肿瘤中雌激素信号转导通路的研究进展

肿瘤中雌激素信号转导通路的研究进展

陈安安;汪炬

【摘要】@@ 雌激素(estrogen,E2)可通过特异性结合并激活其受体传递信号,广泛调控机体的各种功能,如生殖功能、骨骼及其它组织的分化和维持等.雌激素受体属于核受体超家族,有3个亚类即雌激素受体α(estrogen receptor α,ERα)、Erβ和最近发现的G蛋白偶联受体--GPR(G protein-coupled receptor)30/GPER (G protein-coupled estrogen receptor).典型的ER作用机制是ERα或ERβ结合配体、同源或异源二聚化进入核内与靶基因的反式元件直接结合,或与共激活及共抑制因子结合,从而与靶基因间接结合并调控其转录,被称为基因组作用.此外,雌激素还可通过定位于膜上ER以及定位于胞质的ER介导,在不同的细胞发生不同的信号转导过程,即非基因组作用.非基因组作用通常会涉及与其它多个信号通路相互作用.虽然这2种途径的作用机制不同,但一些研究表明两者紧密联系,共同发挥作用,见图1[1].%In recenl years, accumulaled evidence indicates lhal lhe expression level of eslrogen is relaled Lo cancer development, especially in breasl cancer. This review is an overall inlroduclion aboul lhe progress of recenl years in lhe regulalion of eslrogen receplor expression, degradation and complicaled eslrogen signaling palhways in Lumors, including lhe genomic and non - genomic pathways. We also inlegrales lhe eslrogen palhways inlo a network for beller understanding the molecular mechanisms of estrogen signaling in the development of related tumors.

【期刊名称】《中国病理生理杂志》

【年(卷),期】2012(028)003

【总页数】7页(P570-576)

【关键词】受体,雌激素;雌激素类;肿瘤;信号通路

【作者】陈安安;汪炬

【作者单位】暨南大学生命科学技术学院生物工程研究所,广东,广州,510632;暨南大学生命科学技术学院生物工程研究所,广东,广州,510632

【正文语种】中文

【中图分类】R737.9

△通讯作者Tel*************;E-mail：******************

雌激素(estrogen，E2)可通过特异性结合并激活其受体传递信号，广泛调控机体的各种功能，如生殖功能、骨骼及其它组织的分化和维持等。雌激素受体属于核受体超家族，有3个亚类即雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)、ERβ和最近发现的G蛋白偶联受体——GPR(G protein-coupled receptor)30/GPER (G protein-coupled estrogen receptor)。典型的ER作用机制是ERα或ERβ结合配体、同源或异源二聚化进入核内与靶基因的反式元件直接结合，或与共激活及共抑制因子结合，从而与靶基因间接结合并调控其转录，被称为基因组作用。此外，雌激素还可通过定位于膜上ER以及定位于胞质的ER介导，在不同的细胞发生不同的信号转导过程，即非基因组作用。非基因组作用通常会涉及与其它多个信号通路相互作用。虽然这2种途径的作用机制不同，但一些研究表明两者紧密联系，共同发挥作用，见图1[1]。

对一些激素依赖性的肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌以及甲状腺癌来说，雌激素往往是肿瘤发展的最重要因素之一。大约有70﹪的乳腺癌是ERα阳性且是雌激素依赖性的，子宫内膜癌、卵巢癌及结肠癌细胞株也发现与ERα的

异常表达或调控有关，因而ERα一直是一些癌症的重要预后标志物和治疗靶点。

1.1 雌激素受体的表达雌激素通过受体来发挥作用，生长因子信号也可能在缺乏配体的情况下直接磷酸化并激活ER的AF1(activation function 1)域(ER包含

AF1和AF2两个转录活化结构域，它们也分别称为A/B域和E/F域)从而减弱内分泌应答，所以雌激素受体的表达水平是雌激素信号转导的关键因子。

雌激素受体的异常表达可能与癌症的发生有关，如一些乳腺癌中ERα基因扩增或过表达，而一些激素和生长因子，如herregulin β1、EGF和IGF-I，已经证实可以激素依赖性地调控乳腺癌细胞MCF-7中的ERα表达。另外，对一些发生内分泌治疗抗性的ERα+癌症，ERα的重新表达能恢复细胞对抗雌激素药物(如他莫昔芬)敏感性。如在MCF-7中，过表达WT1(Wilms’ tumor 1 suppressor)蛋白[2]会抑制ERα的表达，因此抑制WT1表达能恢复细胞对激素治疗(他莫昔芬)的敏感性。Wnt-5a可以通过减少ERα启动子的甲基化而使ER-的乳腺癌细胞ERα的mRNA水平和蛋白水平恢复，重新对选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬敏感，起到治疗作用 [3]。有意思的是，多种miRNA可以调控ERα的表达，如miR-206和 miR-21等 [4]，在人神经母细胞瘤中，来自原癌基因miR-17～92簇的miR-18a和miR-19a能够靶向抑制ERα基因(ESR1)的表达[5]。

1.2 雌激素受体的降解 ER表达阳性乳腺癌细胞乃至ER瞬时转染细胞，ER-配体复合物都会以配体结合依赖性方式被泛素化并由26S-蛋白酶体降解，而雌激素依赖性的ERα反式激活活性也会受到泛素蛋白酶体途径的调控。因此，维持雌激素受体表达水平是雌激素信号的重要部分，且ER降解的异常可能与维持高水平ERα的肿瘤有关。

有研究指出，在缺乏雌激素时，ERα的半衰期约为5 d，然而雌激素可以通过泛素蛋白酶途径使ERα的半衰期缩短为大约3 h[6]。在乳腺癌细胞中，BRCA1(breast cancer 1)和BARD1是ERα泛素化和降解所必需的[7]，另有研究证实c-Src促进