 • 时间：由于时间的变化，可造成多晶型现象 • 压力：可使晶型药物发生转晶现象 • 搅拌：可为结晶物提供能量 • 种晶：种晶技术属药物重结晶常用方法之一
物理因素
化学因素
• 化学纯度：当药物化学纯度高时，容易形成结晶型 固体物质。否则，不易形成纯结晶固体物质，固体 化学药物的化学纯度应大于95%。 • 溶剂：溶剂系统的挥发性，会影响晶型药物的形成。 • pH值：pH值的变化，会导致样品多晶型 的形成。
优势药物晶型的药效学和毒理学
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由法国赛诺非制药公司，最初以氯吡格雷硫酸氢盐的形式推出，后来进一步研究发现
[ 1 ]，仅仅是对应纯的s-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而R-氯吡格雷是没有活性
的，并且R一氯吡格雷的耐受性是S-氯吡格雷的1/40，因此，服用S型异构体明显有利.
由于氯吡格雷产品在临床上的用量不断增加，销售良好，赛诺非公司为了保护其已有市
场，在1998年叉申请了一项美国专利，要求保护其发现的氯吡格雷新晶型，即与原有的氯
吡格雷晶型(Ⅰ型)相对应，称新晶型为Ⅱ型 [6]。为此引起了人们对氯吡格雷晶型的研究兴
趣，到目前为止，发现氯吡格雷是一种多晶型化合物，已发现其硫酸氢盐可能存在3～4种
晶体类型，不同晶体种类分别以Ⅰ、Ⅱ 、Ⅲ及不定型[7、8]来表示，其盐酸盐也存在两种
以上的晶型。
氯吡格雷硫酸氢盐有4种晶型，它们在理化性质和临床效果方面有较大差别。不同晶型
在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型；稳定型类的，其晶体稳定性好，溶解
度小，生物利用度差；不稳定型类的，其晶体稳定性差，溶解度大，生物利用度较好；亚稳
定型类的，则介于稳定型和不稳定型之间。如Ⅰ型与Ⅱ型的产品在熔点、晶体的粒径、溶解
度、晶体的流动性及晶型的稳定性等方面有较明显的区别。Ⅱ 型与Ⅰ型相比，其稳定性比
Ⅰ型好，容易合成，但溶解度及生物利用度不如Ⅰ型。在大多数文献中，合成氯吡格雷硫酸
氢盐时往往得到的是Ⅱ型产物，而不是Ⅰ型产物。
Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的表征与区别
1、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐熔点的区别
Ⅰ、Ⅱ型由于晶型不同，分子间的相互作用力不同，熔点有明显区别，见表4。Ⅱ型产
物有明显的熔点与熔程，其熔点为175～177oC ；而Ⅰ型产物没有明显的熔程，只有初熔点，
其初熔点在180oC以上，全熔会随条件而变化，最高可达199 oC。因此，用熔点的不同，可
初步鉴定产物为Ⅰ型或Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐。
溶剂 晶型 熔点/ oC
1 丙酮 Ⅱ型 176~177
2 丁酮 Ⅰ型 185
3 2-戊酮 Ⅰ型 185
4 3-戊酮 Ⅰ型 184
5 4-甲基-2-戊酮 Ⅰ型 183
6 甲基叔丁基酮 Ⅰ型 183
7 环戊酮 Ⅰ型、Ⅱ型 174~183
8 环己酮 Ⅰ型、Ⅱ型 174~183
表4 Ⅰ型和Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的熔点
2 、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐红外光谱的区别
氯吡格雷硫酸氢盐的Ⅰ、Ⅱ型之间由于晶体结构不同，其分子振动吸收不同，两者红外
光谱有明显差异。可以用Ⅰ型和Ⅱ型在红外光谱上的明显差异，来鉴定产物晶型：红外光谱
上的特征指纹区如果在584cm 处为一平滑而尖锐的中强度吸收峰时(图3上)，可以基本确
定该产物的晶型为I型；如果在568cm和590 cm 处有两个平滑而尖锐的中强度吸收峰时(图
3下)，则产物晶型可以确定为Ⅱ型。这些判断和粉末X衍射结果完全一致。
3、 Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐粉末X衍射光谱的区别
晶体的X粉末衍射图谱，几乎同人的指纹一样，是特异的，它的衍射线的分布位置和
强度有特定规律。通过多次实验以及和标准谱图对照，鉴定出所合成的氯吡格雷硫酸氢盐的
晶型分别为Ⅰ型和Ⅱ型，另外，还发现了一个简捷方法来判断所得硫酸氢盐的晶型是纯的Ⅰ
型、Ⅱ型，还是Ⅰ、Ⅱ型混合物：Ⅰ型和Ⅱ型产物在X粉末衍射谱图中2θ 角从10。～16
。
有明显差别的特征峰，尤其是在12。~13。；I型无明显的吸收峰，纯的Ⅰ型应是平滑的直线，
而Ⅱ型则在12．8。有明显的强吸收峰，见图4。
如果在X衍射谱图中2 角在l2。～13。没有任何吸收，则该化合物为纯的I型产物；如
果在X衍射谱图中其他的吸收峰和Ⅰ型的吸收一样，但在2角12。～13。区域有吸收，则该
化合物为Ⅰ型和Ⅱ型的混合物。
4、Ⅰ、Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的相互转变
氯吡格雷硫酸氢盐晶型中，Ⅱ型比I型稳定，在有些溶剂中的溶解度也比I型明显小，
利用这个特性，可以把I型化合物转变为Ⅱ型化合物。具体方法是：将I型的化合物溶解在
乙酸乙酯等溶剂中，再加入少许Ⅱ型化合物的晶种，由于I型的不稳定性及Ⅱ型化合物在乙
酸乙酯中的溶解度差等因素，在不断搅拌下，溶液中就会有大量的Ⅱ型产物产生，直到转型
完全，一般这一转变在2 h左右就能完成，过滤就可以得到纯的Ⅱ型产物；而要把Ⅱ型化合
物转变成I型化合物，则相对困难一些，一般先将Ⅱ型化合物转变为氯吡格雷游离碱，在极
性相对小的溶剂中，适当条件下重新成盐，即可得到纯的I型，这可通过上面讨论过的红外
光谱和X粉末衍射的方法来鉴定。由于I型不稳定，成盐条件比Ⅱ型苛刻。