高尿酸与心血管疾病的关系

高尿酸与心血管疾病的关系 近些年来高尿酸血症的发病率逐渐增加，研究表明高尿酸血症可通过损伤血管内皮功能，促进氧化应激反应、细胞增殖、炎症反应等机制，增加心血管疾病发病危险。近十年来大量流行病学研究提示高尿酸血症是心血管疾病的发生与发展有着密切关系。现就近些年来高尿酸血症与心血管疾病的研究进展综述如下：

一、高尿酸血症的流行病学 流行病学研究显示在欧洲和北美地区高尿酸血症的患病率为2%~24%，男性多于女性，并有家族遗传倾向，即家族中有高尿酸血症者，其后代易患高尿酸血症。尽管我国高尿酸血症的患病率无确切统计资料，但我国在高尿酸血症的患病率方面作了一些区域性的研究，例如90年代末上海曾作过人群高尿酸血症的调查，男性患病率为14.2%，女性为7.1%。山东地区高尿酸血症患病率男性为5.7%，女性为7.44%，从这些统计学资料看我国高尿酸血症患病率与国外相似。流行病学研究还表明高尿酸血症与生活方式的改变及遗传因素有着密切关系。研究表明高尿酸血症与高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、饮酒等危险因素有密切关系，并表明高尿酸血症可明显增加高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病和脑卒中发病危险性。高尿酸血症还严重影响心血管疾病的预后，有人评估了各种危险因素后排除了肾脏及糖尿病对心血管危险的影响后发现发现高尿酸血症时心血管病死亡危险增加4.77倍。研究还发现每降低血尿酸1mg，心血管事件危险性降低24%，高尿酸血症与心血管事件的关系呈“J”形曲线。

二、尿酸代谢 尿酸使体内外源性（食物）和内源性嘌呤代谢的最终产物，其代谢途径如图11-1所示：人类及某些哺乳动物（大猩猩）的尿酸代谢因缺乏尿酸盐氧化酶而止于尿酸这一步。多数哺乳动物因含有尿酸盐氧化酶使尿酸氧化分解形成尿囊素排除体外或进一步分解成尿素或氨排除体外。人体尿酸来源主要来源为内源性，主要由体内细胞核蛋白分解代谢所产生，约占体内总尿酸来源的80%；其次为外源性的，由摄入的动物性食物或其他富含嘌呤的食物分解代谢所产生。尿酸的生成常伴有大量氧自由基，过氧化氢等活性氧，而活性氧对机体组织结构和细胞信号转录有明显损伤作用。人体内尿酸池内尿酸盐贮存量约为1.2g，每日约为50%~60%（600~700mg）尿酸需更新，其中2/3经肾脏原形排除，1/3经肠道细菌降解处理后排除。尿酸可自由滤过肾小球，约98%~100%尿酸在肾近曲小管重吸收，再主动分泌经终尿排除的尿酸为肾小球过滤量的6%~12%。研究还发现新生儿出生后1~3天内血中尿酸盐浓度升高，3天后达稳定状态至青春期，青春期后血中尿酸浓度随年龄的增加而增加。雌激素有排泄尿酸作用，由于女性受雌激素的影响，尿酸值升高度低于男性，在更年期以后，女性尿酸浓度快速上升与男性尿酸值接近。低钠饮食增加肾小管对尿酸的重吸收，反之高钠饮食可降低肾小管对尿酸的重吸收，一些内分泌激素也影响尿酸代谢，血管紧张素Ⅱ可增加肾小管对尿酸的重吸收并抑制尿酸分泌，交感神经系统激活可通过改变肾血流动力学降低尿酸过滤和肾小球的分泌，抑制尿酸排泄。目前认为持续高尿酸血症与肾脏排泄尿酸水平下降有密切关系。当人体摄入富含嘌呤食物或蛋白过多、饮酒、肾功能不全、参与嘌呤代谢的酶缺乏、肥胖、活动少及高热量饮食等均可影响尿酸排泄，使尿酸水平升高，如男性血浆尿酸高于7.0mg/dl (420µmol/L),女性6.0mg/dl (350µmol/L) 时称为高尿酸血症。高尿酸血症可致痛风，还可引起胰岛素抵抗，加速血管病和糖耐量异常的发生和发展。

三 尿酸与冠心病 早在1951年Certler等人就已注意到血清尿酸水平与冠心病之间存在较为复杂的关系。遗憾的是他们的发现未能引起人们的注意，近些年来才逐渐引起人们的关注。经研究证明高尿酸血症与冠心病中间存在确切的相关性。人们注意到尿酸的物理溶解度较低，在血中易析出尿酸结晶。尿酸结晶被析出以后附着与血管壁上，损伤血管内膜及血管内皮功能，尿酸结晶可以激活血小板，致血小板凝聚，促使血酸形成。高尿酸血症可以增加氧化应激，促进低密度脂蛋白胆固醇氧化修饰；高尿酸血症还可以通过增加氧自由基生成来参与炎症反应，大量的氧自由基不仅损伤血管内皮功能，而且还可激活单核细胞和血小板释放炎性细胞因子、趋化因子和生长因子，合成胶原纤维，促使血管平滑肌细胞增生，致血小板聚集黏附形成不可逆斑块和血栓，从而导致冠心病的发生和发展。芝加哥心脏研究共入选24997例患者，研究显示尿酸是女性全病因死亡的独立预测因子，相反在男性尿酸与男性全因死亡率有关联，但不是独立的危险因素。同样在NHANES 1 研究中对1971——1992年间美国国家健康营养调查中心的5926例患者进行分析，平均年龄为24~74岁，平均随访16.4年，研究也证明了尿酸是女性全病因死亡和冠心病的独立危险因素，女性中的尿酸酶升高1mg/dl,冠心病危险性增加48%，相反在男性尿酸与冠心病全因死亡有关联，但不是独立的危险因素，尿酸最高组较最低组冠心病死亡率增加，男性77%，女性为300%。此研究进一步分析还发现血尿酸水平每增加59.48µmol/L，其心血管疾病死亡率及冠心病死亡率危险性增加1%以上。国内一项研究与其相似，并认为高血压合并高尿酸血症发生冠心病或心血管病疾病危险性是高血压不伴高尿酸血症的3~5倍。

四、尿酸与高血压病 研究表明尿酸是高血压发病的中间体，尿酸与高血压发生、发展有着密切关系。在Olivetti心脏研究中，对547名中年人进行长达12年的随访，发现血清尿酸水平没增加1mg/dl，发生高血压的危险性增加23%。Cannon等人研究中发现在高血压人群中，由于血压增高致肾脏血流量降低，使尿酸盐重吸收增加，致高尿酸血症发生。并注意到在未治疗的高血压患者中，25%的高血压患者伴有高尿酸血症，如在治疗中应用了噻嗪类利尿剂，则约50%的高血压患者伴高尿酸血症；在恶性高血压中月75%的恶性高血压患者伴高尿酸血症。有人将7978例患者分成3组（一般人群、未治疗高血压、高血压控制已达标的高血压）进行观察，发现尿酸酶增加1mg/dl,心血管事件增加32%，其对心血管事件危险性相当于胆固醇46mg/dl或10mmHg收缩压的变化。认为尿酸与高血压有关，并与高血压发生、发展有密切关系，此种关系大于胆固醇的关系。因此基础尿酸水平不仅与高血压发病有关，而且与高血压预后有密切关系。血尿酸增加的健康人群，日后发展为高血压、肾脏疾病危险性显著增加。高尿酸时可使一氧化氮合成酶表达下调，可损伤血管内皮功能及使一氧化氮生成障碍，使血管舒张功能失调，血管阻力升高；高尿酸还可刺激血管平滑肌细胞增生，致使血管硬化，血管阻力升高；高尿酸还可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，致血管紧张素Ⅱ生成增加，血管紧张素Ⅱ不仅增加血管阻力，促使血管硬化，它还可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，致水钠潴留，使血压升高。研究还表明高尿酸血症与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗又与高血压发生发展有密切关系。高尿酸血症可致高血压，而高血压又是高尿酸血症的促发因素。高血压致血尿酸增高原因：①血压增高常伴有肾缺血，肾脏血流量减少，使肾近曲小球对尿酸重吸收增加；②高血压常伴微血管病变，局部组织缺血，乳酸生成增加，与尿酸竞争排泄，可竞争性抑制肾小球排泄尿酸；③高血压常用利尿剂治疗，应用利尿剂后可使血容量减少，使肾小球对尿酸重吸收增加；④高血压多伴有胰岛素抵抗，肥胖及糖尿病可使血尿酸增加。因此高血压与高尿酸血症关系是互为因果，相互促进的密切关系。

五、尿酸与心率衰竭 在慢性心率衰竭患者中，常伴高尿酸血症发生，并与心力衰竭严重程度有关。研究表明血尿酸水平对心力衰竭患者预后具有重要的预测价值，是心力衰竭患者独立预测因子。在心率衰竭时，由于心排血量不足，组织灌注不足，机体缺血、缺氧印制了肾小球对尿酸的分泌，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成增加，直接影响了肾小管分泌功能，使尿酸清除减少，加之AngⅡ增加，使黄嘌呤氧化活性上调，尿酸合成增加，致高尿酸血症发生。高尿酸血症反过来也参与了心力衰竭的发生与发展的过程。众所周知，心脏重塑是心力衰竭发生的主要病理生理机制，而氧化应激及炎性细胞因子的参与在心脏重塑过程中起着十分重要的作用。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢为尿酸的关键酶，在心力衰竭时黄嘌呤氧化酶过渡表达产生大量的活性氧致氧化应激，氧化应激可促进心力衰竭的发生和发展。高尿酸血症可促进低密度脂蛋白氧化，脂质过氧化，生成毒性较强的氧化性低密度脂蛋白（oxLDL）,它可损伤内皮细胞，致内皮细胞功能下降，促使平滑肌细胞凋亡，致心脏泵功能下降。高尿酸血症时氧自由基生成增加，不仅损害了线粒体及溶酶体功能，致心肌能量代谢异常 ，心脏泵功能下降，而且氧自由基还可激活单细胞和血小板释放炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-ａ）、白介素6、白介素1等等。这些炎性细胞因子可通过改变肌浆网的功能迅速降低收缩期胞浆Ca2+水平而直接抑制心肌收缩功能，并诱导心肌细胞凋亡，心脏重塑，致心脏泵功能减退。有人研究认为高尿酸血症使中重度心力衰竭患者预后不良的一个独立的强预测因子，并随尿酸浓度升高，心力衰竭患者死亡率也升高，两者之间呈等级对应关系。

六、高尿酸血症的防治 综上所述高尿酸血症与高血脂症、高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的发生发展密切相关，并与一些代谢紊乱，如肥胖、高血糖、糖尿病、高血脂并存，不良生活习惯及饮食习惯都与高尿酸血症发生有密切关系。因此对于高尿酸血症的防治应从以下几个方面进行： （一） 改变不良生活方式及饮食习惯 1. 限定热量，减轻体重，使体重达到理想体重（身高—105力求使自己理想体重±10%，必须指出的是应逐渐减轻体重，不可骤然减轻体重。 2. 应尽低嘌呤食物 尽量避免进食高嘌呤食物，高嘌呤食物包括动物内脏、骨髓、鱼子、浓肉汤等。如诊断痛风伴有明显症状者，饮食的限制更加严格，下述食物应尽量避免食用，否则加重痛风症状，如奶制品、浓茶、咖啡、酒类、巧克力、红色肉类、各种肉汤、豆制品、平鱼、带鱼等不带鱼鳞的鱼类、虾、蟹、扁豆、包心菜、菜花、蘑菇、菌类、及葡萄、西红柿、花生、柑橘等水果，并限制食用小麦、燕麦、黑麦类食物。为促进尿酸排泄，多饮水，每日饮水>2000ml,慎用影响尿酸排泄的药物。 3. 适当运动 规律性运动不仅可减轻体重，而且还有助于降低血脂、尿酸水平，有益于防