毒性作用机理PPT课件
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细胞毒性药物ppt课件
定期检查肝功能和肾功 能，及时发现药物引起
的肝肾损伤。
胃肠道反应
观察患者是否有恶应
关注患者是否有其他不 适症状，如疲劳、发热
、过敏反应等。
不良反应监测与处理
监测方法
通过定期检查和患者报告的方式，全面监测不良 反应的发生。
预防措施
采取必要的预防措施，降低不良反应的发生风险 ，如控制药物剂量、合理使用辅助药物等。
致畸性
致畸性是指药物对胚胎和胎儿的 发育产生的不良影响。
致畸性的表现包括胎儿畸形、智 力发育迟缓等症状。
在孕期和哺乳期应避免使用具有 致畸性的药物。
致突变性
致突变性是指药物能够引起基因突变，从而导致后代出现遗传性疾病的风险增加。 具有致突变性的药物包括抗肿瘤药物、抗生素等。
在使用具有致突变性的药物时，应采取必要的预防措施，如使用避孕套等。
临床试验与审批
经过实验室研究后，细胞毒性药物进入临床试验阶段，经过多期临床 试验验证其安全性和有效性，最终获得药品监管部门的批准上市。
联合用药策略
联合用药的目的
通过联合使用两种或多种药物，可以增加治疗效果、降低单一药 物的剂量和毒副作用、延缓耐药性的产生等。
联合用药的种类
包括化学药物之间的联合、化学药物与生物药物的联合、传统中药 与化学药物的联合等。
到最佳治疗效果。
监测不良反应
在给药过程中密切监测患者的不 良反应，及时调整剂量或更换药
物。
特殊人群用药
对于特殊人群，如儿童、老年人 、孕妇和身体虚弱的人来说，用
药剂量和方式需特别注意。
04
细胞毒性药物的疗效与安全性评价
疗效评价
01
02
03
04
肿瘤缩小程度
的肝肾损伤。
胃肠道反应
观察患者是否有恶应
关注患者是否有其他不 适症状，如疲劳、发热
、过敏反应等。
不良反应监测与处理
监测方法
通过定期检查和患者报告的方式，全面监测不良 反应的发生。
预防措施
采取必要的预防措施，降低不良反应的发生风险 ，如控制药物剂量、合理使用辅助药物等。
致畸性
致畸性是指药物对胚胎和胎儿的 发育产生的不良影响。
致畸性的表现包括胎儿畸形、智 力发育迟缓等症状。
在孕期和哺乳期应避免使用具有 致畸性的药物。
致突变性
致突变性是指药物能够引起基因突变，从而导致后代出现遗传性疾病的风险增加。 具有致突变性的药物包括抗肿瘤药物、抗生素等。
在使用具有致突变性的药物时，应采取必要的预防措施，如使用避孕套等。
临床试验与审批
经过实验室研究后，细胞毒性药物进入临床试验阶段，经过多期临床 试验验证其安全性和有效性，最终获得药品监管部门的批准上市。
联合用药策略
联合用药的目的
通过联合使用两种或多种药物，可以增加治疗效果、降低单一药 物的剂量和毒副作用、延缓耐药性的产生等。
联合用药的种类
包括化学药物之间的联合、化学药物与生物药物的联合、传统中药 与化学药物的联合等。
到最佳治疗效果。
监测不良反应
在给药过程中密切监测患者的不 良反应，及时调整剂量或更换药
物。
特殊人群用药
对于特殊人群，如儿童、老年人 、孕妇和身体虚弱的人来说，用
药剂量和方式需特别注意。
04
细胞毒性药物的疗效与安全性评价
疗效评价
01
02
03
04
肿瘤缩小程度
PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类
环境毒理学 ppt课件
第二章
Chapter 2
环境毒理学
Environmental Toxicology
ppt课件
1
Brief
• • • • • 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 环境毒理学概述 中毒机理研究 环境毒理学实验 要介绍环境毒理学与环境风险评价相关的内容，包括毒物、毒 性、毒效应、剂量的概念，毒物对生物体的损害与非损害作用，毒物的生 物转运与转化、毒性评价和中毒机理研究等。
（引自好好学习网， 2005) ppt课件 18
第一节 环境毒理学概述
• 经皮肤吸收
• 经皮肤吸收是毒物由外界进入皮肤并经血管和淋巴管进入血 液和淋巴液的过程。
• 经皮肤吸收主要分为两个阶段：第一阶段为穿透角质层的屏 障作用；第二阶段为吸收阶段，须经过颗粒层、棘细胞层、 生发层和真皮。 • 影响因素主要有：毒物的理化性质、皮肤的完整性、人体健 康状况等。
第一节 环境毒理学概述
• 毒理学的研究对象主要为各种来源的外来化学物
工业化学物
环境污染物
食品中的有害成分
农用化学物
生活日用品中的有害成分
生物毒素
医用药物
军用毒剂
放射性核素
ppt课件 6
第一节 环境毒理学概述
• 毒物
• 毒物是指在一定条件下，以较小剂量暴露就能引起生物机体 功能性或器质性损伤的化学物质。反之则为非毒物。
ppt课件 9
第一节 环境毒理学概述
• 常见剂量
• • • • • • • 绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（LDmin） 最大耐受量（LDmax） 半数效应剂量（ED50） 最小有作用剂量（MEL） * 最大无作用剂量（MNEL）
* 毒物与机体接触的时间、方式或途径和观察指标发生改变时， MEL和MNEL也将随之改变。
Chapter 2
环境毒理学
Environmental Toxicology
ppt课件
1
Brief
• • • • • 第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 环境毒理学概述 中毒机理研究 环境毒理学实验 要介绍环境毒理学与环境风险评价相关的内容，包括毒物、毒 性、毒效应、剂量的概念，毒物对生物体的损害与非损害作用，毒物的生 物转运与转化、毒性评价和中毒机理研究等。
（引自好好学习网， 2005) ppt课件 18
第一节 环境毒理学概述
• 经皮肤吸收
• 经皮肤吸收是毒物由外界进入皮肤并经血管和淋巴管进入血 液和淋巴液的过程。
• 经皮肤吸收主要分为两个阶段：第一阶段为穿透角质层的屏 障作用；第二阶段为吸收阶段，须经过颗粒层、棘细胞层、 生发层和真皮。 • 影响因素主要有：毒物的理化性质、皮肤的完整性、人体健 康状况等。
第一节 环境毒理学概述
• 毒理学的研究对象主要为各种来源的外来化学物
工业化学物
环境污染物
食品中的有害成分
农用化学物
生活日用品中的有害成分
生物毒素
医用药物
军用毒剂
放射性核素
ppt课件 6
第一节 环境毒理学概述
• 毒物
• 毒物是指在一定条件下，以较小剂量暴露就能引起生物机体 功能性或器质性损伤的化学物质。反之则为非毒物。
ppt课件 9
第一节 环境毒理学概述
• 常见剂量
• • • • • • • 绝对致死量（LD100） 半数致死量（LD50） 最小致死量（LDmin） 最大耐受量（LDmax） 半数效应剂量（ED50） 最小有作用剂量（MEL） * 最大无作用剂量（MNEL）
* 毒物与机体接触的时间、方式或途径和观察指标发生改变时， MEL和MNEL也将随之改变。
法医毒理学 ppt课件
1. 按毒物的理化学性质分类
（4）阴离子毒物: 采用透析法或离子交换法分离的毒物。如强酸、强碱、 亚硝酸盐等。 （5）其他毒物: 其他须根据其化学性质采用特殊方法分离的毒物。如箭 毒碱、一氧化碳、硫化氢等。
2. 混合分类: 按毒物的来源、用途和毒性作用
（1）腐蚀性毒物: 包括有腐蚀作用的酸类、碱类，如 硫酸、盐酸、硝酸、苯酚、氢氧化钠、氨及氢氧化氨 等 。 （2 ）毁坏性毒物: 能引起生物体组织损害的毒物。 如砷、汞、钡、铅、铬、镁、铊及其他重金属化合物。
（5）神经毒: 引起中枢神经障碍的毒物, 如醇类、麻醉 药、安定催眠药以及士的宁、烟酸、古柯碱、苯丙胺 等。 三. 毒物的吸收、 分布、 代谢、 排泄
四. 中毒症状
第二节 中毒的法医学鉴定
一.案情调查 二.检材的收集与处理 三.毒物的分析 四.结果的判断
第三节 常见毒物的中毒
一. 酒精中毒 二. 安定类毒物中毒 三. 有毒植物中毒
（3）功能障碍性毒物: 如障碍脑脊髓功能的毒物，如 酒精、甲醇、催眠镇静安定药、番木鳖碱、阿托品、 异烟肼、阿片、可卡因、苯丙胺、致幻剂等；障碍呼 吸功能的毒物，如氰化物、亚硝酸盐和一氧化碳等。 （4）农药: 如有机磷、氨基甲酸酯类，除虫菊酯类、 有机汞、有机氯、有机氟、无机氟、矮壮素、灭幼脲、 百菌清、百草枯、薯瘟锡、溴甲烷、化森锌等。
3. 按毒物的毒性作用分类：
（1）腐蚀毒: 指对机体局部有强烈腐蚀作用的毒物, 如强 酸、强碱及酚类等；
（2）实质毒：吸收后引进脏器组织病理损害的毒物, 如砷、 汞重金属毒。 （3）酶系毒: 物等。 抑制特异性酶的毒物, 如有机磷农药、氰化
（4）血液毒: 引起血液变化的毒物，如一氧化碳、 亚 硝酸盐及某些蛇毒等。
常用的中草药毒性及不良反应ppt课件
常用中草药不良反应——神经不良反应
➢ 萱草花—可致脑、脊髓白质、视神经变性 ➢ 白果—可使人惊厥、强直、呕吐、腹泻 ➢ 天竹子—对心脏、呼吸有抑制作用 ➢ 瓜蒂—对呼吸有抑制作用 ➢ 马钱子—可使人惊厥、强直，对神经有毒性 ➢ 麻黄—有中枢兴奋作用 ➢ 长春花、山慈姑—有不可逆性的周围神经毒
性
常用中草药不良反应——过敏反应
➢ 益母草、茺蔚子—大剂量、长期使用可致急、 慢性肾衰。
➢ 紫草—可致蛋白尿、血尿，光过敏， ➢ 山慈姑—可致蛋白尿、亚急性肾小球肾炎 ➢ 苍耳子—长期服用，有的可致肾功能下降
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
常用中草药不良反应——血液毒性反应
➢ 龙葵、蜀羊泉—可致溶血、血液白细胞下降 ➢ 雷公藤、青风藤—可致血液白细胞下降、 ➢ 长春花、喜树、山慈姑—有骨髓抑制作用 ➢ 三棱、莪术、蜈蚣—可致溶血、出血 ➢ 斑蝥、蜂毒、雷公藤、天花粉—可致弥漫性
常用中草药的毒副反应
常用中草药的毒副反应——常见原因
➢ 辩证错误 ➢ 不熟悉药物整体性能 ➢ 不熟悉药物炮制作用 ➢ 剂量过大（有个体差异） ➢ 疗程过长 ➢ 配伍欠妥 ➢ 病症复杂，顾此失彼
常用中草药的不良反应
常用中草药的不良反应——消化道反应
➢ 黄柏—剂量超过10克，可能出现恶心、食欲减退 ➢ 苦参—剂量超过10克，可能出现恶心、食欲减退 ➢ 秦艽—剂量过大，可出现恶心、食欲减退、腹泻 ➢ 龙葵、蜀羊泉—部分人可致便稀、腹泻 ➢ 仙茅—剂量超过10克，可能出现恶心、内热感 ➢ 青风藤—剂量过大，可出现恶心、泛酸、胃痛 ➢ 百部—剂量过大，可出现恶心、胃痛 ➢ 山豆根—可出现恶心、泛酸、胃痛 ➢ 山慈姑—剂量过大，可出现恶心、呕吐、腹泻
➢ 下列药物可致过敏性皮炎：天花粉、全 蝎、水蛭、地鳖虫、蜈蚣、鱼腥草注射 液
食品毒物的一般毒性作用课件
素的毒性和危险性 • 体内试验（in vivo test）－－在实验动物模型
（model）上进行 • 体外试验（in vitro test）－－在微生物、人工
培养的细胞或组织或器官上进行 • 人体试验和流行病学调查
食品毒物的一般毒性作用
§1概述
• 发展趋势： • 动物用量少、动物痛苦小、开发体外替代
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
（二）试验动物的饲养环境
• 恒定的温度：22±3℃ • 湿度：30~70% • 照度：昼夜各半 • 饲料合格、饮水合格、垫料合格
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
（三）染毒途径的选择:
模拟人在生活和生产环境中实际接触受 试物的途径和方式；有利于不同化学物之 间急性毒性大小的比较；受试物的性质和 用途；各种受试物毒性评价程序的要求等。
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
• ⒉试验动物的年龄和体重：
• 通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交 配和受孕的动物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～ 25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。 同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均 体重的20％。
• 5.禁食：
• 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 • 大鼠、大型动物——隔夜禁食； • 小鼠－－禁食4h
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
• 染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保障饮水。
• 6.实验动物的预检：
• 选择健康动物 • 1~2周的检疫期 • 动物购来后适应饲料和环境3 d～5 d
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
• 3.试验动物的性别：
（model）上进行 • 体外试验（in vitro test）－－在微生物、人工
培养的细胞或组织或器官上进行 • 人体试验和流行病学调查
食品毒物的一般毒性作用
§1概述
• 发展趋势： • 动物用量少、动物痛苦小、开发体外替代
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
（二）试验动物的饲养环境
• 恒定的温度：22±3℃ • 湿度：30~70% • 照度：昼夜各半 • 饲料合格、饮水合格、垫料合格
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
（三）染毒途径的选择:
模拟人在生活和生产环境中实际接触受 试物的途径和方式；有利于不同化学物之 间急性毒性大小的比较；受试物的性质和 用途；各种受试物毒性评价程序的要求等。
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
• ⒉试验动物的年龄和体重：
• 通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交 配和受孕的动物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～ 25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。 同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均 体重的20％。
• 5.禁食：
• 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食 • 大鼠、大型动物——隔夜禁食； • 小鼠－－禁食4h
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
• 染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保障饮水。
• 6.实验动物的预检：
• 选择健康动物 • 1~2周的检疫期 • 动物购来后适应饲料和环境3 d～5 d
食品毒物的一般毒性作用
二、急性毒性试验
• 3.试验动物的性别：
中药的毒副作用培训课件(共16张PPT)
药，观察给药后一周内的死亡率，发现其毒性具有明显的时辰节律，以中午12点给药 者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低。当然，有时药物的毒副作用有 时也是可以减少或避免的。例如半夏“生令人吐，熟令人下。”生半夏对胃粘膜 有强大的刺激作用，故致呕吐；熟半夏却显示镇吐作用。据研究从生半夏的95%
乙醇浸膏中分离出含有2分子右旋葡萄糖和苯甲醛而成的甙，其甙元有强 烈刺激性；熟半夏中镇吐成分据称是葡糖醛酸的一种水溶性甙，没有刺 激性。乌头中含乌头碱，为对心脏的有毒成分，可致心肌纤维性颤动， 经过浸漂、煎煮而使乌头碱分解破坏，故毒性降低，但乌头中的强心成 分消旋去甲乌药碱耐热，故仍可保留其强心成分。
培训专用
• 中药的毒性除了和药品本身的结构和机理有关外，还和服用
的剂量有很大的关系。早在1583年，作为药理学家和学者的 帕拉斯尔萨斯就说过一句极其中肯而精彩的话：“只有剂量 能决定一种东西没有毒”，直到今天，这句话仍不失其意义。 五味子在《神农本草经》中被列为上品,具有收敛、固涩、益气生 津、补肾宁心的作用,是中医常用的滋补强壮药。临床上用各种五 味子制剂治疗各种肝炎,一般无副作用,个别病人服药后有舌燥、 异味、胃部不适、全身发热感,极少数病人有恶心。有人曾做过这样 一个实验：用五味子5ｇ/ｋｇ灌喂小鼠,二日内未见死亡,说明毒性
另外，还应避免用茶水服用中药。 中药多含生物碱，茶中 含有大量鞣酸，它们相互作用使药物产生沉淀。，影响药效， 甚至引起副作用。如治疗贫血的铁剂与祆酸结合沉淀，妨碍铁 剂的吸收，并刺激胃肠不适，甚至引起腹疼
培训专用
• 另外一些中药，如人参、党参、使君子、土茯苓、威灵仙、
麻黄、黄连、钩藤等。有些含铁剂（硫酸亚铁、碳酸亚铁、 枸橼酸铁胺等）、含铝剂（如氢氧化铝等）、酶制剂（如蛋 白酶、淀粉酶）等西药，都不宜用茶水送服，以避免茶叶中 的多酚类物质与这些药物中的有效成分产生化学反应中和或 降低药效，有的还会对身体产生副作用，如妨碍肠胃吸收， 刺激肠胃道，严重的还会发生腹痛、腹泻等副作用。另外， 茶叶中的咖啡碱具有提神、兴奋心肌的作用，因此，服用镇 静、催眠、镇咳类药物时，也不宜用茶水送服。一般认为， 服药后2小时内不宜饮茶。
乙醇浸膏中分离出含有2分子右旋葡萄糖和苯甲醛而成的甙，其甙元有强 烈刺激性；熟半夏中镇吐成分据称是葡糖醛酸的一种水溶性甙，没有刺 激性。乌头中含乌头碱，为对心脏的有毒成分，可致心肌纤维性颤动， 经过浸漂、煎煮而使乌头碱分解破坏，故毒性降低，但乌头中的强心成 分消旋去甲乌药碱耐热，故仍可保留其强心成分。
培训专用
• 中药的毒性除了和药品本身的结构和机理有关外，还和服用
的剂量有很大的关系。早在1583年，作为药理学家和学者的 帕拉斯尔萨斯就说过一句极其中肯而精彩的话：“只有剂量 能决定一种东西没有毒”，直到今天，这句话仍不失其意义。 五味子在《神农本草经》中被列为上品,具有收敛、固涩、益气生 津、补肾宁心的作用,是中医常用的滋补强壮药。临床上用各种五 味子制剂治疗各种肝炎,一般无副作用,个别病人服药后有舌燥、 异味、胃部不适、全身发热感,极少数病人有恶心。有人曾做过这样 一个实验：用五味子5ｇ/ｋｇ灌喂小鼠,二日内未见死亡,说明毒性
另外，还应避免用茶水服用中药。 中药多含生物碱，茶中 含有大量鞣酸，它们相互作用使药物产生沉淀。，影响药效， 甚至引起副作用。如治疗贫血的铁剂与祆酸结合沉淀，妨碍铁 剂的吸收，并刺激胃肠不适，甚至引起腹疼
培训专用
• 另外一些中药，如人参、党参、使君子、土茯苓、威灵仙、
麻黄、黄连、钩藤等。有些含铁剂（硫酸亚铁、碳酸亚铁、 枸橼酸铁胺等）、含铝剂（如氢氧化铝等）、酶制剂（如蛋 白酶、淀粉酶）等西药，都不宜用茶水送服，以避免茶叶中 的多酚类物质与这些药物中的有效成分产生化学反应中和或 降低药效，有的还会对身体产生副作用，如妨碍肠胃吸收， 刺激肠胃道，严重的还会发生腹痛、腹泻等副作用。另外， 茶叶中的咖啡碱具有提神、兴奋心肌的作用，因此，服用镇 静、催眠、镇咳类药物时，也不宜用茶水送服。一般认为， 服药后2小时内不宜饮茶。
一般毒性作用及评价ppt课件
一般毒性作用及评价
12✓ ED,TD Nhomakorabea急性毒性的参数
TI=LD50/ED50
一般毒性作用及评价
13
急性毒性的参数
✓ 急性毒作用带：Zac=LD50/Limac
• 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为：
半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac=LD50/Limac
昆明种小鼠（KM小鼠） NIH小鼠 特 点：体型小，产仔多， 特 点：体型小，产仔多，生长 生长繁殖快，饲养管理方便，繁殖快，饲养管理方便，对环 对环境的适应性和对疾病的 境的适应性和对疾病的抵抗力 抵抗力强。广泛应用于药理 强。广泛应用于药理毒力病理 毒力病理和细菌学研究，以 和细菌学研究，以及生物制品 及生物制品和药品的鉴定。 和药品的鉴定。
• ②通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒 作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物 的急性中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。
一般毒性作用及评价
10
急性毒性的参数
✓ 半数致死剂量(LD50)：能引起50%的实验动物出现死 亡反应时的药物剂量。
一般毒性作用及评价
11
急性毒性的参数 ✓ 剂量-反应曲线
• 需要注意几点★:
•✓ 急性接触的次数 一次或24h多次
✓ 中毒效应出现的时间 不仅以接触毒物后毒性症状出现的时间，主要 以接触毒物的时间，观察时间：7~14天
✓ 强度 一次性大剂量，中毒症状明显，常发生死亡
一般毒性作用及评价
9
二、急性毒性试验的目的
• ①求出致死剂量(以LD50表示)及其它的急性毒性参数， 了解急性毒作用强度，进行急性毒性分级。
蓄积毒性试验
第二章 毒理学基本概念 卫生毒理学PPT课件
7. 生物毒素 8. 军事毒物
环境毒理学
9. 放射性物质
19.09.2020
6
化学物质分类（续）
按化学结构和理化性质 毒性级别 毒作用性质和部位 毒作用的生理生化机制
19.09.2020
7
毒性及其分级
毒性（toxicity）：指化学物质能够造成 机体损害的能力。
✓在同等剂量下，对机体损害能力越大的化 学物质，其毒性越高。
10
★接触期限
急性毒性试验---1次或24小时内多次对 实验动物高剂量染毒。
亚慢性、慢性毒性试验----至少１个月以 上，对动物反复多次低剂量染毒。
除了强度差别外，有时还有性质差别。
速率：相同化学物质即使染毒剂量相同，
吸收速率不同则中毒表现也将不同 。
频率：接触的间隔时间如短于其生物半减
期（ｔ1/2）时，进入机体的量大于排出量， 易于积累至一个高水平，从而引起中毒。 反之，如接触的间隔时间长于ｔ1/2时，就 不易引起中毒（高剂量接触时除外）。
19
毒性终点（endpoint toxicity）
急性毒性试验毒性终点：受试物引起的 机体死亡；
亚慢性、慢性毒性试验毒性终点：受试 物造成的生理、生化、代谢等过程的异 常改变；
遗传毒性试验终点：受试物导致的基因 突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成。
19.09.2020
20
毒性分级
急性毒性：根据LD50将化学物质分为极 毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒 等数个等级。
none which is not a poison. The right dose differentiates from a remedy.
化学物质分类
◆按其用途和分布范围可分为
《毒理学基础》肝脏毒理学PPT课件
· 机制：脂肪酸氧化减少；甘油三酯合成增加； 运脂蛋白合成减少；肝外游离脂肪进入肝脏 增加。
3.3 胆汁淤积
· 表现： 胆汁形成减少、分泌与排泄受阻；胆盐和
胆红素在血清中含量增加；黄疸（皮肤粘膜及尿色 变黄）。胆小管肿胀、胆管与胆小管中胆栓形成， 可伴有肝细胞肿胀、死亡和炎症。 · 机制：肝细胞膜胆固醇酯堆积，使肝窦状隙膜的流 动性与钠/钾- ATP酶活性降低，导致胆汁流动性降低 胆小管分泌减少；胆管上皮细胞通透性降低，导致胆 汁流动性降低；化学物在胆管内沉淀，胆栓形成而阻 塞胆管，胆汁排泄障碍。
4 肝损害所致的生物功能障碍
· 4.1 物质代谢障碍： · 营养物质代谢功能障碍 · 化学毒物解毒功能障碍 · 4.2 凝血功能障碍 · 4.3 免疫功能障碍 · 病原微生物感染 · 肠源性内毒素侵害
营养物质代谢功能障碍
· 肝糖原储备和分解减少,血糖降低,机体能量 供应不足。
· 肝脂肪氧化和外运能力下降, 在肝内堆积形 成脂肪肝;血浆胆固醇的酯化作用减弱,使血 浆胆固醇酯浓度降低。
代谢功能
· 糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。
· 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；
γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成；
氨基酸代谢、尿素合成及氨的处理。 · 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生
肝小叶、肝腺泡、门管小叶 · 肝细胞 · 肝脏的生理生化功能 · 2.2 常见的肝毒物
2.1 肝脏作为靶器官的原因
· 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： · 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的
器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉 两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动 脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏 尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 · 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 · 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发 挥毒性作用。
3.3 胆汁淤积
· 表现： 胆汁形成减少、分泌与排泄受阻；胆盐和
胆红素在血清中含量增加；黄疸（皮肤粘膜及尿色 变黄）。胆小管肿胀、胆管与胆小管中胆栓形成， 可伴有肝细胞肿胀、死亡和炎症。 · 机制：肝细胞膜胆固醇酯堆积，使肝窦状隙膜的流 动性与钠/钾- ATP酶活性降低，导致胆汁流动性降低 胆小管分泌减少；胆管上皮细胞通透性降低，导致胆 汁流动性降低；化学物在胆管内沉淀，胆栓形成而阻 塞胆管，胆汁排泄障碍。
4 肝损害所致的生物功能障碍
· 4.1 物质代谢障碍： · 营养物质代谢功能障碍 · 化学毒物解毒功能障碍 · 4.2 凝血功能障碍 · 4.3 免疫功能障碍 · 病原微生物感染 · 肠源性内毒素侵害
营养物质代谢功能障碍
· 肝糖原储备和分解减少,血糖降低,机体能量 供应不足。
· 肝脂肪氧化和外运能力下降, 在肝内堆积形 成脂肪肝;血浆胆固醇的酯化作用减弱,使血 浆胆固醇酯浓度降低。
代谢功能
· 糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。
· 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；
γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成；
氨基酸代谢、尿素合成及氨的处理。 · 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体生
肝小叶、肝腺泡、门管小叶 · 肝细胞 · 肝脏的生理生化功能 · 2.2 常见的肝毒物
2.1 肝脏作为靶器官的原因
· 肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： · 其一是肝脏的解剖位置和组织结构：肝脏是个被血液充盈的
器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉 两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动 脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏 尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 · 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 · 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发 挥毒性作用。
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毒性作用机理研究
（3）细胞内钙稳态失调学说：钙离子是机体的第二信使之一。在细 胞外液的浓度远远高于细胞内浓度。细胞内钙离子主要分布于细胞 液、线粒体合微粒体。在细胞质膜内、线粒体内和微粒体内都存在 钙转运系统。具有氧化性应激作用的毒物，如t-丁基过氧化物与甲萘 醌等，首先引起细胞蛋白巯基与非蛋白巯基的衰竭，钙泵受抑制， 导致胞液钙浓度升高，从而继发多种功能紊乱。
6
毒性作用机理研究
脏器特异性的机理尚不十分明了，与下列因素有关： • 与外源性化学物质在体内的分布和蓄积有关
甲基汞能通过血脑屏障，对神经系统有毒性 百草枯在肺脏大量蓄积，造成肺脏损伤
• 与器官的敏感性有关
神经元和心肌不能进行无氧代谢，对缺氧状态特别敏感
• 与生物转化有关
多种有机氟在体内代谢后游离出氟离子对肾脏有毒
16
研究毒性机理的思路
5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打击 体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭
ATP、NADPH与GSH等易为毒物所打击，应特别予以重视。 GSH应成为毒理实验中常规的检测对象；如怀疑毒物影响能 量代谢或线粒体，则ATP应作为检测对象之一；如怀疑毒物 具有氧化性应激作用时，NADPH应为检测对象之一。
10
毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
3种中毒机理学说： （1）共价结合学说：共价结合是指外源性化学物质与（或）其他活 性代谢产物和机体的重要生物大分子进行共价结合，改变生物大分 子的化学结构与生物学功能，从而引起一系列病理生理变化。 根据生物大分子的种类，共价结合分为一下几种：外源性化学物质 与（或）其他活性代谢产物与核酸、蛋白质、酶、酯、脂质的共价 结合，致死合成与致死掺入等。 （2）自由基学说：自由基是具有奇数电子的分子，主要由于化合物 的共价键发生匀裂而产生。
同一脏器的同一类型细胞对同一种外源性化学物质的反应也有很 大的差异。
（2）细胞间隙交流抑制
细胞间隙是细胞间进行交流的一种方式，由蛋白质构成。许多致 癌物质如TPA（巴豆油提炼物）、DDT等都能抑制细胞间交流，从 而影响细胞生长与发育的调控的作用，使肿瘤启动细胞能表到为肿 瘤表达型。
8
毒性作用机理研究
3. 从亚细胞水平解释中毒机理
采用电镜技术观察细胞器损伤是研究中毒机理的重要手段。 如CCl4中毒后半小时就可出现微粒体受损，十几小时后才观察到肝 细胞微粒体的损伤，表现为线粒体肿胀。
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毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
优点：为解释不同外源性化学物质的中毒机理提供某些共同规律， 而其他水平解释几乎是各有各的中毒机理；着眼于解释毒物的启动 作用，而其他水平只是解释现象；为研究解毒药物提供了有效的方 法。
13
研究毒性机理的思路与步骤
1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 比较不同种属LD50与LC50，如有显著差异——代谢物； 用MFOS诱导剂与抑制剂观察毒性变化情况
诱导后毒性显著增加者为代谢产物中毒的可能性大；如用 肝MFOS抑制剂后，毒性增大者，为外源性化学物质本身引起 的中毒可能性较大。
14
研究毒性机理的思路
2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢产 物有平行关系? (1)观察毒性与各种代谢产物的浓度和时相过程之间的依 赖性； (2)用各种酶的诱导剂与／或抑制剂处理后，观察上述(1) 的变化； (3)毒性与代谢产物之间关系的器官与细胞特异性； (4)用某些化学物(如二乙酯马来酸)处理动物，使组织GSH 浓度下降，再观察对毒性和代谢产物浓度的影响。
2
毒性作用机理研究
可从两个方面研究中毒机理： 1.确定生物大分子靶点：
即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点； 2.分离活性代谢产物。
3
活性代谢产物分类：
毒性作用机理研究
a.亲电子反应物
按亲电子反应物与谷肮甘肽(GSH)结合情况可分为2类： •易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性； •不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质 的毒性影响甚小；
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研究毒性机理的思路
3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 如活性代谢产物半衰期较长，相对稳定，则能从生物转化
器官扩散至其它脏器，而对靶器官发挥作用。 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性
如研究氯乙烯对小鼠糖代谢的影响时，设氯乙烯所引起的 小鼠血糖一过性升高是否和氯乙烯的代谢产物氯乙醇有关,于 是同时设一组每日给予1／10 LD50剂量的氯乙醇，结果证实 了该设想。
• 与某些酶，特别是与解毒有关的酶的脏器分布有关
人类眼中缺少将甲醛变为甲酸的酶，眼睛对甲醛的毒性敏感
• 其他因素
毒物的器官特异性可能是因为缺少必需的修复机制。如N-甲基－N－ 硝基脲对大鼠引起的肿瘤主要在脑部，偶见于肾，但从不在肝脏。
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毒性作用机理研究
2. 从细胞水平解释中毒机理 （1）细胞内酶系或某些化学组分的差异。
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毒性作用机理研究
研究毒性机理的思路与步骤 1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢 产物有平行关系? 3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性 5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打 击体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭 6．从分子水平考虑中毒机理
毒性作用机理
1
毒性作用机理研究
探讨外源性化学物质对机体作用的机理是毒理学的重 要理论基础，又称机理毒理学，涉及到许多基础学科如 生理学、生物化学、药理学、免疫学、病理学和分子生 物学等。
中毒机理是目前毒理学研究的热点之一，因为研究毒 性作用机理对阐明毒物的毒作用部位、毒作用过程乃至 探讨早期中毒诊断指标、中毒防治和发展新的检测技术 等都有很大的理论意义和实际价值。
b.自由基；
c.活氧
羟自由基
过氧化氢
4
毒性作用机理研究
从不同层次解释中毒机理 1. 脏器水平 2. 细胞水平 3. 亚细胞水 4. 分子水平
5
毒性作用机理研究
1. 从脏器水平解释中毒机理
器官特异性或亲和性：许多外源性化学物质能特异性地损伤某一脏器。 如3－甲基呋喃、百草枯和丁基羟基甲苯：肺组织 三氟氯乙烯、P－氨基苯酚：肾脏 尿嘌呤：胰腺细胞 四氯化碳、醋氨酚：肝脏
毒性作用机理研究
（3）细胞内钙稳态失调学说：钙离子是机体的第二信使之一。在细 胞外液的浓度远远高于细胞内浓度。细胞内钙离子主要分布于细胞 液、线粒体合微粒体。在细胞质膜内、线粒体内和微粒体内都存在 钙转运系统。具有氧化性应激作用的毒物，如t-丁基过氧化物与甲萘 醌等，首先引起细胞蛋白巯基与非蛋白巯基的衰竭，钙泵受抑制， 导致胞液钙浓度升高，从而继发多种功能紊乱。
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毒性作用机理研究
脏器特异性的机理尚不十分明了，与下列因素有关： • 与外源性化学物质在体内的分布和蓄积有关
甲基汞能通过血脑屏障，对神经系统有毒性 百草枯在肺脏大量蓄积，造成肺脏损伤
• 与器官的敏感性有关
神经元和心肌不能进行无氧代谢，对缺氧状态特别敏感
• 与生物转化有关
多种有机氟在体内代谢后游离出氟离子对肾脏有毒
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研究毒性机理的思路
5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打击 体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭
ATP、NADPH与GSH等易为毒物所打击，应特别予以重视。 GSH应成为毒理实验中常规的检测对象；如怀疑毒物影响能 量代谢或线粒体，则ATP应作为检测对象之一；如怀疑毒物 具有氧化性应激作用时，NADPH应为检测对象之一。
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毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
3种中毒机理学说： （1）共价结合学说：共价结合是指外源性化学物质与（或）其他活 性代谢产物和机体的重要生物大分子进行共价结合，改变生物大分 子的化学结构与生物学功能，从而引起一系列病理生理变化。 根据生物大分子的种类，共价结合分为一下几种：外源性化学物质 与（或）其他活性代谢产物与核酸、蛋白质、酶、酯、脂质的共价 结合，致死合成与致死掺入等。 （2）自由基学说：自由基是具有奇数电子的分子，主要由于化合物 的共价键发生匀裂而产生。
同一脏器的同一类型细胞对同一种外源性化学物质的反应也有很 大的差异。
（2）细胞间隙交流抑制
细胞间隙是细胞间进行交流的一种方式，由蛋白质构成。许多致 癌物质如TPA（巴豆油提炼物）、DDT等都能抑制细胞间交流，从 而影响细胞生长与发育的调控的作用，使肿瘤启动细胞能表到为肿 瘤表达型。
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毒性作用机理研究
3. 从亚细胞水平解释中毒机理
采用电镜技术观察细胞器损伤是研究中毒机理的重要手段。 如CCl4中毒后半小时就可出现微粒体受损，十几小时后才观察到肝 细胞微粒体的损伤，表现为线粒体肿胀。
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毒性作用机理研究
4. 从分子水平解释中毒机理
优点：为解释不同外源性化学物质的中毒机理提供某些共同规律， 而其他水平解释几乎是各有各的中毒机理；着眼于解释毒物的启动 作用，而其他水平只是解释现象；为研究解毒药物提供了有效的方 法。
13
研究毒性机理的思路与步骤
1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 比较不同种属LD50与LC50，如有显著差异——代谢物； 用MFOS诱导剂与抑制剂观察毒性变化情况
诱导后毒性显著增加者为代谢产物中毒的可能性大；如用 肝MFOS抑制剂后，毒性增大者，为外源性化学物质本身引起 的中毒可能性较大。
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研究毒性机理的思路
2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢产 物有平行关系? (1)观察毒性与各种代谢产物的浓度和时相过程之间的依 赖性； (2)用各种酶的诱导剂与／或抑制剂处理后，观察上述(1) 的变化； (3)毒性与代谢产物之间关系的器官与细胞特异性； (4)用某些化学物(如二乙酯马来酸)处理动物，使组织GSH 浓度下降，再观察对毒性和代谢产物浓度的影响。
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毒性作用机理研究
可从两个方面研究中毒机理： 1.确定生物大分子靶点：
即何种生物大分子是外源性化学物质的靶点； 2.分离活性代谢产物。
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活性代谢产物分类：
毒性作用机理研究
a.亲电子反应物
按亲电子反应物与谷肮甘肽(GSH)结合情况可分为2类： •易与GSH结合，使体内GSH浓度明显下降，当降低到一定水平时即出现毒性； •不易与GSH结合，因而染毒前耗竭动物体内的GSH，对该种外源性化学物质 的毒性影响甚小；
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研究毒性机理的思路
3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 如活性代谢产物半衰期较长，相对稳定，则能从生物转化
器官扩散至其它脏器，而对靶器官发挥作用。 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性
如研究氯乙烯对小鼠糖代谢的影响时，设氯乙烯所引起的 小鼠血糖一过性升高是否和氯乙烯的代谢产物氯乙醇有关,于 是同时设一组每日给予1／10 LD50剂量的氯乙醇，结果证实 了该设想。
• 与某些酶，特别是与解毒有关的酶的脏器分布有关
人类眼中缺少将甲醛变为甲酸的酶，眼睛对甲醛的毒性敏感
• 其他因素
毒物的器官特异性可能是因为缺少必需的修复机制。如N-甲基－N－ 硝基脲对大鼠引起的肿瘤主要在脑部，偶见于肾，但从不在肝脏。
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毒性作用机理研究
2. 从细胞水平解释中毒机理 （1）细胞内酶系或某些化学组分的差异。
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毒性作用机理研究
研究毒性机理的思路与步骤 1.区分是化学物本身还是其代谢产物引起的毒性 2．毒性与代谢产物之间是否有平行关系?与哪一种代谢 产物有平行关系? 3.了解外源性化学物质的生物转化点与毒性作用的关系 4．验证所设想的代谢产物是否能产生所设想的毒性 5．外源性化学物质与(或)其活性代谢产物是否能直接打 击体内正常中间代谢产物或辅基而使之耗竭 6．从分子水平考虑中毒机理
毒性作用机理
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毒性作用机理研究
探讨外源性化学物质对机体作用的机理是毒理学的重 要理论基础，又称机理毒理学，涉及到许多基础学科如 生理学、生物化学、药理学、免疫学、病理学和分子生 物学等。
中毒机理是目前毒理学研究的热点之一，因为研究毒 性作用机理对阐明毒物的毒作用部位、毒作用过程乃至 探讨早期中毒诊断指标、中毒防治和发展新的检测技术 等都有很大的理论意义和实际价值。
b.自由基；
c.活氧
羟自由基
过氧化氢
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毒性作用机理研究
从不同层次解释中毒机理 1. 脏器水平 2. 细胞水平 3. 亚细胞水 4. 分子水平
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毒性作用机理研究
1. 从脏器水平解释中毒机理
器官特异性或亲和性：许多外源性化学物质能特异性地损伤某一脏器。 如3－甲基呋喃、百草枯和丁基羟基甲苯：肺组织 三氟氯乙烯、P－氨基苯酚：肾脏 尿嘌呤：胰腺细胞 四氯化碳、醋氨酚：肝脏