氯吡格雷的代谢途径NEJM2009-好医生
16.氯吡格雷
氯吡格雷的药效之谜——从一篇Meta分析说起今天我们要讨论的药物是氯吡格雷，商品名是波利维。
它是制药巨头赛诺菲安万特十多年前开发的一款抗血小板药物，用于冠心病、动脉粥样硬化等多种心血管疾病，也常用血管支架术的抗凝药。
不同于以前的药物，氯吡格雷的靶点是血小板表面上的ADP受体，而ADP正是激活血小板引起凝血反应的主要源头之一。
由于氯吡格雷药效明确，毒副作用小，很快就获得市场的好评，销量节节攀升。
然而，氯吡格雷也并非十全十美，也常有氯吡格雷用药无效的案例报告，这是什么原因呢？尽管药物有个体化差异，这一点临床医生和药师很早就知道，但氯吡格雷无效的报告还是引起了临床科学家的重视。
氯吡格雷是一个“前药”，它真正发挥作用需要经过肝脏药物代谢酶的活化，后来发现CYP2C19参与了大部分反应。
也有其他的研究组，通过全基因组关联分析的方法找到CYP2C19相关的等位基因。
[1]关于这个问题的探索，这几年一直是临床研究的热门话题。
有研究支持：CYP2C19基因的功能缺失与不良的心血管预后相关。
也有研究提出不同意见，说是没有关系。
一时间，一线的临床工作者有些无所适从。
在这样的背景下，来自Brigham and Women’ Hospital 的Jessica Mega 和Marc Sabatine 2010年主持了一项Meta分析。
[2] Brigham and Women’ Hospital 坐落美国波士顿，距离著名的麻省总医院很近。
它被评为2010年度美国最佳医院之一。
肿瘤、心血管和妇科是它的特色专科。
Jessica Mega 和Marc Sabatine 都来自于心血管科，都擅长介入治疗，这样他们用到氯吡格雷的几率是非常大的，也就有可能及早关注到氯吡格雷用药无效的情况。
难能可贵的是，Marc Sabatine 除了是一位出色的大夫，他还对基因组学和蛋白质组学等新的领域也很有兴趣。
也许是基于这个原因，二人在参与的一个大型临床研究项目中（TRITON–TIMI）打算将与氯吡格雷代谢有关的基因信息也考虑进去。
氯吡格雷 代谢基因
氯吡格雷代谢基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病，例如心脏病和中风。
然而，每个人对药物的反应不同，其中一部分原因可能是由于个体的代谢基因差异。
首先，氯吡格雷主要通过肝脏酶系统代谢。
酶是一种催化化学反应的蛋白质，它们帮助将药物分解为代谢产物，以便能够在体内被排出。
对于氯吡格雷来说，其中一个关键的代谢酶是CYP2C19。
这个酶的活性有可能受到个体基因的表达水平的影响。
研究表明，CYP2C19基因有多个变异型。
其中，CYP2C19*1型被认为是正常活性的基因，而CYP2C19*2和CYP2C19*3则是常见的变异型。
这些变异型导致CYP2C19酶的活性降低，从而使得氯吡格雷的代谢速率下降。
因此，携带CYP2C19*2或CYP2C19*3的个体可能需要更低的氯吡格雷剂量来达到相同的药效。
此外，还有其他一些CYP2C19变异型，如CYP2C19*4、CYP2C19*5和CYP2C19*17等。
这些变异型对CYP2C19酶的活性也产生了不同程度的影响。
其中，CYP2C19*17型的表达与酶的活性升高相关，这可能导致氯吡格雷的代谢速度加快，从而需要更高的剂量才能达到预期的治疗效果。
了解个体的氯吡格雷代谢基因类型可以为个体化药物治疗提供有益的信息。
一些研究发现，携带CYP2C19变异型的个体在接受氯吡格雷治疗时可能更容易出现药物耐受性和治疗失败。
因此，对于这些患者，可能需要调整药物剂量或尝试其他的抗血小板药物。
总结而言，氯吡格雷代谢基因的变异可能对个体对药物的反应产生影响。
了解个体的CYP2C19基因型可以为氯吡格雷的药物治疗提供指导。
未来，个体化药物治疗的发展将依赖于对代谢基因的深入了解，从而为患者提供更有效的个性化治疗方案。
氯吡格雷是二磷酸腺苷 (ADP) 受体抑制剂
氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP) 受体抑制剂，本身并无活性，需经过代谢转化为活性形式，才能发挥抗血小板作用。
它在小肠的吸收受到编码P- 糖蛋白的ABCB1 基因的调控，进入肝脏后只有15％通过CYP系统代谢为活性产物，约85% 经酯酶（主要受CES1基因调控）代谢转化为无活性的物质排出体外，酯酶不仅可以将吸收的氯吡格雷迅速水解为无活性的羧酸代谢物，也可将2-O- 氯吡格雷和活性代谢物水解为羧酸代谢物。
在经历CYP系统代谢时，氯吡格雷先由CYP1A2、CYP2B6 和CYP2C19 代谢转化为2-O- 氯吡格雷，再经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 和CYP2B6催化生成具有药物活性的硫醇衍生物。
此衍生物能不可逆地拮抗血小板膜上的ADP 受体P2Y12，使纤维蛋白原无法与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 结合，抑制血小板的活化和聚集。
CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗的影响氯吡格雷在肝脏代谢过程中，CYP2C19 酶（由CYP2C19 基因编码）起重要作用。
氯吡格雷在形成中间代谢产物及最终活性代谢产物的 2 步氧化过程中分别有45% 和20% 是由CYP2C19 介导的。
有研究指出，CYP2C19 是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。
CYP2C19 功能缺失等位基因的影响2006 年，Hulot 等在研究中首先提出CYP2C19基因多态性可能影响氯吡格雷的疗效：携带CYP2C19*2 功能缺失基因的人群服用氯吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物的生成减少，伴有ADP 诱导的血小板聚集抑制率的降低。
Mega 等的研究也表明，至少携带一个CYP2C19 功能缺失等位基因的健康受试者其血浆氯吡格雷活性代谢产物浓度，比非携带者降低32.4%（P< 0.001）。
2012 年有报道在综合检索了42 016例心血管事件后，也概括得相同的结论。
由于CYP2C19 功能缺失基因使氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用降低，易发生氯吡格雷抵抗，使得接受氯吡格雷治疗的患者发生ACS 及严重不良心血管事件的风险升高。
您服用的氯吡格雷真的起作用了吗？——氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗
您服用的氯吡格雷真的起作用了吗？——氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗氯吡格雷（Clopidogrel）是心血管疾病中广泛用于抗血小板治疗的药物。
血小板激活、聚集是急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后引发动脉血栓形成的关键因素。
氯吡格雷和阿司匹林双抗治疗可有效预防ACS患者或PCI术后缺血事件的发生，但仍有5%-15%患者在一年内发生死亡、心肌梗死或脑卒中等不良心血管事件。
产生个体差异的原因除了患者依从性，冠心病危险因素，如肥胖、糖尿病等外，遗传变异也是重要的内在因素，特别是直接参与氯吡格雷活化、代谢或转运的基因变异。
首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心秦彦文一、氯吡格雷的药代动力学及药效学氯吡格雷是前体药物，必须经肝脏细胞色素P450代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，才能发挥抗血小板活性。
其代谢转换过程由多种肝药酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介导，其中，CYP2C19起着重要作用。
氯吡格雷主要通过2种途径代谢，一种是血浆酯酶调节途径代谢，其产物是非活性竣基代谢物，约占循环代谢物85 %；另一种是经肝CYP代谢途径，其产物是活性含硫代谢产物，占循环代谢产物的15%，活性硫醇代谢物通过二硫键桥与P2Y12受体结合，导致不可逆地抑制ADP与P2Y12受体结合，而P2Y12受体在血小板激活的正反馈机制中发挥主导作用，故氯吡格雷阻断了血小板活化旁分泌信号通路，进而抑制血小板的聚集。
二、CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷药效学目前已知氯吡格雷的4种代谢表型对应不同的CYP2C19基因型：超快代谢型，携带CYP2C19等位基因*17的纯合子*17/*17，该等位基因型在中国人群中频率很低（<1%）；快速代谢型，携带CYP2C19等位基因*1的纯合子，可表现为CYP2C19*1/*1；中间代谢型，携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1/*2，或*1/*3；慢代谢型，携带两个突变的功能缺失型等位基因，可表现为突变纯合子CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者在汉族人群中极罕见），也可能表现为突变杂合子CYP*2/*3。
研究氯吡格雷及其代谢产物的药代动力学的启发
研究氯吡格雷及其代谢产物的药代动力学的启发研究氯吡格雷及其代谢产物的药代动力学具体有以下启发：
1. 了解药物代谢途径：通过研究氯吡格雷及其代谢产物的药代动力学，可以了解药物在体内的代谢过程和代谢产物的生成途径。
这有助于深入理解药物的作用机制和药效学特征。
2. 优化给药方案：药代动力学研究可以确定氯吡格雷及其代谢产物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
基于这些信息，可以优化给药方案，如剂量、频次和给药途径，以提高药物的疗效并减少不良反应。
3. 个体差异评估：药代动力学研究可以揭示个体之间在药物代谢方面的差异。
这些差异可能受到年龄、性别、遗传因素、合并用药等因素的影响。
了解个体差异有助于实现个体化给药，提高治疗效果和安全性。
4. 药物相互作用研究：氯吡格雷常与其他药物联合使用，如阿司匹林。
药代动力学研究可以评估氯吡格雷及其代谢产物与其他药物之间的相互作用，为合理的联合用药提供依据。
5. 新药研发和仿制：研究氯吡格雷及其代谢产物的药代动力学可以为新药研发提供参考。
对于仿制药物，了解原研药的药代动力学特征有助于确保仿制药物与原研药在药代动力学方面的等效性。
研究氯吡格雷及其代谢产物的药代动力学对于优化药物治疗、提高疗效和安全性、个体化给药以及新药研发等方面具有重要的意义。
氯吡格雷机制
氯吡格雷机制氯吡格雷（Clopidogrel）是一种选择性、不可逆性的ADP受体拮抗剂，是一种抑制血小板聚集的抗血小板药物。
它通过阻断ADP受体P2Y12的功能，抑制血小板激活和聚集，从而预防血管内血小板凝块的形成，降低了心血管疾病的风险。
氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP 对血小板的激活作用。
血小板是血液中的细胞片段，主要功能是在血管受损时形成血栓，帮助止血。
然而，当血小板过度激活时，会导致血小板聚集，形成血栓，堵塞血管导致心脑血管疾病。
ADP是一种在血小板活化和聚集过程中发挥重要作用的物质。
当血管受损时，血小板会释放ADP，并结合于ADP受体P2Y12上，从而触发一系列化学反应，使更多的血小板活化和聚集，形成血栓。
氯吡格雷作为一种抗血小板药物，可以与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合，从而抑制血小板的活化和聚集。
具体来说，氯吡格雷在肝脏内经细胞酯化酶产生活性代谢物（氯吡格雷酯化物），该代谢物通过血液循环直接到达血小板，与P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合位点，从而抑制血小板的激活。
ADP受体P2Y12的激活是血小板凝集的关键步骤，所以氯吡格雷的抑制作用可以减少血小板的聚集，从而预防血栓的形成。
一旦血管受损，血小板受到刺激，释放出ADP，与P2Y12结合，导致血小板聚集，形成血栓。
而氯吡格雷的作用就是阻断ADP与P2Y12的结合，从而防止血小板聚集和血栓的形成。
氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用。
例如，氯吡格雷与血小板膜上的其他受体结合，如糖蛋白IIb/IIIa受体，从而阻止血小板的黏附和聚集。
同时，氯吡格雷还可以降低细胞内钙离子浓度，减少血小板的收缩能力，进一步抑制血小板的活化和聚集。
总之，氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对血小板的激活作用，从而抑制血小板的聚集和血栓的形成。
此外，氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用，如阻止血小板黏附和聚集，降低血小板收缩能力。
氯吡格雷代谢产物
氯吡格雷代谢产物氯吡格雷是一种抗血小板药物，被广泛应用于心脑血管疾病的治疗中。
然而，氯吡格雷在体内代谢会产生一些代谢产物，这些代谢产物对人体的影响一直备受关注。
本文将重点介绍氯吡格雷代谢产物的种类、代谢途径及其对人体的影响。
氯吡格雷的主要代谢途径是通过肝脏的细胞色素P450酶系统进行氧化代谢，产生多种代谢产物。
其中，最主要的代谢产物是2-氯苯乙酸（2-CBA）和3-氯苯乙酸（3-CBA），它们分别占总代谢产物的40%和20%左右。
此外，还有一些少量的代谢产物，如氯吡格雷-N-氧化物（CLPNO）和氯吡格雷-O-葡萄糖醛酸酯（CLPG），它们的含量比较低，但也具有一定的生物活性。
2-CBA和3-CBA是氯吡格雷代谢产物中最主要的两种，它们的生物学活性和毒性一直备受关注。
研究表明，2-CBA和3-CBA可以通过多种途径对人体产生不同程度的毒性作用。
首先，它们对肝脏细胞具有一定的毒性作用，可能会导致肝细胞损伤和坏死。
其次，它们对心血管系统也有一定的影响，可能会引起心律失常、心肌损伤等不良反应。
此外，它们还可能对肾脏、神经系统等器官造成损伤。
除了2-CBA和3-CBA外，其他氯吡格雷代谢产物的生物学活性和毒性还不是很清楚。
但是，研究表明这些代谢产物也可能对人体产生不同程度的影响。
例如，CLPNO可能会影响血小板聚集和血栓形成等生理过程，而CLPG则可能具有一定的抗氧化作用。
总的来说，氯吡格雷代谢产物对人体的影响还需要进一步的研究来确定。
但是，目前已知的代谢产物中，2-CBA和3-CBA 具有一定的毒性和生物学活性，需要引起足够的重视。
因此，在使用氯吡格雷时，应该注意药物剂量和使用时间，避免出现不良反应。
同时，也需要加强对氯吡格雷代谢产物的研究，以进一步了解它们对人体的影响。
氯吡格雷 代谢基因
氯吡格雷代谢基因
摘要：
1.氯吡格雷的概述
2.氯吡格雷的代谢基因
3.氯吡格雷代谢基因的研究意义
4.结语
正文：
氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防和治疗心肌梗死、缺血性脑卒中等疾病。
然而，氯吡格雷在人体内的代谢过程尚不完全清楚。
研究人员发现，氯吡格雷的代谢基因对其药效的发挥具有重要影响。
氯吡格雷的代谢主要发生在肝脏、肠道和肺等多个组织中。
其中，肝脏是氯吡格雷代谢的主要场所。
在肝脏中，氯吡格雷经过氧化、羧化等反应，生成多种代谢产物。
这些代谢产物的生物活性和毒性不同，对氯吡格雷的药效和安全性具有重要影响。
氯吡格雷的代谢基因是指参与氯吡格雷代谢的基因。
研究人员发现，氯吡格雷的代谢基因存在多态性，即不同个体的氯吡格雷代谢基因序列存在差异。
这种多态性可能导致个体之间对氯吡格雷的反应存在差异，进而影响药效和安全性。
研究氯吡格雷代谢基因的意义在于，通过检测患者的氯吡格雷代谢基因型，可以为患者提供个性化的治疗方案。
例如，对于携带某种特定氯吡格雷代谢基因型的患者，可以选择更适合其的抗血小板药物，以提高疗效和降低副作
用的风险。
总之，氯吡格雷的代谢基因对其药效的发挥具有重要影响。
关于氯吡格雷体内的药动学过程的描述
文章大纲：一、概述- 引出氯吡格雷的背景和重要性- 概述本文要探讨的内容二、氯吡格雷的药代动力学1. 药物在体内的吸收过程2. 药物在体内的分布过程3. 药物在体内的代谢过程4. 药物在体内的排泄过程三、影响氯吡格雷药代动力学的因素1. 芳龄因素2. 性莂因素3. 肝功能和肾功能4. 药物相互作用四、氯吡格雷的临床应用和剂量调整1. 不同疾病状态下的药代动力学变化2. 如何根据药代动力学参数进行剂量调整五、总结和展望- 总结氯吡格雷的药代动力学特点- 展望未来在氯吡格雷研究方面的发展方向文章内容（篇幅约3000字，仅供参考）：氯吡格雷是一种抗血小板药物，被广泛应用于心血管疾病的预防和治疗。
了解氯吡格雷在体内的药代动力学过程对于正确使用和调整药物剂量至关重要。
1. 氯吡格雷的药代动力学氯吡格雷在体内的药代动力学过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
药物经口服给药后，进入胃肠道吸收到血液循环中，随后通过肝脏进行首过效应，一部分药物被代谢，剩余的药物进入全身循环。
药物在体内主要分布在血液和组织器官中，尤其是在肝脏、肾脏和心脏等靶器官中富集。
药物在体内主要通过肝脏的细胞色素P450酶系统进行代谢，再经过肝脏或肾脏的排泄从体内排出。
2. 影响氯吡格雷药代动力学的因素药代动力学参数受多种因素影响，包括芳龄、性莂、肝功能、肾功能以及与其他药物的相互作用等。
随着芳龄的增长，药物的代谢和排泄速度会下降，因此老年患者在使用氯吡格雷时需要谨慎剂量调整。
性莂因素也会影响药物的药代动力学过程，女性患者在经期和妊娠期对药物的代谢能力可能会发生变化。
肝功能和肾功能对药物的代谢和排泄起着重要作用，患者如果存在肝肾功能不全的情况，需要根据具体情况进行剂量调整。
氯吡格雷与其他药物的相互作用也需要引起重视，某些药物可能影响氯吡格雷的代谢和排泄过程，从而影响其疗效和安全性。
3. 氯吡格雷的临床应用和剂量调整在临床实践中，根据患者的芳龄、性莂、肝肾功能以及与其他药物的联合应用情况，医生需要综合考虑氯吡格雷的药代动力学参数，合理调整药物的剂量和给药方案，以确保药物的疗效和安全性。
氯吡格雷的使用需要注意4点
氯吡格雷的使用需要注意4点氯吡格雷是一种抗血小板药物，临床上广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和周围动脉缺血等疾病的治疗。
合理使用氯吡格雷，能有效预防动脉粥样硬化血栓性事件发生；使用不合理，则可能导致严重不良后果。
合理使用氯吡格雷，至少需要知道以下4点。
一、药代动力学特征氯吡格雷是一个前体药物。
氯吡格雷经过胃肠道吸收后，大部分（85%）经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，仅15%经过肝药酶转化为有抗血小板活性的硫醇代谢物。
牢记二点：1.CYP2C19作为关键酶，对氯吡格雷的活化至关重要。
2.85%的氯吡格雷经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，无活性的羧酸衍生物是CYP2C8强抑制剂。
二、避免与瑞格列奈合用格列奈类是临床常用的降糖药，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可引起低血糖和体重增加。
国内已上市的格列奈类药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。
瑞格列奈主要经CYP2C8和CYP3A4代谢；那格列奈主要经CYP2C9和CYP3A4代谢；米格列奈主要通过与葡萄糖醛酸结合排泄，极少量经CYP2C9代谢。
因为，85%的氯吡格雷经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，无活性的羧酸衍生物可显著抑制CYP2C8。
若氯吡格雷与瑞格列奈合用，可抑制瑞格列奈的体内代谢，使瑞格列奈血药浓度升高3.9~5.1倍，增加低血糖风险，因此氯吡格雷应避免与瑞格列奈合用。
三、能与哪些质子泵抑制剂合用？氯吡格雷可增加胃肠道出血风险。
为了预防氯吡格雷引起的胃肠道损害事件，临床广泛合用质子泵抑制剂。
氯吡格雷是前体药物，在体内经CYP2C19转化后，才能成为能抑制血小板聚集的活性物质。
奥美拉唑、埃索美拉唑能和氯吡格雷竞争CYP2C19，导致氯吡格雷活性过程受阻，可能影响其抗血小板活性。
如果必须合用质子泵抑制剂，可选择兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑等。
氯吡格雷（原研药）药品说明书：质子泵抑制剂药品说明书：四、餐前服还是餐后服？氯吡格雷的常规用法用量为：每次75mg，每日一次，与或不与食物同服。
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CYP2C19 PM削弱氯吡格雷的活化
在接受氯吡格雷治疗的人群中，携带功能降低的CYP2C19等位 基因者的活性代谢产物水平显著降低，血小板抑制作用显著减小， 并且主要不良心血管事件发生率较高。
13
MEDCO研究： PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应
MACE rates by PPI
PPI
MACE rate (%)
中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607· 610
2
抗血小板治疗与消化道损伤
对既往无溃疡的患者
阿司匹林： 局部损伤+全身损伤， 促进溃疡形成
对已存在溃疡的患者
阿司匹林
肯定延缓愈合
直接刺激消化道粘膜 破坏胃黏膜的疏水保护屏障 抑制环氧酶，减少前列腺素 的合成，从而减少胃黏膜血 流量，不利于胃黏膜修复
中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607· 610
1
抗血小板药物是一柄“双刃剑”
阿司匹林通过抑制环氧化酶（cox)，一方面能抑制血小 板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃 疡形成和出血，极严重时可致患者死亡 其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联 合用药时损伤更为严重。
9
氯吡格雷的代谢 途径
氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水 解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19 的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用
2018/8/17
NEJM 2009;360:363-75
Pariet
10
CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径
ACCF/ACG/AHA 2008 专家共识
抗血小板治疗的适应症
评估消化道出血风险
推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI
检测Hp, 如阳 性则给与治疗
溃疡并发症病史 溃疡疾病史（非出血性）
胃肠道出血 双重抗血小板治疗 联合抗凝治疗
缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引起的消化 道出血风险。
Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944
4
PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始
2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了 一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗 危险（n=13,636）。 该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑） ，lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷 贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复 发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2 受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用。
PPI在防治抗血小板药物消化道损害中的
地位：争论尚未平息
刘 健
北京大学人民医院心脏中心
抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识
大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二 级预防的益处。 目前小剂量阿司匹林(75～325 mg)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心 脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗 对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者更 加强调双重抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的重要性。
氯吡格雷较少损伤
氯吡格雷
… 可能延缓愈合
抑制血小板聚集，可能抑 制内皮生长因子，影响溃 疡的愈合
PPI与氯吡格雷联合应维和PPI的 不良转归风险
结论：急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血 小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。
1项以上的危险因素 年龄》65岁 使用糖皮质激素 消化不良或 胃食管反流症状
Circulation 2008;118;1894-1909 8
2018/8/17
Pariet
氯吡格雷的作用机制
氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作 用
CMAJ 2006;174:1715–1722
2009年1月FDA早期通报推荐: 继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用
波立维
在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： 鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续 处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，医务人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包 括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑）， 应向其卫生保健人员咨询。
PPI降低氯吡格雷的益处？
2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金 会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见 ，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实 际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 。
根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡
格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性。
氯吡格雷为一前体药物，须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷有 15%主要经CYP2C19代谢为有活性的产物,才能发挥抗血小板作用,这说明该药在较低浓度即可发挥拮 抗血小板的作用,也就意谓着血药浓度的微小变化(增高或降低)就能影响其疗效的强弱。 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂，同时服用可抑制其生物转换为有活性的代谢物,也就不能拮抗血 小板的聚集而阻止血栓; 奥美拉唑也是CYP2C19的底物，同时服用可与氯吡格雷发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯 吡格雷代谢为有活性的产物,即氯吡格雷的血浓度大幅度降低,其抗血小板作用也必然减弱。
细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷 与PPI的共同代谢途径， PPI可竞争性抑制 CYP2C19活性
肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)
降低活性氯吡格雷血药 浓度 ADP receptor (P2RY12) 降低血小板聚集抑制率
缺血性事件率可能上升
不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响
Hazard ratio
p
奥美拉唑
25.1
1.39
<0.0001
埃索美拉唑
24.9
1.57
<0.0001
泮托拉唑
29.2
1.61
<0.0001
兰索拉唑
24.3
1.39
<0.0004
Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions.
奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效?
ADP诱导的血小板聚集(AU*min)
350 300 250 200 150 100 50 0 Control 奥美拉唑 220 295.50
*
226 209
n=732
n=162
n=64
泮托拉唑
n=42
埃索美拉唑
*与对照组相比P<0.05
Thromb Haemost 2009; 101:714-719