氯吡格雷中间体的合成
氯吡格雷合成路线图解
ＣＨＥＮ ｉ ｉ ｇ， ＤＵ ｉ ＢＡＯ Ｃｈ ｎ Ｈｅ Ｚ Ｚ— ｎ Ｍ Ｙｕ Ｍ ｎ． ｕ — ， ＨＵＡＮＧ ｎ ｉ Ｈｏ ｇ Ｌ ｎ
（ ｐ ．ｏ ａ ｍａ ｙ Ｄｅ ｔ ｆ Ｐ６ ｒ ｃ ｍ ｋ ｌｅ ｉａ ｉ ｒｉ Ｓ ｔ ａ ｈ ｎ ５ ０ Ｊ ｄ ｃｌ ｄ Ｕｎｖ ｓ ｙ ｈｊ ｚ ￣ ｇ ０ ０ Ｉ ｅ ｔ ｉ
１ １ｌ ’ ＿６
。
２ ）以 ２ 氯苯 甲醛 （ ５ 为 原料 ， 以下 几 个途 径 一 １） 经
Ｄａｚｎ反 应 得 ９， 与 盐 酸 羟 胺 反 应 得 ｌ ， 还 原 ｒｅ 再 ０经
Байду номын сангаас
得 ３ 或 ７与硝 基 甲烷 缩合 得 ８ 。 ， 经 还原 得 ０； 口 再
３ 。 口 ；２ （ ）以 １ １为 原 料 ， 其 磺 酸 酯 （ ２ 再 氨 解 经 １） 得 ３¨ ；３ ［ （ ）以 ｌ －“ ］１ ｌ 为 原 料 经 还 原 得 ３ ３ 、 ４ｌ 。
酸 性 条件 下 环合 得 （ Ｓ １ 。 ． 分得 １ ； ２ Ｒ， ）１］ 拆 ］ （）
ｌ ５经 Ｃ ｒｅ ｅ反 应 得 （ Ｓ）２羟 基 ２（ ａｂ ｎ Ｒ， 一 － ２氯 苯 基 ） 乙 酸 （７ ＿ 用 （ ）麻 黄 碱 拆 分 得 （ １ ）１ ， 一 一 Ｒ）１ ｌ 经 两 ７ｌ ， 次 酯 化得 （ Ｒ）６ 再 与 ２反 应 发 生 构 型 转 向 得 ｌ Ｊ ， ； （ ）１ ３ ５与 Ｎ Ｃ 氨 水 反 应 得 （ Ｓ）２ 氯 苯 甘 氨 酸 ａ Ｎ、 Ｒ， 一 （ ９ ＿ 用 （ ）樟 脑 一Ｏ磺 酸 拆 分 后 甲 酯 化 得 （ １ ）２ ， ＋ 一 １ ５ （ ）４ ； （ Ｓ）１ 经 甲 酯 化 先 得 （ Ｓ） ＋ 一 或 Ｒ． ９ Ｒ． ４ｌ“ ， 用 （ ）酒 石 酸 或 （ ）Ｎ （ ， 二 硝 基 苯 ＿ 再 ＋ 一 一 一 ２４
氯吡格雷的合成研究
氯吡格雷 （ ｃ ｌ ｏ ｐ ｉ ｄ ｏ ｇ ｒ ｅ １ ）是一种新型高效 的抗血小板药物 ， 临床上应 用 于治疗 动脉 粥样硬 化、急性 冠脉 综合 征，预 防冠 脉 内支 架植入 术后 再狭 窄和血 栓性 并发症 等。与其 他抗 血小 板 药物相 比，氯吡格 雷具 有疗 效好 、费用低 、不 良反应 小等 优 点。 １ 氯吡格雷的合成方法 １ ） 中 国专 利 １ ７ ７ ５ ７ ８ ２以 （ ． ）． ａ． 溴 代 邻 氯 苯 乙 酸 为 起 始 原料 与 甲醇 进行 酯化反 应 ，采 用氯化 亚砜 为催化 剂 ，得到 （ ． ） ． Ｑ． 溴代邻氯苯 乙酸 甲酯 ， （ ． ） ． ｄ． 溴代邻氯苯 乙酸 甲酯与４ ， ５ ，６ ，７ ． 四氢 噻吩并 【 ３ ，２ ｃ ］ 六氢 吡啶在溶剂 中在碱作用 下缩 合 生成氯 吡格 雷碱 ，氯 吡格 雷碱与 硫酸 反应得 氯吡 格雷硫 酸 盐 。该工 艺 （ ． ）． Ⅱ． 溴代邻氯苯 乙酸和 ４ ，５ ，６ ，７ ． 四氢 噻吩 并［ ３ ，２ ｃ ］ 六氢 吡啶价 格昂贵，酯化采用氯化亚砜 ，腐蚀性 强。 ２ ）以 ａ 溴代邻 氯苯 乙酸 为起 始原料 与 甲醇进 行酯化反 应， 采用 氯化亚砜 为催化剂 ， 得到 ａ． 溴代邻氯苯 乙酸 甲酯 ， ｎ 溴代 邻氯苯 乙酸 甲酯与 ２ ． 噻吩 乙胺在 溶剂 中在 碱作 用下生成 ２． １ （ ２ ． 噻吩乙胺 ） ２ ． 氯苯 乙酸 甲酯 ， 经手性拆分得到 （ ） ｎ． （ ２ ． 噻吩 乙胺 ）． ２ ． 氯苯 乙酸 甲酯 ，与 甲醛经曼 尼奇反应 环合生 成 氯 吡格雷碱 ，氯 吡格雷 碱与硫 酸反 应得 氯吡格 雷硫 酸盐 。该 工艺使用氯化亚砜 ， 腐蚀性强 ， 拆分 使用 易制 毒化学品麻黄碱 。 ３ ） 以 ａ． 溴代邻 氯苯 乙酸 为起始 原料与 甲醇进 行酯化反 应， 采用氯化亚砜为催 化剂 ， 得到 ａ． 溴代邻 氯苯乙酸 甲酯 ， ２。 １ 溴代邻 氯苯 乙酸 甲酯与 ２ ． 噻吩 乙胺在溶 剂 中在 碱作用 下生成 ２．（ １ ２ ． 噻吩 乙胺 ）． ２ ． 氯 苯 乙酸 甲酯 ，与 甲醛经 曼尼 奇 反应 环合生成 消旋氯毗格 雷碱 ，经樟脑磺 酸拆 分得到氯吡格 雷碱， 氯吡格 雷碱 与硫酸 反应 得氯吡 格雷 硫酸盐 。该工 艺使用 氯化 亚砜 ，腐蚀性强 。 ４ ）美 国 专利 Ｕ Ｓ ５ ２ ０ ４ ４ ６ ９ 报道 以 （ ． ）． ２． １ 氨 基 邻 氯 苯 乙酸 甲酯为 起始原料与 ２ ． 噻吩 乙醇对 甲苯磺酸酯反应得 到 （ ． ）． Ｑ． （ ２ ． 噻吩 乙胺 ）． ２ ． 氯苯 乙酸 甲酯 ，与 甲醛 经 曼尼奇 反应 环合 生 成氯吡格 雷碱，氯吡格 雷碱与硫酸 反应得氯 吡格雷硫酸 盐。 该 工艺使 用 ２ ． 噻吩 乙醇对‘ 甲苯磺酸 酯 ，对 甲苯磺 酸为警 示结 构基 因毒性杂质 。 ２ 路线选择及工艺改进点 １ ）综合上述路线 以及起始 原料 的商业化程度 ，价格情 况， 三废 多少，选择 以 １ ２． 溴代邻氯苯 乙酸为起始 原料 ，采用 固体 酸 为催化剂 ，得到 １ ２． 溴代邻 氯苯 乙酸 甲酯 ， ｎ． 溴代邻 氯苯
氯吡格雷合成工艺
氯吡格雷合成工艺氯吡格雷合成工艺介绍•氯吡格雷是一种血小板凝集抑制剂，可用于预防和治疗血栓性疾病。
•氯吡格雷的合成工艺是制备氯吡格雷的重要步骤。
步骤1.原材料准备–2-甲氧基苯基乙酸–氯乙酸–氯丙酸–辛醇–硫酸–氯丁酸–氯化亚砜–叠氮化钠–硝酸2.第一步：合成2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯–将2-甲氧基苯基乙酸、氯乙酸、辛醇等原材料混合反应，生成2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯。
3.第二步：合成2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷–将第一步得到的2-甲氧基苯基乙酸氯乙酯与氯丙酸、硫酸等原材料混合反应，生成2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷。
4.第三步：合成氯吡格雷–将第二步得到的2-甲氧基苯基乙酸氯吡格雷与氯丁酸、氯化亚砜等原材料混合反应，生成氯吡格雷。
5.第四步：纯化与结晶–对反应得到的氯吡格雷进行纯化与结晶，以提高纯度和净化产物。
结论•氯吡格雷合成工艺经过多个步骤的反应和处理，最终得到高纯度的氯吡格雷。
•该合成工艺可为氯吡格雷的生产提供可靠的方法和技术支持，为临床应用提供保障。
请注意：以上仅为示例内容，请在实际撰写文章时根据相关资料进行适当的修改和补充。
优点•合成工艺相对较简单，原材料易得并且成本较低。
•通过纯化与结晶可提高产品纯度，提供高质量的氯吡格雷。
•生产过程中有较少的副产物生成，减少环境污染。
•可大规模生产，满足市场需求。
挑战与改进•在合成过程中，有可能出现杂质产生或无法完全转化的情况，需要进一步优化反应条件和操作步骤。
•提高反应收率和选择性，减少催化剂的使用量，降低生产成本。
•进一步优化纯化与结晶过程，提高产物收率和纯度。
•加强工艺控制，确保生产安全和产品质量稳定性。
应用前景•氯吡格雷是一种广泛应用于临床的抗血小板药物。
•随着人们对心血管疾病的认识不断深化，对抗血小板药物的需求也在增加。
•氯吡格雷具有较少的副作用和良好的效果，作为一种高效、安全的药物，其应用前景广阔。
总的来说，氯吡格雷合成工艺的研究和发展对于药物的生产和应用具有重要意义，可以提供高质量的氯吡格雷，满足临床需求。
氯吡格雷的合成线路研究
氯吡格雷的合成线路研究李超（上海交通大学药学院，200240）摘要：氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，医治效果明确，国内外用量已增大。
法国赛洛菲公司在我国申请的行政保护已通过时。
由于生产技术有必然难度，目前国内产品大部份为入口。
拉通工艺线路并进行工艺改进，将代替入口，具有较大的现实意义和经济效益。
关键词：氯吡格雷Introduction to synthesis route of clopidogrelLi Chao(College of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, 200240)AbstractClopidogrel is one of thieno[3,2-c]pyridine derivatives, which can inhibit ADP-induced platelet aggregation. The treat effect is clear and the demand is increasing in domestic and abroad. Sanofi corporation hasapplied administrative protection, which is overdue in china. Because the product technique has some difficulties and most of the domestic products are imports, it will be to have practical importance and economic benefit to replace imports in the condition of getting through and improving the technology route.A new route consisting of sulfonylation, methylesterification, nucleophilic substitution, condensation ring closure and salification is studied in this paper . The single-factor optimization and the orthogonal test are adopted.According to the above results of optimization, the overall yield of clopidogrel hydrogen sulfate is 39%. This new route is practical and economic because of the available raw materials, simple operation, mild reaction conditions, reduced wastes, simple postprocessing and high yield.Keywords: clopidogrel一．前言氯吡格雷（clopidogrel）是噻氯匹定的乙酸衍生物，由法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986 年研究开发的新一代的血小板聚集抑制剂，化学名称(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-a-(o-chloropheny-l)-6,7-dihydrothieno[3, 2-c]pyridine-5(4H)-acetate，临床用其硫酸盐，商品名为波立维（Plavi x）[1]。
氯吡格雷消旋体的合成_PPT课件
氯吡格雷制作流程图
甲醇 邻氯扁桃酸
酯化
浓硫酸 盐酸三甲胺
邻氯扁桃酸甲酯
苯磺酰氯
盐酸 二氯甲烷
磺酰化 调ph 萃取
二氯甲烷层
30%碳酸钾
干燥 过滤 蒸馏 2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基） 4,5,6,7-四氢噻吩（3,2-c）吡啶
消旋体氯吡格雷的合成
小组成员：郑理敬 丁罗义 万荫基 杨慎鹏
氯吡格雷简介：
通用名：硫酸氯吡格雷片 商品名：波立维 本品主要成分及其化学名称：硫酸氯吡格
雷片 结构式：
氯吡格雷是一种血小板抑制剂， 由法国赛诺菲公司于1986年研究开 发成功，临床用其硫酸盐，是一种 新型高效安全的抗血小板凝结药物。 目前是最流畅的药物之一。
乙酸乙酯 水
取代 冷却 萃取 洗涤
乙酸乙酯 浓硫酸
乙酸乙酯
浓缩 冷却 氯吡格雷 硫酸化 过滤 洗涤 干燥 成品
2.1993年该公司发表的路线长达40小时，收率不 到50%，而且使用了剧毒氰化钠，反应条件也较 苛刻。
2001年该公司开发另一种方法，该路线可 以避免使用有刺激性的卤代苯乙酸衍生物作 为中间体且收率较大提高，但是氰化钠有毒， 可操作性差。
方案比较
1、总收率40%工艺繁琐。 2、收率约50%，反应时间非常长，而且
多种合成路线及其比较
1. 1985年Sanofi在公司发表的 专利上，氯吡格雷的早期合成方法， 生成氯吡格雷的外消旋体，然后进 行手性拆分，该路线中合成的氯吡 格雷收率仅有百分之四十五。
随后该公司进行了改进，先生成 氯吡格雷的外消旋体，然后进行手 性拆分，虽然工艺简单但是收率最 多仅为产物的一半。
氯吡格雷中间体邻氯苯甘氨酸甲酯的化学拆分过程中的结晶过程研究
氯吡格雷中间体邻氯苯甘氨酸甲酯的化学拆分过程中的结晶过程研究摘要：研究了（S，R）邻氯苯甘氨酸甲酯与拆分剂L -（+）- 酒石酸的成盐过程，分别测定了S -（+）- 邻氯苯甘氨酸甲酯-L -（+）-酒石酸（简称Ⅰ）与R-（-）- 邻氯苯甘酸甲酯-L -（+）- 酒石酸（以下简称Ⅱ）的单晶衍射数据，D S C与极性情况。
数据表明，在拆分过程中，非对映异构体“盐对”与溶剂的作用很不相同。
一般析出的为晶体，并且不溶于溶剂；另一个非晶体Ⅱ，则“溶剂化”很明显。
关键词：非对映异构体氯吡格雷邻苯甘氨酸甲酯L-（+）酒石酸光学活性或手性化合物的制备在医药和农药工业中占有越来越重要的地位。
目前在工业应用领域，化学拆分法仍然是制备手性化合物最重要和最普遍的方法之一。
本文拟就氯吡格雷中间体- 邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分过程这一具体实例，做一些初步研究。
在氨基酸及其衍生物的拆分过程中，旋光性相反的光学异构体与同一种拆分剂分别形成两种不同的对映异构体盐[1]，也称为盐对。
由于非对映异构体盐对成盐结构不同，它们之间的物理化学性质是有差别的。
这种差异的宏观反映之一体现在溶剂对它们的溶解度不同。
在拆分实验中，我们一般希望，非对映异构体盐对之间的这种差异越大越好，特别是在某种溶剂中，溶解度差别要大。
通过筛选，我们选择了合适的拆分剂与溶剂，使这种溶解性差异达到极大值，即盐对以最大量析出，而另一个在溶剂中很容易溶解。
M i c h a e l Br e u e r 等人[2 ]，把二元相图应用到拆分过程研究中，论证了凝结形式是有效的拆分方法，同时通过非对映异构体盐对的熔点也可以估计出盐对结晶的先后与难易[3]。
但是在很多情况下，非对映异构体盐对之一（溶解部分）在实验中很难得到。
本文采用了微观的单晶衍射方法和宏观的热差分析、X R D等分析方法，尝试对非对映异构体盐对的性质作出一些解释。
1 实验部分1.1 仪器与试剂无水甲醇，丙酮，分析纯A R，国药集团化学试剂有限公司；酒石酸，二氯甲烷，氢氧化钠，苯甲醛，分析纯A R，上海凌峰化学试剂有限公司；核磁共振氢谱仪，A V ANCE Ⅲ( 400MHZ)；差示焓分析，Modu lated DSC2910；X 射线单晶衍射仪，Bruker APEX-ⅡCCD；X 射线粉末衍射仪，Ricoh D/MAX-B；熔点仪，WRS-1B 数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；1.2 非对映异构体盐的制备在10 0m l 三口烧瓶中加入邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐 2.2 47g (8.97m m o l ) , 加入去离子水20 m l 和二氯甲烷10 m l，用10 % N a O H 水溶液调节p H =7 ～8 之间，分液，水层用二氯甲烷5m l 萃取两次。
常见有机物的制备实验 --2024年高考化学考点微专题(解析版)1
常见有机物的制备实验1(2023·辽宁·统考高考真题)2-噻吩乙醇(M r=128)是抗血栓药物氯吡格雷的重要中间体，其制备方法如下：Ⅰ．制钠砂。
向烧瓶中加入300mL液体A和4.60g金属钠，加热至钠熔化后，盖紧塞子，振荡至大量微小钠珠出现。
Ⅱ．制噻吩钠。
降温至10℃，加入25mL噻吩，反应至钠砂消失。
Ⅲ．制噻吩乙醇钠。
降温至-10℃，加入稍过量的环氧乙烷的四氢呋喃溶液，反应30min。
Ⅳ．水解。
恢复室温，加入70mL水，搅拌30min；加盐酸调pH至4~6，继续反应2h，分液；用水洗涤有机相，二次分液。
Ⅴ．分离。
向有机相中加入无水MgSO4，静置，过滤，对滤液进行蒸馏，蒸出四氢呋喃、噻吩和液体A后，得到产品17.92g。
回答下列问题：(1)步骤Ⅰ中液体A可以选择。
a．乙醇 b．水 c．甲苯 d．液氨(2)噻吩沸点低于吡咯( )的原因是。
(3)步骤Ⅱ的化学方程式为。
(4)步骤Ⅲ中反应放热，为防止温度过高引发副反应，加入环氧乙烷溶液的方法是。
(5)步骤Ⅳ中用盐酸调节pH的目的是。
(6)下列仪器在步骤Ⅴ中无需使用的是(填名称)：无水MgSO4的作用为。
(7)产品的产率为(用Na计算，精确至0.1%)。
【答案】(1)c(2) 中含有N原子，可以形成分子间氢键，氢键可以使熔沸点升高(3)2+2Na→2+H2↑(4)将环氧乙烷溶液沿烧杯壁缓缓加入，此过程中不断用玻璃棒进行搅拌来散热(5)将NaOH中和，使平衡正向移动，增大反应物的转化率(6)球形冷凝管和分液漏斗除去水(7)70.0%【解析】(1)步骤Ⅰ制钠砂过程中，液体A不能和Na反应，而乙醇、水和液氨都能和金属Na反应，故选c。
(2)噻吩沸点低于吡咯( )的原因是： 中含有N原子，可以形成分子间氢键，氢键可以使熔沸点升高。
(3)步骤Ⅱ中和Na反应生成2-噻吩钠和H2，化学方程式为：2+2Na→2+H2↑。
(4)步骤Ⅲ中反应放热，为防止温度过高引发副反应，加入环氧乙烷溶液的方法是：将环氧乙烷溶液沿烧杯壁缓缓加入，此过程中不断用玻璃棒进行搅拌来散热。
硫酸氢氯吡格雷制备 -回复
硫酸氢氯吡格雷制备-回复硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病。
本文将逐步介绍硫酸氢氯吡格雷的制备过程，并说明相关的化学原理和实验步骤。
首先，我们需要准备以下化合物和试剂：苯胺（C6H5NH2），对氨基苯磺酸（C6H5NH2SO3H），三氯化磷（PCl3），硫酸（H2SO4），氯化氢（HCl），正庚烷（C6H14）。
制备硫酸氢氯吡格雷的第一步是合成氯吡格雷中间体4-氨基苯基氯化物（4-chlorobenzeneamine）。
在100 mL的圆底烧瓶中，加入10 g的苯胺，并将其冷却至0C。
然后，将20 mL的三氯化磷滴加入苯胺中，搅拌反应混合物1小时。
反应完毕后，将其加热至室温，并继续搅拌反应混合物2小时。
该步骤的产物是4-氨基苯基氯化物。
第二步是合成硫酸氯吡格雷的前体苯磺酰基氯吡啶（4-chloropyridine-2-sulfonyl chloride）。
在250 mL的圆底烧瓶中，加入13.6 g的对氨基苯磺酸和100 mL的正庚烷。
将烧瓶浸入水浴中，加热至沸腾，搅拌混合物30分钟。
然后，将300 mL的水滴加入混合物中，冷却至室温。
过滤得到白色沉淀，用正庚烷洗涤几次。
将白色沉淀干燥，得到对氨基苯磺酸。
接下来，在100 mL的圆底烧瓶中，加入9 g的对氨基苯磺酸和30 mL的四氯化碳。
然后，慢慢滴加15 mL的硫酸，并继续搅拌反应混合物30分钟。
将混合物冷却至0C，并缓慢加入13 g的三氯化磷。
反应完毕后，将其加热至55C，搅拌反应混合物3小时。
之后，将其冷却至室温，并用100 mL的醚提取产物。
将醚层洗涤几次，然后用浓盐酸溶液酸化，得到苯磺酰基氯吡啶。
最后，制备硫酸氢氯吡格雷的步骤是将苯磺酰基氯吡啶与氯化氢反应生成硫酸氢氯吡格雷。
在100 mL的圆底烧瓶中，加入1.44 g的苯磺酰基氯吡啶和30 mL的乙醇。
搅拌混合物，并慢慢滴加20 mL的氯化氢，反应30分钟。
然后，将反应混合物冷却至0C，得到硫酸氢氯吡格雷。
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* 收稿日期:2003-09-08 基 金 项 目 :教 育 部 留 学 人 员 基 金 项 目 (367-4) 作者简介:张青山(1962-),男,山西夏县人,俄罗斯化学博士,副教授,主要从事 医 药、农 药 和 绿 色 化 学 工 艺 研 究,在 国 内 外 学 术 会 议 和 学 术 刊 物 上 发 表 论 文 多 篇 ,电 话 :13910770046,E-mail:zhangqsh@。
21.1g 无 色 液 体 ,收 率 94.1% 。
1HNMR(CDCl3):δ=6.17(s,H,与 Cl相 连 的
CH)。
1.2.5 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯(V)的合成
参照1.2.3 节,在 室 温 搅 拌 下,向 50 mL 甲 醇
和 9.7g 三 乙 胺 的 混 合 物 中 滴 加 22.3gα-氯 (2-氯 )
[2] BouissetM,RadissonJ.Processforthepreparationofphenylaceticderivativesofthienopyridines[P].EP:420706,1991-04 -03.
[3] AubertD,FerrandC,MaffrandJP.Thieno[3,2-c]pyridine derivativesandtheirtherapeuticaluse[P].EP:99802,198402-01.
溴甲烷在 水 和 二 氧 杂 环 己 烷 混 合 体 系 下 低 温 搅 拌
19h,酸化后得到α-溴(2-氯)苯乙酸,酯化后 得 到α溴(2-氯)苯乙 酸 甲 酯,收 率 57%[2];(2)2-氯 扁 桃 酸 与五氯化磷程序升温至120 ℃反应2h,浓缩后提纯 得到α-氯(2-氯)苯 乙 酸,酯 化 后 得 到α-氯 (2-氯)苯 乙酸甲酯,收率45% 。 [3] 但 是 上 述 两 种 方 法 都 有 不 足之处:方法(1)反 应 时 间 过 长,收 率 低;方 法 (2)所 用 原 料 2-氯 扁 桃 酸 价 格 昂 贵 ,产 品 收 率 过 低 。
将85.3g 邻 氯 苯 乙 酸 (0.5 mol)加 到 180 mL 亚硫酰氯中,回流搅拌1h 至 无 HCl放 出 为 止。 蒸 馏除去未反应 的 亚 硫 酰 氯,然 后 在 0.8kPa压 力 下 收集 89～91 ℃ 馏 分,得 92.6 g 无 色 液 体,收 率 98.0% 。
1HNMR(CDCl3):δ=3.83(s,2H,CH2)。 1.2.2 α-溴(2-氯)苯乙酰氯(Ⅱ)的合成
第21卷 第3期 2004年3月
医药与日化原料
精细化工
FINECHEMICALS
氯吡格雷中间体的合成*
Vol.21,No.3 Mar.2004
张青山,邹 江
(北京理工大学 化工与环境学院,北京 100081)
摘要:以邻氯苯乙酸为原料,合成了抗血小板凝 结 药 氯 吡 格 雷 的 两 种 重 要 中 间 体α-溴 (2-氯)苯 乙 酸 甲 酯 和α-氯 (2-氯)苯乙酸甲酯。邻氯苯乙酸与亚硫酰氯回流1h,得到邻氯苯乙酰氯(Ⅰ);Ⅰ 与 Br2 在 130 ℃ 下 反 应 2h 得 到α-溴 代 邻 氯 苯 乙 酰 氯 (Ⅱ ),Ⅱ 在 三 乙 胺 催 化 下 与 甲 醇 反 应 1h,得 到α-溴 (2-氯 )苯 乙 酸 甲 酯 (Ⅲ ),总 收 率 93% ; Ⅰ与 SO2Cl2 在124 ℃下反应得到α-氯代 邻 氯 苯 乙 酰 氯 (Ⅳ ),然 后 再 与 甲 醇 反 应,得 到α-氯 (2-氯 )苯 乙 酸 甲 酯 (V ),总 收 率 92% 。 关 键 词 :α-溴 (2-氯 )苯 乙 酸 甲 酯 ;α-氯 (2-氯 )苯 乙 酸 甲 酯 ;氯 吡 格 雷 中图分类号:R973.2 文献标识码:A 文章编号:1003-5214(2004)03-0195-02
SynthesisofIntermediatesofClopidogrel
ZHANG Qing-shan,ZOUJiang
(SchoolofChemicalEngineeringand Environment,BeijingInstituteof Technology,Beijing100081,China)
Abstract:Methylα-bromo-o-chlorophenylacetateandmethylα-chloro-o-chlorophenylacetate,two importantintermediatesofclopidogrel,werepreparedstartingfromo-chlorophenylaceticacid, whichwasrefluxedfor1h withthionylchloridetogiveo-chlorophenylacetylchloride(Ⅰ).αBromo-o-chlorophenylacetylchloride(Ⅱ)waspreparedbythereactionofⅠ andbromineat130 ℃ for2h.EsterificationofⅡinmethanolwithtriethylamineascatalystgavemethylα-bromoo-chlorophenylacetateintotalyieldof93%.α-Chloro-o-chlorophenylacetylchloride waspreparedbythereactionofⅠ andsulfurylchlorideat124 ℃;afteresterification,methylα-chloroo-chlorophenylacetatewasobtainedintotalyieldof92% . Keywords:methylα-bromo-o-chlorophenylacetate;methylα-chloro-o-chlorophenylacetate;clopidogrel Foundationitem:TheprojectsponsoredbythescientificresearchfoundationforthereturnedoverseasChinesescholars,stateeducation ministry(367-4)
在装有 温 度 计、搅 拌 器 和 恒 压 滴 液 漏 斗 的 50 mL 三 颈 烧 瓶 中,加 入 18.9g2-氯 苯 乙 酰 氯 (0.1 mol),油 浴 升 温 至 130 ℃。 搅 拌 条 件 下 缓 慢 滴 加 16.0g用浓硫酸 干 燥 过 的 液 溴 (0.1 mol);在 前 一 滴颜色褪去之 后 再 加 第 二 滴。 约 1h 加 完,保 温 继 续搅拌1h。然后在 0.8kPa压力下收集112～114 ℃ 馏 分 ,得 25.5g 无 色 液 体 ,收 率 95.2% 。
苯乙酰氯(0.1 mol),在 0.4kPa压 力 下 收 集 117～
119 ℃馏分,得21.9g无色液体,收率接近100%。
1HNMR(CDCl3):δ=3.78(s,3H,OCH3),δ=
6.17(m,H,与 Cl相连的 CH)。
2 结论
(1)以邻氯苯乙 酸 为 原 料 合 成 了 氯 吡 格 雷 的 两 个重要中间体α-溴(2-氯)苯乙 酸 甲 酯 和α-氯(2-氯) 苯乙酸甲酯。与文 献 方 法 相 比,本 文 方 法 收 率 大 幅 提高(分别 由 57% 和 45% 提 高 到 93% 和 92%);成 本 降 低 ;工 艺 条 件 简 化 ;适 合 工 业 化 生 产 。
宜。合成路线如下:
Br
%
%
CHBrCOCl
CHCOOCH3
, ,
, ,
%%-Br→2 + %
+
, ,
CH2COOH
SOCl2
%
---→+
, ,
CH2COCl
% %
%
-%%
Cl Ⅱ
CH3OH -(-Et-)-3N→+ %
Cl
Ⅲ
Cl
Cl
%
Cl
Ⅰ
% % %%-S-O-2-Cl2→+
ห้องสมุดไป่ตู้
, ,
CHClCOCl
CH3OH
1HNMR(CDCl3):δ=6.27(s,H,与 Br相 连 的 CH)。 1.2.3 α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯(Ⅲ)的合成
在室温 搅 拌 条 件 下,向 50 mL 的 甲 醇 和 9.7g 三 乙 胺 的 混 合 物 中 滴 加25.5gα-溴 (2-氯 )苯 乙 酰 氯 (0.095mol),约30min加完,升温至50 ℃,继 续 搅 拌30min。减压 除 去 未 反 应 的 甲 醇。 然 后 加 入 50 mL 二氯 甲 烷 和 50 mL 水,分 出 有 机 层,干 燥,减 压 除去二 氯 甲 烷。 在 0.4kPa 压 力 下 收 集 120～121 ℃ 馏 分 ,得 25.0g 无 色 液 体 ,收 率 接 近 100% 。
%
-(-Et-)-3N→+
Cl
, ,
% CHCOOCH3
%
Cl
1 实验
1.1 试剂和仪器 核磁共振谱用 ARX-400(Bruker)型 核磁 共 振
仪测定。邻氯苯 乙 酸 为 工 业 品 (质 量 分 数 )99%), 其他试剂均 AR。 1.2 合成步骤 1.2.1 2-氯苯乙酰氯(Ⅰ)的合成[4]
[4] 邢其毅,徐瑞秋,周 政,等.基 础 有 机 化 学 [M].北 京:高 等 教 育 出 版 社 ,1994.590-591.
1.2.4 α-氯(2-氯)苯乙酰氯(Ⅳ)的合成
氯 吡 格 雷,化 学 名 (s)-α-(2-氯 苯 基 )-6,7-二 氢 噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯,是一种新 型高 效安全的抗血小板凝结药物。大量临床实验表明, 它 具 有 药 效 显 著 、安 全 和 耐 受 性 强 等 优 点 ,具 有 良 好 的市场前景 。 [1]