Asthma Immune Phenotypes哮喘免疫表型
cGAS-STING信号通路在哮喘发病中的作用及其机制
cGAS已被证明是逆转录病毒如HIV的胞内先天免疫感受器。
人体需要对免疫系统进行精确 调节，以确保免疫系统只针对 病原微生物，而不伤害到自身。 微生物学家发现了人体免疫反 应系统两个关键蛋白质之间的 相互作用机制：cGAS DNA传感 器（sensor）和Beclin-1自噬 蛋白（autophagy protein） 之间的相互作用，可以对 cGAMP分子的产生和病原菌DNA 的降解进行调节，进而调节天 然免疫反应。
小鼠过敏性哮喘模型的建立：通过卵蛋白(OVA)皮下注射致 敏建立模型小鼠 取模型鼠的气管上皮组织，用RT-PCR检测其中cGAS、TBK1、 STING、IFNβ的mRNA表达水平 用western检测cGAS、TBK1、STING、IFNβ的蛋白表达水平 在气道粘液上皮癌细胞株NCI-H292中敲出cGAS,另一组敲除 后回补cGAS高表达质粒 用western检测cGAS-STING信号通路， MUC5AC相关信号通 路，beclin-1介导的细胞凋亡相关蛋白的表达 用MTT法检测细胞活力 用ELISA检测炎症因子的表达 用流式细胞检测细胞周期与细胞凋亡
百替生物
过敏性哮喘（bronchial asthma，哮喘）是由多种细胞特 别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气 道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气 促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发 生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经 治疗缓解。 近十余年来，美国、英国、澳大利亚、新西兰等国家哮喘 患病率和死亡率有上升趋势，全世界约有一亿哮喘患者， 已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。中国哮喘 的患病率约为1%，儿童可达3%，据测算全国约有1千万以 上哮喘患者。
培训学习资料-gina解读_2023年学习资料
GINA2019提级-哮喘的定义、描述及诊断-■-哮喘的治疗-控制症状、降低风险-哮喘加重及急性发作的管理 ◆哮喘的评估-GINA2014
哮喘的定义-GINA 2019->哮喘是一种慢性气道炎症性疾病->很多细胞和细胞因子参与了这一过程->慢性 症与气道高反应性相关，气道高反应性可导致反复喘息发作、-呼吸困难、胸闷和咳嗽（尤其是在夜间和凌晨）->这些 状表现通常广泛而多样化->肺内的气道梗阻通常是可逆的，可自发或通过治疗恢复->哮喘是一种异质性疾病->通常 现为慢性气道炎症->根据呼吸道症状史如喘息、气短、胸闷和咳嗽来确诊->这些症状可随Байду номын сангаас间变化，且强度也有所不 ->可同时伴有呼气性气流受限-GINA2014
哮喘的诊断所流程-具有呼吸道症状的患者-是否是哮喘的典型症状？-详细的病史/检查病史/-检查是否支持哮喘的 断？-其他诊断的进一步病史-临床急诊或其他-和检测确诊为其他疾病？-无法确认的诊断-开展肺活量测定/PEF 果-重复另一项检测或安排-采用ICS和按需SABA的-其他检测是否确诊为哮喘-经验治疗观察疗效1-3个-2 月内进行诊断性试验-考虑其他诊断的试验-或治疗，或转诊-哮喘治疗-其他疾病的治疗-GINA2014
成人及6岁以上儿童哮喘患者的鉴别诊断-6-11岁-12-39岁-40岁及以上-性上气道咳嗽综合-慢性上气道 嗽综合-声带功能障碍-征-过度通气-吸入外来物-呼吸功能不全-·支气管扩张症-·过度通气-COPD-·原发 纤毛运动障碍-先天性心脏病-。-心力衰竭-支气管肺发育不良-霎性纤维化-妻性纤维化-药物性咳嗽-肺实质性疾 -肺动脉栓塞-α 1-抗胰蛋白酶缺乏症-中央气道阻塞-GINA2014
治疗哮喘的免疫调节剂卡介菌多糖核酸
治疗哮喘的免疫调节剂——卡介菌多糖核酸哮喘是有一种由多种细胞和细胞成分参与的慢性气道炎症性疾病，同时也是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。
1998年12月11日，在西班牙巴塞罗那举行的第二届世界哮喘会的开幕会上，全球哮喘病防治创议委员会与欧洲呼吸学会代表世界卫生组织提出了开展世界哮喘日活动，并将当天作为第一个世界哮喘日。
从2000年起，将世界哮喘日定为每年5月的第一个周二。
据调查，在我国至少有2000万以上哮喘患者，但只有不足5%的哮喘患者接受过规范化的治疗，在我国控制哮喘的关键是积极鼓励患者寻求正规的治疗方案。
哮喘的免疫调节治疗是哮喘的基本治疗方法之一，符合我国中西医结合治疗的特色疗法，人体的免疫主要依赖于T淋巴细胞，其中Th细胞是产生细胞因子的重要细胞，根据它分泌细胞因子不同，把Th细胞分为Th0细胞、Th1细胞、Th2细胞3个亚型。
按T细胞受体（TCR）的类型可将T细胞分为TCRγδ+T细胞和TCRαβ+T细胞，TCRαβ+T细胞又可分为CD4+T辅助细胞和CD8+T辅助细胞。
CD4+T辅助细胞按细胞因子产生的模式和生物学功能，有两种极不相同的亚群，分别称为Th1和Th2，它们有共同的前身细胞分化而来，前身细胞兼有两者的特性，称为Th0细胞。
在多数免疫反应中，T辅助细胞并不产生典型的Th1或Th2细胞和因子，而主要是由Th0细胞分泌的混合型细胞因子。
但在疾病的状态下，Th0细胞受特异性抗原的刺激时，一方面向Th1方向转化，另一方面向Th2方向转化。
近年研究发现，Th1/Th2平衡失调参与多种疾病过程，哮喘亦是其中之一。
卡介菌多糖核酸其分子式成分，含核酸14.663%、水分10.005%、钙0.782%、无机磷0.270%、多糖61.145%、蛋白0.005%、钾0.558%。
药理毒理作用，本品系用卡介菌经热酚法提取多糖、核酸，配以灭菌生理盐水的卡介菌多糖核酸注射液；通过调节机体内的细胞免疫（Th1和Th2D的平衡）、体液免疫、刺激网状内皮系统，激活单核－巨噬细胞功能，增强自然杀伤细胞功能来增强机体抗病能力；通过稳定肥大细胞，封闭IgE功能，减少脱颗粒细胞释放活性物质，以及具有抗乙酰胆碱所致的支气管痉挛作用，达到抗过敏及平喘作用。
过敏性哮喘中Th2免疫反应的作用和相关机制
过敏性哮喘中Ｔｈ２免疫反应的作用和相关机制王希ꎬ姜晓峰(哈尔滨医科大学附属第四医院检验科ꎬ哈尔滨１５０００１)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １６ ０１１通信作者:姜晓峰ꎬＥｍａｉｌ:ｊｉａｎｇｘｉａｏｆｅｎｇ１２３５９＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ５６２.２㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１６￣３１７８￣０６㊀㊀摘要:哮喘是多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症ꎬ常伴有广泛而多变的气流阻塞ꎬ一般可自行或通过治疗逆转ꎮ过敏性哮喘主要是由辅助性Ｔ细胞２(Ｔｈ２)介导的免疫反应ꎮ当变应原进入机体后ꎬ免疫细胞被激活ꎬ导致多种细胞因子募集和释放ꎮ由细胞因子导致的免疫功能紊乱受到了越来越多的关注ꎬ细胞因子基因剔除或过表达ꎬ对疾病的发生和发展产生不同的影响ꎮ明确Ｔｈ２免疫反应机制在过敏性哮喘中的作用ꎬ可为过敏性哮喘的诊断和针对Ｔｈ２细胞信号转导开发治疗过敏性哮喘的新药提供相应的理论基础ꎮ关键词:过敏性哮喘ꎻ辅助性Ｔ细胞２免疫反应ꎻ树突状细胞ꎻ细胞因子ＲｏｌｅａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＴｈ２ＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅｉｎＡｌｌｅｒｇｉｃＡｓｔｈｍａＷＡＮＧＸｉꎬＪＩＡＮＧＸｉａｏｆｅｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙꎬｔｈｅＦｏｕｒｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨａｒｂｉｎ１５０００１ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＪＩＡＮＧＸｉａｏｆｅｎｇꎬＥｍａｉｌ:ｊｉａｎｇｘｉａｏｆｅｎｇ１２３５９＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓｔｈｍａｉｓａｃｈｒｏｎｉｃａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｗｈｉｃｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｓａｎｄｃｅｌｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｒｅｉｎｏｌｖｅｄ.Ｔｈｅｓｅｓｙｍｐｔｏｍｓａｒｅｏｆｔｅｎａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｅｘｔｅｎｓｉｖｅａｎｄｖａｒｉａｂｌｅａｉｒｆｌｏｗｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｃａｎｕｓｕａｌｌｙｂｅｒｅｖｅｒｓｅｄｂｙｉｔｓｅｌｆｏｒｔｈｒｏｕｇｈｔｒｅａｔｍｅｎｔ.ＡｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａｉｓａｎｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｍａｉｎｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｈｅｌｐｅｒＴ２(Ｔｈ２)ｃｅｌｌｓ.Ｗｈｅｎａｌｌｅｒｇｅｎｓｅｎｔｅｒｔｈｅｂｏｄｙꎬｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓａｒｅａｃｔｉｖａｔｅｄꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔａｎｄｒｅｌｅａｓｅｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓ.Ｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅａｔｔｅｎ￣ｔｉｏｎｉｓｐａｉｄｔｏｉｍｍｕｎｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｓｅｃｙｔｏｋｉｎｅｓ.Ｇｅｎｅｄｅｌｅｔｉｏｎｏｒｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｃｙｔｏｋｉｎｅｓｗｉｌｌｈａｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｓ.ＣｌａｒｉｆｙｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆＴｈ２ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａꎻＨｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌ２ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅꎻＤｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓꎻＣｙｔｏｋｉｎｅｓ㊀㊀哮喘是一种全球常见的慢性疾病ꎬ全世界约有３亿人受到困扰ꎬ且发病率逐年增高ꎬ对患者的身心健康带来损害的同时ꎬ也对社会造成了巨大的经济负担ꎻ在过去２０多年中ꎬ由于皮质类固醇等药物的使用ꎬ成人和儿童哮喘患者的病死率有所降低ꎬ但全世界仍有很多患者因为哮喘而失去生命[１]ꎮ过敏性哮喘是最常见的哮喘类型ꎬ临床表现为反复发作的喘息㊁气促㊁胸闷㊁咳嗽等症状ꎬ但大多可自行或经治疗缓解ꎮ气道对多种刺激因子反应性增高ꎬ其变应原主要为卵清蛋白㊁尘螨㊁宠物皮屑㊁花粉等物质ꎮ过敏性哮喘通常被归类为Ｔ细胞介导的疾病ꎬ与辅助性Ｔ细胞(ｈｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌꎬＴｈ细胞)２和Ｔｈ２细胞因子[如白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣４㊁ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３]作用于免疫细胞和黏膜屏障有关ꎻ从免疫学角度分析ꎬ过敏性气道炎症主要是由于上皮细胞和免疫细胞被变应原激活ꎬ引发随后的免疫反应促使组织修复的过程[２]ꎻ病理特征一般表现为反复发作的Ｔｈ２免疫反应及其导致的嗜酸粒细胞(ｅｏｓｎｏｐｈｉｌｓꎬＥＯＳ)性气道炎症和气道重塑变窄[３]ꎮ这种由炎症反应导致的气道结构变化不仅在轻度哮喘患者中存在ꎬ在重度患者体内气道重塑的程度也更加严重[４]ꎮ现就过敏性哮喘中Ｔｈ２免疫反应的作用及相关机制予以综述ꎮ１㊀Ｔｈ２免疫反应与哮喘的关系在过敏性哮喘发病阶段ꎬＴｈ２免疫反应一直占据着主导地位ꎬ大多数哮喘的典型症状由Ｔｈ２细胞及其分泌的细胞因子的激活导致ꎬ包括ＥＯＳ增多㊁气道高反应性(ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓꎬＡＨＲ)和高免疫球蛋白Ｅ(ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＥꎬＩｇＥ)等反应的发生ꎮ以往研究认为ꎬＴｈ２细胞诱导的免疫反应是过敏性哮喘发病的主要原因[４]ꎬＴｈ２细胞分泌的高水平致炎因子作用于呼吸道ꎬ炎症介质联合并导致平滑肌收缩㊁杯状细胞增生㊁黏液分泌增加㊁血管通透性增高以及ＥＯＳ浸润ꎬ慢性炎症持续进展会破坏气道上皮完整性ꎬ所以Ｔｈ２免疫反应是驱动气道过敏反应的关键因素[５]ꎮ２㊀参与过敏性哮喘Ｔｈ２免疫反应的主要细胞的功能树突状细胞(ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓꎬＤＣｓ)在Ｔｈ２免疫反应引发的过敏反应和Ｔ细胞分化中起关键作用ꎬＤＣｓ呈递变应原后会促使ＣＤ４＋Ｔ细胞激活[６￣７]ꎬ而这一过程是ＤＣｓ与其他类型细胞通过复杂的相互作用ꎬ决定机体对环境变应原的反应是耐受还是过敏性炎症ꎮＣＤ４＋Ｔ细胞能够协调多种病原体引起的免疫反应ꎬ同时也能调节哮喘等疾病ꎬ未成熟的ＣＤ４＋Ｔ细胞可向Ｔｈ细胞分化[如Ｔｈ１㊁Ｔｈ２㊁Ｔｈ１７和滤泡辅助Ｔ细胞(ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｈｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌꎬＴｆｈ)][８]ꎮＣＤ４＋Ｔ细胞在Ｔｈ２免疫反应中起到至关重要的作用ꎬ另外ꎬ还有许多非免疫细胞也参与调节该反应ꎮ２.１㊀ＤＣｓ的作用㊀ＤＣｓ是专职抗原呈递的细胞ꎬ在适应性免疫应答的发生和发展中起关键作用ꎬ许多免疫途径需要ＤＣｓ及其亚型的参与ꎬ基于不同的抗原类型并与之相互作用来调节Ｔ淋巴细胞的功能[９]ꎮ根据起源不同ꎬＤＣｓ可分为３种主要类型ꎬ即常规ＤＣｓ(ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌＤＣｓꎬｃＤＣｓ)㊁浆细胞样ＤＣｓ和单核细胞衍生ＤＣｓꎬ其中ｃＤＣｓ常参与Ｔ细胞的启动(如变应原特异性ＣＤ４＋Ｔ细胞的激活)[１０]ꎮ根据功能和表型ꎬｃＤＣｓ又可以进一步分为１型(ｃＤＣ１ｓ)和２型(ｃＤＣ２ｓ)ꎬｃＤＣ１ｓ为ＣＤ１０３＋㊁ｃＤＣ２ｓ为ＣＤ１１ｂ＋的ｃＤＣｓ[１１]ꎮｃＤＣ２ｓ经尘螨诱导可引起Ｔｈ２免疫反应[１２]ꎮ通过小鼠模型发现ꎬ能够表达干扰素调节因子(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒꎬＩＲＦ)４/ＣＤ１１ｂ的ｃＤＣｓ在受到尘螨刺激后会调节Ｔｈ２细胞因子ＩＬ￣１２和ＩＬ￣１０的生成[１３]ꎮＩＲＦ４的表达对ｃＤＣ２ｓ的生物学功能起关键作用ꎬ转录因子ＩＲＦ４可调节ｃＤＣ２ｓ在皮肤中的迁徙功能[１４]㊁ｃＤＣ２ｓ主要组织相容性复合物(ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘꎬＭＨＣ)Ⅱ类分子的抗原呈递功能[１５]以及抗原与Ｔｏｌｌ样受体(ＴｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＴＬＲｓ)共同上调ＩＬ￣１０和ＩＬ￣３３的能力[１６]ꎮ但抑制ＩＲＦ４的表达是否会影响Ｔｈ２免疫反应还需进一步研究ꎮ另一方面ꎬＮａｋａｎｏ等[１７]发现ꎬ吸入卵清蛋白后表达ＩＲＦ８/ＣＤ１０３的ｃＤＣ１ｓ也可以引起Ｔｈ２免疫反应ꎮ因此ꎬ诱导Ｔｈ２免疫反应的能力可能与ＤＣｓ亚群无关ꎬ而是取决于接触的抗原类型ꎮＤＣｓ虽然能够引发Ｔｈ２免疫反应ꎬ但ＤＣｓ并不能独立激活Ｔｈ２细胞ꎬ因为ＤＣｓ不分泌Ｔｈ２炎症极化所必需的ＩＬ￣４[１８]ꎬ所以可能还有其他因子共同参与ꎮＨａｍｍａｄ等[１９]通过制作ＴＬＲ４－/－小鼠模型ꎬ发现气道上皮中的ＴＬＲｓ与ＤＣｓ成熟有关ꎬ用脂多糖刺激后ＴＬＲ４－/－小鼠体内抗原不能与受体结合ꎬ活化ＤＣｓ的因子如粒细胞￣巨噬细胞集落刺激因子㊁ＩＬ￣１β以及能够驱动Ｔｈ２免疫反应的ＩＬ￣２５㊁ＩＬ￣３３㊁胸腺基质淋巴细胞生成素(ｔｈｙｍｉｃｓｔｒｏｍａｌｌｙｍｐｈｏｇｅｎｉｎꎬＴＳＬＰ)的表达均降低ꎬ导致ＤＣｓ成熟障碍ꎮ由此可见ꎬ上皮中的ＴＬＲｓ是促进ＤＣｓ激活引起过敏反应的先决条件ꎮ２.２㊀上皮细胞的作用㊀气道中ＤＣｓ的功能与气道上皮细胞有着紧密联系ꎬ变应原的水解酶破坏了上皮细胞的完整性并进入组织中影响气道上皮细胞的激活和介质的释放ꎬ为ＤＣｓ活化提供了促炎环境ꎻ在上皮细胞中ꎬ变应原β￣葡聚糖模体的识别ꎬＴＬＲ２㊁ＴＬＲ４或蛋白酶激活受体２的激活ꎬ引起细胞因子和ＣＣ趋化因子配体[ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ(Ｃ￣Ｃｍｏｔｉｆ)ｌｉｇａｎｄꎬＣＣＬ]释放ꎬ而ＣＣＬ￣２㊁ＣＣＬ￣２０㊁ＩＬ￣１α㊁ＩＬ￣３３㊁ＩＬ￣２５㊁ＴＳＬＰ和粒细胞￣巨噬细胞集落刺激因子均可导致ＤＣｓ的迁移和激活[２０]ꎮ研究发现ꎬ当上皮干细胞再次受到相同抗原刺激后ꎬ会产生免疫记忆增强对后续抗原的敏感性ꎬ但这种增强的敏感性可能会导致自身免疫和过度增殖性疾病[２１]ꎮ传统观点认为ꎬ免疫记忆是由于Ｔ/Ｂ淋巴细胞参与的适应性免疫反应ꎬ再次受到相同或相似抗原刺激导致免疫反应增强的过程[２２￣２３]ꎮ研究发现ꎬ这种现象不仅存在于免疫细胞中ꎬ气道上皮细胞在抗原反复刺激下ꎬ其细胞本身也会因转录调控以及代谢的长期改变而出现记忆现象[２４]ꎮＳｃｈｕｉｊｓ等[２５]认为ꎬ幼年时期的反复感染能够导致Ｔｈ２反应下降ꎬ降低过敏性疾病的发生率ꎬ研究人员用脂多糖反复感染小鼠后再用尘螨致敏ꎬ与未感染小鼠相比ꎬ感染后的小鼠上皮细胞中趋化和促进ＤＣｓ成熟的细胞因子含量降低ꎬ主要是脂多糖诱导了肺上皮细胞中的泛素化修饰酶Ａ２０导致的ꎬＡ２０通过使下游信号分子去泛素化减弱Ｔｈ２免疫反应ꎬ从而预防过敏ꎮ气道上皮细胞在反复感染的过程中会形成免疫耐受ꎬ引起Ｔｈ２免疫反应的阈值升高ꎬ脂多糖或其他微生物干预上皮细胞产生免疫抑制ꎬ使Ｔｈ２的活性和功能大幅度减弱ꎬ能够对过敏性哮喘的预防起到积极作用ꎮ２.３㊀Ｂ细胞及Ｔｆｈ细胞的作用㊀在过敏性哮喘中ꎬＤＣｓ首先可以携带变应原从肺部转移至局部淋巴结ꎬ其次可以通过ＭＨＣⅡ类分子呈递抗原肽激活抗原特异性ＣＤ４＋Ｔ细胞ꎬ但仅由ＤＣｓ的抗原呈递还不足以发生Ｔｈ２免疫反应ꎬ还需要抗原呈递Ｂ细胞的参与[２６]ꎮ目前普遍认为Ｔｆｈ可与Ｂ细胞相互作用ꎬ在浆细胞形成以及抗体类别的转换中发挥关键作用ꎬＴｆｈ能够产生高亲和力的ＩｇＥꎬ并能够调节ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣１３等因子的生成[２７]ꎮ而Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓ￣Ｔａｔｏ等[２６]的研究发现ꎬ尘螨致敏小鼠的抗原特异性Ｔｆｈ细胞在诱导哮喘发作时可以快速分化为浸润肺组织的Ｔｈ２效应细胞ꎬ在Ｂ细胞滤泡附近的ＤＣｓ细胞启动了Ｔｆｈ细胞反应ꎬ而抗原呈递Ｂ细胞对抗原的持续呈递是Ｔｆｈ细胞完成分化的关键步骤ꎬ因此ꎬ在尘螨致敏阶段ꎬＤＣｓ和Ｂ细胞的协同作用使Ｔｆｈ细胞分化为效应Ｔｈ２细胞的功能加强ꎮ２.４㊀２型固有淋巴细胞(ｔｙｐｅ２ｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓꎬＩＬＣ２ｓ)的作用㊀上皮分泌的细胞因子ＩＬ￣２５㊁ＩＬ￣３３和ＴＳＬＰ不仅能促进ＤＣｓ成熟ꎬ也可以在人类和小鼠体内引发ＩＬＣ２ｓ反应[２８]ꎮ固有淋巴细胞是不表达抗原受体的效应淋巴细胞家族ꎬ根据不同的转录因子和其分泌的细胞因子进行分类ꎬＩＬＣ２ｓ缺乏Ｔｈ２细胞特异性的抗原受体ꎬ但可以产生２型细胞因子ꎬ因此是Ｔｈ２免疫反应和过敏性哮喘的重要参与者[２９]ꎮ此外ꎬ上皮细胞分泌的降钙素基因相关肽不仅能够促进ＩＬＣ２ｓ成熟ꎬ而且可使其分泌更多的ＩＬ￣５ꎬ募集ＥＯＳꎬ引起一系列Ｔｈ２免疫反应[３０]ꎮ另外ꎬＩＬＣ２ｓ也可以表达ＭＨＣⅡ类分子和共刺激分子[３１]ꎬ表明其可能也具有抗原呈递的能力ꎬ并可以调节ＣＤ４＋Ｔ细胞的活性ꎮ参与过敏性哮喘Ｔｈ２免疫反应的细胞及其在过敏性哮喘中的作用见表１ꎮ表１㊀参与过敏性哮喘Ｔｈ２免疫反应的细胞细胞在过敏性哮喘中的作用参考文献ＤＣｓ呈递抗原ꎬ调节Ｔ细胞的功能ꎻ参与Ｔｈ２细胞相关细胞因子的生成Ｍｉｓｈｒａ[９]Ａｉｎｓｕａ￣Ｅｎｒｉｃｈ等[１３]Ｗｉｌｌｉａｍｓ等[１６]ＩＬＣ２ｓ分泌Ｔｈ２细胞因子ꎬ导致机体产生哮喘的特征性症状Ｓｕｉ等[３０]气道上皮细胞上皮细胞衍生细胞因子可以激活ＩＬＣ２ｓ和ＤＣｓꎬ具有免疫记忆功能Ｇａｎｄｈｉ和Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓ[２０]Ｓｃｈｕｉｊｓ等[２５]Ｂ细胞呈递变应原ꎬ促进Ｔｆｈ细胞分化Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓ￣Ｔａｔｏ等[２６]Ｔｆｈ细胞分泌Ｔｈ２细胞因子ꎬ促进高亲和力ＩｇＥ产生Ｇｏｗｔｈａｍａｎ等[２７]㊀㊀Ｔｈ细胞:辅助性Ｔ细胞ꎻＤＣｓ:树突状细胞ꎻＩＬＣ２ｓ:２型固有淋巴细胞ꎻＴｆｈ细胞:滤泡辅助Ｔ细胞ꎻＩｇＥ:免疫球蛋白Ｅ３㊀过敏性哮喘中关键细胞因子的作用过敏性哮喘是由多种细胞(如肥大细胞㊁ＥＯＳ和Ｔ淋巴细胞㊁ＤＣｓ㊁ＩＬＣ２ｓ)共同参与的慢性气道炎症ꎬ这些炎症细胞增殖和活化离不开自身分泌的细胞因子ꎮ参与Ｔｈ２免疫反应的Ｔｈ２型细胞因子主要包括ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３等ꎮ３.１㊀ＩＬ￣４㊀ＩＬ￣４是由肥大细胞㊁Ｅｏｓ㊁ＤＣｓ和巨噬细胞等产生的多效细胞因子ꎬ在ＩｇＥ炎症反应中起重要作用[３２]ꎮＩＬ￣４能够促进Ｔｈ０细胞向Ｔｈ２细胞方向分化ꎬ抑制Ｔｈ０细胞向Ｔｈ１细胞分化[３３]ꎮ通过制作小鼠模型ꎬ发现尘螨刺激小鼠体内ＩＬ￣４生成增多ꎬ促进了巨噬细胞极化和杯状细胞黏液分泌增多[３４]ꎮ在适应性免疫应答中ꎬＴｈ２细胞分泌的ＩＬ￣４刺激Ｂ细胞产生ＩｇＥꎬ并结合于肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的高亲和性ＩｇＥＦｃ受体ꎬ引起组胺及白三烯等的释放[３５]ꎮ因此ꎬＩＬ￣４是调节哮喘气道炎症的关键点ꎮ３.２㊀ＩＬ￣５㊀ＩＬ￣５是Ｔｈ２细胞衍生的造血细胞因子ꎬ在ＥＯＳ增殖㊁成熟㊁迁移和存活中起关键作用ꎬＩＬ￣５血清水平与哮喘患者外周血ＥＯＳ数量相关[３６]ꎮＩＬ￣５对ＩＬ￣５受体α亚基具有高亲和力ꎬＩＬ￣５受体在ＥＯＳ表面高表达ꎬ表达ＩＬ￣５受体α的水平是嗜碱粒细胞的３倍ꎬ因此ＩＬ￣５与ＥＯＳ高度相关[３７]ꎮ针对严重的过敏性哮喘患者ꎬ可以通过阻断ＩＬ￣５与其受体的结合来进行治疗ꎬ而且在过敏性哮喘患者体内ＥＯＳ增多和高ＩｇＥ状态常需要ＩＬ￣５与ＩＬ￣４协同上调ꎬＩＬ￣５与ＩＬ￣４同时刺激Ｂ细胞与单独应用ＩＬ￣５相比ꎬＢ细胞产生ＩｇＥ的能力提高９~１４倍ꎬ缺乏ＩＬ￣４的小鼠表现出ＩＬ￣５生成减少ꎬＩＬ￣５依赖性ＥＯＳ也随之减少[３８]ꎮ因此ꎬ在治疗哮喘过程中ＩＬ￣５与ＩＬ￣４联合应用可能会有更好的效果ꎮ３.３㊀ＩＬ￣１３㊀当变应原进入机体后ꎬＩＬ￣１３不仅可以由Ｔｈ２细胞分泌ꎬ还可以由肥大细胞㊁支气管平滑肌细胞等非免疫细胞生成ꎬ激活的ＩＬ￣１３可以促进变应原诱导的ＡＨＲ㊁增强Ｃａ２＋动员导致的气道严重收缩[３９]ꎮＩＬ￣１３长期以来被认为是过敏性哮喘的一个重要调节靶点ꎬ有研究发现ꎬＩＬ￣１３与硫酸酯酶修饰因子２(ｓｕｌｆａｔｅ￣ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｆａｃｔｏｒ２ꎬＳＵＭＦ２)有密切的关系ꎬ如果用小干扰ＲＮＡ特定剔除支气管平滑肌细胞中的ＳＵＭＦ２ꎬ细胞悬液中的ＩＬ￣１３含量会显著升高ꎬ但在瞬时转染过表达ＳＵＭＦ２的淋巴细胞中ꎬＩＬ￣１３的含量会显著降低ꎬ说明ＳＵＭＦ２能阻止ＩＬ￣１３的分泌[４０]ꎮ因此ꎬＳＵＭＦ２可以作为新的治疗靶点来阻断ＩＬ￣１３ꎬ缓解和治疗哮喘ꎮ３.４㊀其他细胞因子㊀除上述导致过敏性哮喘症状产生的主要Ｔｈ２细胞因子外ꎬ变应原入侵机体启动了宿主的免疫防御ꎬ上皮细胞衍生的细胞因子也参与其中ꎬ在细胞损伤或变应原暴露期间ꎬ上皮细胞衍生的细胞因子从上皮细胞中释放[４１]ꎬ包括ＴＳＬＰ㊁ＩＬ￣３３㊁ＩＬ￣２５趋化ＩＬＣ２ｓ[３０]并募集和激活ＤＣｓ进一步对机体造成影响ꎮ因此ꎬ过敏性哮喘不是由单一细胞因子造成的ꎬ而由一个复杂的细胞网络共同参与形成的ꎮ参与过敏性哮喘Ｔｈ２免疫反应的细胞因子及其在过敏性哮喘中的作用见表２ꎮ４㊀针对过敏性哮喘Ｔｈ２细胞因子的靶向治疗药物Ｔｈ２免疫启动后适应性免疫阶段的炎症因子随之释放ꎬＴ细胞衍生的ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣１３可以诱导肺部过敏性炎症(如效应细胞募集㊁杯状细胞增生)的典型特征[４２]ꎮ目前ꎬ抑制Ｔｈ２细胞因子的靶向抗体药物取得了良好的疗效ꎮ靶向ＩＬ￣４受体的单克隆抗体Ｄｕｐｉｌｕｍａｂꎬ使大多数患者的第一秒用力呼气容积(ｆｏｒｃｅｄｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｖｏｌｕｍｅｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｓｅｃｏｎｄꎬＦＥＶ１)和哮喘恶化程度得到改善[４３]ꎮＴｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ是靶向ＩＬ￣１３的单克隆抗体ꎬ可显著改善中重度难治性哮喘患者的ＦＥＶ１ꎬ减少短效β２受体激动剂的使用量[４４]ꎮＬｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ也是阻断ＩＬ￣１３的单克隆抗体ꎬ能够有效减少黏液的生成和平滑肌的收缩ꎬ表２㊀参与过敏性哮喘Ｔｈ２免疫反应的细胞因子细胞因子分泌的细胞在过敏性哮喘中的作用参考文献ＩＬ￣４肥大细胞㊁ＥＯＳ㊁ＤＣｓ和巨噬细胞促进Ｔｈ０细胞向Ｔｈ２细胞分化ꎻ促进巨噬细胞极化㊁黏液分泌ꎻ刺激Ｂ细胞产生ＩｇＥＫｉｍ等[３２]Ａｂｅｈｓｉｒａ￣Ａｍａｒ等[３３]Ｇａｚｚｉｎｅｌｌｉ￣Ｇｕｉｍａｒａｅｓ等[３４]Ｂａｒｎｅｓ[３５]ＩＬ￣５肥大细胞㊁ＥＯＳ㊁ＤＣｓ㊁巨噬细胞㊁ＩＬＣ２ｓ增强ＥＯＳ浸润ꎻ与ＩＬ￣４协同作用ꎬ增强ＩｇＥ的产生Ｋｉｍ等[３２]Ｋｏｌｂｅｃｋ等[３７]Ｈａｍｅｌｍａｎｎ和Ｇｅｌｆａｎｄ[３８]ＩＬ￣１３支气管平滑肌细胞㊁ＩＬＣ２ｓＩＬ￣１３能够导致ＡＨＲ㊁气道重塑ꎻ通过ＩＬ￣１３发现了一种基因ＳＵＭＦ２ꎬ可能是治疗哮喘的新靶点Ｍａｎｓｏｎ等[３９]Ｌｉａｎｇ等[４０]ＩＬ￣３３上皮细胞激活ＤＣｓ和ＩＬＣ２ｓＧａｎｄｈｉ和Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓ[２０]Ｂａｒｌｏｗ和ＭｃＫｅｎｚｉｅ[２８]ＩＬ￣２５上皮细胞激活ＤＣｓ和ＩＬＣ２ｓＧａｎｄｈｉ和Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓ[２０]Ｂａｒｌｏｗ和ＭｃＫｅｎｚｉｅ[２８]ＴＳＬＰ上皮细胞激活ＤＣｓ和ＩＬＣ２ｓＧａｎｄｈｉ和Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓ[２０]Ｂａｒｌｏｗ和ＭｃＫｅｎｚｉｅ[２８]㊀㊀Ｔｈ细胞:辅助性Ｔ细胞ꎻＩＬ:白细胞介素ꎻＴＳＬＰ:胸腺基质淋巴细胞生成素ꎻＥＯＳ:嗜酸粒细胞ꎻＤＣｓ:树突状细胞ꎻＩＬＣ２ｓ:２型固有淋巴细胞ꎻＩｇＥ:免疫球蛋白ＥꎻＳＵＭＦ２:硫酸酯酶修饰因子２缓解ＩＬ￣１３诱导的ＡＨＲ以及胶原蛋白沉积和纤维化[４５]ꎮ除了阻断ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３的细胞因子拮抗剂ꎬＭｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ和Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ是以ＩＬ￣５为靶点的单克隆抗体ꎬＭｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ能够有效降低严重的ＥＯＳ哮喘患者病情的恶化率ꎬ延缓恶化速度[４６]ꎻＲｅｓｌｉｚｕｍａｂ能使ＥＯＳ显著减少并能够维持１６周以上[４７]ꎮＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ是抗ＩＬ￣５受体的单克隆抗体[３７]ꎬ能够安全㊁有效地减缓哮喘加重[４８]ꎮ此外ꎬＴｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ可以特异性阻断上皮细胞来源的细胞因子ＴＳＬＰ与其受体结合ꎬ降低患者ＦＥＶ１的最大百分比ꎬ显著减少患者血液中ＥＯＳ的数量[４９]ꎮ参与哮喘Ｔｈ２免疫反应的细胞因子拮抗剂见表３ꎮ以上药物能不同程度地缓解哮喘ꎬ但许多药物仍在临床试验阶段或Ⅲ期临床试验ꎬ并不能达到预期效果ꎬ针对Ｔｈ２免疫药物的开发仍需继续进行ꎬ寻找更适合的靶点以更好地治疗过敏性哮喘ꎮ表３㊀参与哮喘的Ｔｈ２免疫反应细胞因子拮抗剂药物名称作用靶点参考文献ＤｕｐｉｌｕｍａｂＩＬ￣４ＲαＲａｂｅ等[４３]ＴｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂＩＬ￣１３Ｒα１㊁ＩＬ￣１３Ｒα２Ｎｔｏｎｔｓｉ等[４４]ＬｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂＩＬ￣１３Ｂｕｊａｒｓｋｉ等[４５]ＭｅｐｏｌｉｚｕｍａｂＩＬ￣５Ａｌｂｅｒｓ等[４６]ＲｅｓｌｉｚｕｍａｂＩＬ￣５Ｃｏｒｒｅｎ等[４７]ＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂＩＬ￣５ＲαＢｌｅｅｃｋｅｒ等[４８]ＴｅｚｅｐｅｌｕｍａｂＴＳＬＰＧａｕｖｒｅａｕ等[４９]㊀㊀Ｔｈ细胞:辅助性Ｔ细胞ꎻＩＬ:白细胞介素ꎻＴＳＬＰ:胸腺基质淋巴细胞生成素５㊀小㊀结过敏性哮喘的治病机制错综复杂ꎬ参与反应的细胞和炎症因子众多ꎬ在疾病不同发展阶段临床症状表现各异ꎮ过敏性哮喘Ｔｈ２免疫反应的启动过程可以概括为:变应原进入呼吸道被ＤＣｓ细胞呈递ꎬ经过一系列反应分化为Ｔｈ２细胞发挥免疫效应ꎻＴｆｈ也可分化为Ｔｈ２细胞发挥免疫效应ꎬ进而引起过敏性哮喘的相关症状ꎮ目前对于过敏性哮喘的治疗主要是缓解气道平滑肌痉挛等症状ꎬ不能从根本上遏制气道炎症反应的反复发生ꎮ未来是否可以通过提高导致气道炎症Ｔｈ２免疫反应的阈值或者减弱免疫记忆功能ꎬ使其更容易进入适应性免疫抑制阶段ꎬ以延缓哮喘病程进展速度和预防哮喘ꎬ还有待于进一步的研究ꎮ参考文献[１]㊀ＰａｐｉＡꎬＢｒｉｇｈｔｌｉｎｇＣꎬＰｅｄｅｒｓｅｎＳＥꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｈｍａ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１８ꎬ３９１(１０１２２):７８３￣８００.[２]㊀ＣａｓｔｉｌｌｏＥＦꎬＺｈｅｎｇＨꎬＹａｎｇＸＯ.Ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｉｎａｌｌｅｒｇｉｃａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖꎬ２０１８ꎬ３９:１９￣２５. [３]㊀ＳｉｎｇｈＤꎬＡｇｕｓｔｉＡꎬＡｎｚｕｅｔｏＡꎬｅｔａｌ.ＧｌｏｂａｌＳｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｔｈｅＤｉａｇ￣ｎｏｓｉｓꎬＭａｎａｇｅｍｅｎｔꎬａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＬｕｎｇＤｉｓｅａｓｅ:ＴｈｅＧＯＬＤｓｃｉｅｎｃｅｃｏｍｍｉｔｔｅｅｒｅｐｏｒｔ２０１９[Ｊ].ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０１９ꎬ５３(５).ｐｉｉ:１９００１６４.[４]㊀ＢａｒｎｅｓＰＪ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｔｒｅａｔａｓｔｈｍａａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１８(７):４５４￣４６６.[５]㊀ＨａｍｍａｄＨꎬＬａｍｂｒｅｃｈｔＢＮ.ＢａｒｒｉｅｒＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓａｎｄｔｈｅＣｏｎ￣ｔｒｏｌｏｆＴｙｐｅ２Ｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１５ꎬ４３(１):２９￣４０. [６]㊀ＣｈｅｎＸꎬＬｉｎＨꎬＹａｎｇＤꎬｅｔａｌ.Ｅａｒｌｙ￣ｌｉｆｅｕｎｄｅｒｎｕｔｒｉｔｉｏｎｒｅｐｒｏ￣ｇｒａｍｓＣＤ４＋Ｔ￣ｃｅｌｌｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｔｏｆａｃｉｌｉｔａｔｅａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１４３(６):２０３８￣２０５１. [７]㊀ＴｉａｎＤꎬＹａｎｇＬꎬＷａｎｇＳꎬｅｔａｌ.ＤｏｕｂｌｅｎｅｇａｔｉｖｅＴｃｅｌｌｓｍｅｄｉａｔｅＬａｇ３￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｉｎａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ１０(１):４２４６.[８]㊀ＳｃｈｏｒｅｒＭꎬＫｕｃｈｒｏｏＶＫꎬＪｏｌｌｅｒＮ.ＲｏｌｅｏｆＣｏ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＭｏｌｅ￣ｃｕｌｅｓｉｎＴＨｅｌｐｅｒＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ１１８９:１５３￣１７７.[９]㊀ＭｉｓｈｒａＡ.ＭｅｔａｂｏｌｉｃＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎＤｅｎｄｒｉｔｉｃＣｅｌｌＲｅｓｐｏｎｓｅｓ:Ｉｍｐｌｉ￣ｃａｔｉｏｎｓｉｎＡｌｌｅｒｇｉｃＡｓｔｈｍａ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２０１７:５１３４７６０.[１０]㊀ＥｉｓｅｎｂａｒｔｈＳＣ.ＤｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓｉｎＴｃｅｌｌｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ:Ｌｏｃａｔｉｏｎｄｉｃｔａｔｅｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１９(２):８９￣１０３.[１１]㊀ＧｕｉｌｌｉａｍｓＭꎬＧｉｎｈｏｕｘＦꎬＪａｋｕｂｚｉｃｋＣꎬｅｔａｌ.Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓꎬｍｏｎｏｃｙｔｅｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:Ａｕｎｉｆｉｅｄｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｂａｓｅｄｏｎｏｎｔｏｇｅｎｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１４(８):５７１￣５７８.[１２]㊀ＢａｃｈｕｓＨꎬＫａｕｒＫꎬＰａｐｉｌｌｉｏｎＡＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｐａｉｒｅｄＴｕｍｏｒ￣Ｎｅｃｒｏｓｉｓ￣Ｆａｃｔｏｒ￣α￣ｄｒｉｖｅｎＤｅｎｄｒｉｔｉｃＣｅｌｌＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＬｉｍｉｔｓＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ＩｎｄｕｃｅｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｒｏｍＡｌｌｅｒｇｉｃＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＩｎｆａｎｔｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１９ꎬ５０(１):２２５￣２４０.[１３]㊀Ａｉｎｓｕａ￣ＥｎｒｉｃｈＥꎬＨａｔｉｐｏｇｌｕＩꎬＫａｄｅｌＳꎬｅｔａｌ.ＩＲＦ４￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅＣＤ８＋Ｔ￣ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍｅｍｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＭｕｃｏｓａｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１２(４):１０２５￣１０３７.[１４]㊀ＢａｊａñａＳꎬＲｏａｃｈＫꎬＴｕｒｎｅｒＳꎬｅｔａｌ.ＩＲＦ４ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｔｏｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｄｕｒｉｎｇｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ１８９(７):３３６８￣３３７７. [１５]㊀ＶａｎｄｅｒＬｕｇｔＢꎬＫｈａｎＡＡꎬＨａｃｋｎｅｙＪＡꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｐｒｏ￣ｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｄＭＨＣｃｌａｓｓⅡａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１５(２):１６１￣１６７. [１６]㊀ＷｉｌｌｉａｍｓＪＷꎬＴｊｏｔａＭＹꎬＣｌａｙＢＳꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＩＲＦ４ｄｒｉｖｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅＴｈ２ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１３ꎬ４:２９９０.[１７]㊀ＮａｋａｎｏＨꎬＦｒｅｅＭＥꎬＷｈｉｔｅｈｅａｄＧＳꎬｅｔａｌ.ＰｕｌｍｏｎａｒｙＣＤ１０３＋ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｐｒｉｍｅＴｈ２ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｉｎｈａｌｅｄａｌｌｅｒｇｅｎｓ[Ｊ].ＭｕｃｏｓａｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ５(１):５３￣６５.[１８]㊀ＤｅｃｋｅｒｓＪꎬＤｅＢｏｓｓｃｈｅｒＫꎬＬａｍｂｒｅｃｈｔＢＮꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｂａｒｒｉｅｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎａｌｌｅｒｇｉｃｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｌｕｎｇａｎｄｔｈｅｓｋｉｎ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖꎬ２０１７ꎬ２７８(１):１３１￣１４４.[１９]㊀ＨａｍｍａｄＨꎬＣｈｉｅｐｐａＭꎬＰｅｒｒｏｓＦꎬｅｔａｌ.ＨｏｕｓｅｄｕｓｔｍｉｔｅａｌｌｅｒｇｅｎｉｎｄｕｃｅｓａｓｔｈｍａｖｉａＴｏｌｌ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｏｆａｉｒｗａｙｓｔｒｕｃ￣ｔｕｒａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００９ꎬ１５(４):４１０￣４１６.[２０]㊀ＧａｎｄｈｉＶＤꎬＶｌｉａｇｏｆｔｉｓＨ.Ａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈａｅｒｏａｌｌｅｒｇｅｎｓ:Ｒｏｌｅｏｆｓｅｃｒｅｔｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓｉｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ６:１４７.[２１]㊀ＮａｉｋＳꎬＬａｒｓｅｎＳＢꎬＧｏｍｅｚＮＣꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｍｏｒｙｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｓｋｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５５０(７６７７):４７５￣４８０.[２２]㊀ＮｅｔｅａＭＧꎬＱｕｉｎｔｉｎＪꎬｖａｎｄｅｒＭｅｅｒＪＷ.Ｔｒａｉｎｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ:Ａｍｅｍｏｒｙｆｏｒｉｎｎａｔｅｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅꎬ２０１１ꎬ９(５):３５５￣３６１.[２３]㊀ＢｏｗｄｉｓｈＤＭꎬＬｏｆｆｒｅｄｏＭＳꎬＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎｔｈｅ"ａｄａｐｔｉｖｅ"ｆｏｒｍｏｆｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＭｉｃｒｏｂｅｓＩｎｆｅｃｔꎬ２００７ꎬ９(１４/１５):１６８０￣１６８７.[２４]㊀Ｏｒｄｏｖａｓ￣ＭｏｎｔａｎｅｓＪꎬＤｗｙｅｒＤＦꎬＮｙｑｕｉｓｔＳＫꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｅｒｇｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｍｏｒｙｉｎｈｕｍａｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６０(７７２０):６４９￣６５４.[２５]㊀ＳｃｈｕｉｊｓＭＪꎬＷｉｌｌａｒｔＭＡꎬＶｅｒｇｏｔｅＫꎬｅｔａｌ.ＦａｒｍｄｕｓｔａｎｄｅｎｄｏｔｏｘｉｎｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔａｌｌｅｒｇｙｔｈｒｏｕｇｈＡ２０ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１５ꎬ３４９(６２５２):１１０６￣１１１０.[２６]㊀Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓ￣ＴａｔｏＡꎬＲａｎｄａｌｌＴＤꎬＬｕｎｄＦＥꎬｅｔａｌ.ＴＦｏｌｌｉｃｕｌａｒＨｅｌｐｅｒＣｅｌｌＰｌａｓｔｉｃｉｔｙＳｈａｐｅｓＰａｔｈｏｇｅｎｉｃＴＨｅｌｐｅｒ２Ｃｅｌｌ￣ＭｅｄｉａｔｅｄＩｍｍｕｎｉｔｙｔｏＩｎｈａｌｅｄＨｏｕｓｅＤｕｓｔＭｉｔｅ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１６ꎬ４４(２):２５９￣２７３.[２７]㊀ＧｏｗｔｈａｍａｎＵꎬＣｈｅｎＪＳꎬＺｈａｎｇＢꎬｅｔａｌ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａＴｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｔｈａｔｄｒｉｖｅｓａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃＩｇＥ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６５(６４５６):ｅａａｗ６４３３.[２８]㊀ＢａｒｌｏｗＪＬꎬＭｃＫｅｎｚｉｅＡＮ.Ｔｙｐｅ￣２ｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓｉｎｈｕｍａｎａｌｌｅｒｇｉｃｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１４(５):３９７￣４０３.[２９]㊀ＬｉＢＷＳꎬＳｔａｄｈｏｕｄｅｒｓＲꎬｄｅＢｒｕｉｊｎＭＪＷꎬｅｔａｌ.Ｇｒｏｕｐ２ＩｎｎａｔｅＬｙｍｐｈｏｉｄＣｅｌｌｓＥｘｈｉｂｉｔａＤｙｎａｍｉｃＰｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎＡｌｌｅｒｇｉｃＡｉｒｗａｙＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ８:１６８４.[３０]㊀ＳｕｉＰꎬＷｉｅｓｎｅｒＤＬꎬＸｕＪꎬｅｔａｌ.Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｅｌｌｓａｍｐｌｉｆｙａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａｒｅｓｐｏｎｓｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１８ꎬ３６０(６３９３):ｅａａｎ８５４６.[３１]㊀ＨａｌｉｍＴＹꎬＨｗａｎｇＹＹꎬＳｃａｎｌｏｎＳＴꎬｅｔａｌ.Ｇｒｏｕｐ２ｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓｌｉｃｅｎｓｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｔｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｍｅｍｏｒｙＴＨ２ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎ￣ｓｅｓ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(１):５７￣６４.[３２]㊀ＫｉｍＨＩꎬＫｉｍＪＫꎬＫｉｍＪＹꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｍｅｎｔｅｄｒｅｄｇｉｎｓｅｎｇａｎｄｇｉｎ￣ｓｅｎｏｓｉｄｅＲｄａｌｌｅｖｉａｔｅｏｖａｌｂｕｍｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｌｌｅｒｇｉｃｒｈｉｎｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＩｇＥꎬｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣４ꎬａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＪＧｉｎｓｅｎｇＲｅｓꎬ２０１９ꎬ４３(４):６３５￣６４４.[３３]㊀Ａｂｅｈｓｉｒａ￣ＡｍａｒＯꎬＧｉｂｅｒｔＭꎬＪｏｌｉｙＭꎬｅｔａｌ.ＩＬ￣４ｐｌａｙｓａｄｏｍｉｎａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＴｈｏｉｎｔｏＴｈ１ａｎｄＴｈ２ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９２ꎬ１４８(１２):３８２０￣３８２９.[３４]㊀Ｇａｚｚｉｎｅｌｌｉ￣ＧｕｉｍａｒａｅｓＰＨꎬｄｅＱｕｅｉｒｏｚＰｒａｄｏＲꎬＲｉｃｃｉａｒｄｉＡꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｅｒｇｅｎｐｒｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｄｒｉｖｅｓａｎｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｒｒｅｓｔｉｎｌｕｎｇ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｈｅｌｍｉｎｔｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１９ꎬ１３０:３６８６￣３７０１.[３５]㊀ＢａｒｎｅｓＰＪ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓｉｎｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａ[Ｊ].Ｌｕｎｇꎬ１９９０ꎬ１６８Ｓｕｐｐｌ:５７￣６５.[３６]㊀ＶａｒｒｉｃｃｈｉＧꎬＣａｎｏｎｉｃａＧＷ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ５ｉｎａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ１２(９):９０３￣９０５.[３７]㊀ＫｏｌｂｅｃｋＲꎬＫｏｚｈｉｃｈＡꎬＫｏｉｋｅＭꎬｅｔａｌ.ＭＥＤＩ￣５６３ꎬａｈｕｍａｎｉｚｅｄａｎｔｉ￣ＩＬ￣５ｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａｍＡｂｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１０ꎬ１２５(６):１３４４￣１３５３.[３８]㊀ＨａｍｅｌｍａｎｎＥꎬＧｅｌｆａｎｄＥＷ.ＲｏｌｅｏｆＩＬ￣５ｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｌｌｅｒｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ[Ｊ].ＩｎｔＡｒｃｈＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９９ꎬ１２０(１):８￣１６.[３９]㊀ＭａｎｓｏｎＭＬꎬＳäｆｈｏｌｍＪꎬＪａｍｅｓＡꎬｅｔａｌ.ＩＬ￣１３ａｎｄＩＬ￣４ꎬｂｕｔｎｏｔＩＬ￣５ｎｏｒＩＬ￣１７Ａꎬｉｎｄｕｃｅｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｈｕｍａｎｓｍａｌｌａｉｒｗａｙｓ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０２０ꎬ１４５(３):８０８￣８１７.ｅ２.[４０]㊀ＬｉａｎｇＨꎬＬｉＺꎬＸｕｅＬꎬｅｔａｌ.ＳＵＭＦ２ｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１３ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１３ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｂｒｏｎｃｈｉａｌｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２００９ꎬ１０８(５):１０７６￣１０８３. [４１]㊀ＲｏａｎＦꎬＯｂａｔａ￣ＮｉｎｏｍｉｙａＫꎬＺｉｅｇｌｅｒＳＦ.Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓ:Ｍｏｒｅｔｈａｎｊｕｓｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｅａｌａｒｍ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１９ꎬ１２９(４):１４４１￣１４５１.[４２]㊀ＯｅｓｅｒＫꎬＭａｘｅｉｎｅｒＪꎬＳｙｍｏｗｓｋｉＣꎬｅｔａｌ.ＴｃｅｌｌｓａｒｅｔｈｅｃｒｉｔｉｃａｌｓｏｕｒｃｅｏｆＩＬ￣４/ＩＬ￣１３ｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆａｌｌｅｒｇｉｃａｓｔｈｍａ[Ｊ].Ａｌｌｅｒｇｙꎬ２０１５ꎬ７０(１１):１４４０￣１４４９.[４３]㊀ＲａｂｅＫＦꎬＮａｉｒＰꎬＢｒｕｓｓｅｌｌｅＧꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＤｕｐｉ￣ｌｕｍａｂｉｎＧｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ￣ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＳｅｖｅｒｅＡｓｔｈｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１８ꎬ３７８(２６):２４７５￣２４８５.[４４]㊀ＮｔｏｎｔｓｉＰꎬＰａｐａｔｈａｎａｓｓｉｏｕＥꎬＬｏｕｋｉｄｅｓＳꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｅｄａｎｔｉ￣ＩＬ￣１３ｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｓｔｈｍａ:Ｃｕｒｒｅｎｔｄａｔａａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ２７(２):１７９￣１８６.[４５]㊀ＢｕｊａｒｓｋｉＳꎬＰａｒｕｌｅｋａｒＡＤꎬＨａｎａｎｉａＮＡ.Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１６ꎬ１６(６):８４７￣８５２.[４６]㊀ＡｌｂｅｒｓＦＣꎬＰｒｉｃｅＲＧꎬＳｍｉｔｈＳＧꎬｅｔａｌ.Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃａｓｔｈｍａｒｅｃｅｉｖｉｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｎ￣ｔｒｏｌｌｅｒｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ１４０(５):１４６４￣１４６６.[４７]㊀ＣｏｒｒｅｎＪꎬＷｅｉｎｓｔｅｉｎＳꎬＪａｎｋａＬꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｓｅ３ＳｔｕｄｙｏｆＲｅｓｌｉｚｕｍａｂｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＰｏｏｒｌｙＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＡｓｔｈｍａ:ＥｆｆｅｃｔｓＡｃｒｏｓｓａＢｒｏａｄＲａｎｇｅｏｆＥｏｓｉｎｏｐｈｉｌＣｏｕｎｔｓ[Ｊ].Ｃｈｅｓｔꎬ２０１６ꎬ１５０(４):７９９￣８１０. [４８]㊀ＢｌｅｅｃｋｅｒＥＲꎬＦｉｔｚＧｅｒａｌｄＪＭꎬＣｈａｎｅｚＰꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ￣ｄｏｓａｇｅｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｌｏｎｇ￣ａｃｔｉｎｇβ２￣ａｇｏｎｉｓｔｓ(ＳＩＲＯＣＣＯ):Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８８(１００５６):２１１５￣２１２７.[４９]㊀ＧａｕｖｒｅａｕＧＭꎬＯᶄＢｙｒｎｅＰＭꎬＢｏｕｌｅｔＬＰꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎａｎｔｉ￣ＴＳＬＰａｎｔｉｂｏｄｙｏｎａｌｌｅｒｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｓｔｈｍａｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１４ꎬ３７０(２２):２１０２￣２１１０.收稿日期:２０１９￣１０￣１５㊀修回日期:２０２０￣０２￣１７㊀编辑:郑雪。
支气管哮喘(内科学)ppt课件
稍稍事事活活动动 喜喜坐坐位位 单单词词 时时有有焦焦虑虑或或烦烦燥燥 有有 增增加加 可可有有 响响亮亮、、弥弥漫漫
110000～～112200次次
可可有有
休休息息时时 端端坐坐呼呼吸吸 单单字字 常常有有焦焦虑虑、、烦烦躁躁 大大汗汗淋淋漓漓 常常>>3300次次／／mmiinn 常常有有 响响亮亮、、弥弥漫漫
有关哮喘发作机制总结于图
遗传因素
环境因素
气道炎症细胞、细胞因子 以及炎症介质相互作用
气道炎症 气道重构
气道神经调节失衡以及气 道平滑肌结构功能异常
气道高反应性
支气管哮喘
哮喘发病机制示意图
[病理]
早期纤毛上皮细胞脱落，基底膜露出，杯 状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。 气道上皮下有肥大细胞、嗜酸性细胞、淋巴 细胞、中性粒细胞浸润。
使用β2激动剂 后PEF预计值
PaO2（吸空气） PaCOO2（2 吸空气） SPaOC2O（2 吸空气） PSPHaHO2（吸空气）
步行、上楼楼时时 可平卧 连续成句 可有焦虑尚尚安安静静 常无 轻度增加 常无 散在，呼吸吸末末期期
<100次／mmiinn 无，<100mmmmHHgg >80％ >80％
• 出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒 性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。
• AHR是哮喘的基本特征，可通过支气管激发试验来量化和评估， 有症状的哮喘者几乎都存在AHR。
• 目前普遍认为气道慢性炎症是导致AHR的重要机制之一。AHR常 有家族倾向，受遗传因素的影响。无症状的气道高反应性者出现 典型哮喘症状的风险明显增加。
哮喘
病理(自学)
• 气道黏膜水肿, 分泌物多
• 气道痉挛
• 支气管壁增厚，痰栓阻塞 • 气道重塑 airway remodeling
*三.临床表现
(一) 症状 •反复发作性喘息 •日轻夜重 •咳嗽变异性哮喘(CVA)
CVA临床特点
具有昼夜节律性，夜间或清晨发病 部分病人有特应质（如变应性鼻炎） 部分病人有季节性, 秋季多 41.5%有胸闷感 30%患者在数年内发展为哮喘 支气管激发试验（+）
鉴别诊断—病例2
病人男性，56岁 慢性发作性咳嗽咳痰8年，3年前出现喘 息，查过敏源尘螨、鸡蛋等过敏。 查体：桶状胸 双肺呼吸音弱，呼气时相 延长
并发症
气胸，纵隔气肿，肺不张， 慢支，肺气肿，肺心病。
*七. 治疗
教育 肺功能测定 环境控制 慢性哮喘的分级 治疗 哮喘急性发作的 治疗 随访
支 气 管 哮 喘 （Bronchial asthma）
哈医大二院 呼吸内科 张晓飞 Email:hankaiyu2002@
内容导读
一 概念 二 病因及发病机制 * 三 临床表现 四 实验室和辅助检查 * 五 诊断 * 六 鉴别诊断 * 七 治疗
一. 概念
支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的 气道慢性过敏反应炎症性疾病。这种炎症导致气 道高反应性(AHR)，广泛易变的可逆性气流受限， 表现为反复发作性的喘息、胸闷和咳嗽等症状。 常在夜间和/或清晨发作、加剧，多数患者可自行 缓解或经治疗缓解。 GINA—哮喘防治的全球创议
氧疗 β2受体激动剂 氨茶碱 抗胆碱药 糖皮质激素
急性发作期的治疗
轻度: 吸入激素200-500μ ɡBDP 口服 兴奋剂控释片, 小量茶碱控释片 吸入激素500-1000μ ɡBDP 规则吸入或口服长效兴奋剂 口服LT激动剂 口服激素 静脉注射茶碱
2. 支气管哮喘 (病因、发病机制、病理)
支气管哮喘病因（哮喘是遗传因素+环境因素+促发因素）⏹遗传基因及过敏体质：复杂的具有多基因遗传倾向的疾病。
通过GWAS（Genome-wide association study）坚定的易感基因位点: 5q12,22,23; 17q12-17; 9q24等；⏹环境因素：室内过敏原（尘螨、家养宠物、蟑螂）、室外过敏原（花粉、草粉）、职业（油漆、饲料、活性染料）、食物（鱼、虾、蛋类、牛奶）、药物（阿司匹林、抗生素）、呼吸道感染等；⏹促发因素：运动、冷空气、二氧化硫等。
发病机制—气道免疫炎症机制哮喘的气道炎症形成机制Allergic triggerBusse W.W , NEJM 2001 ;344(5):350-62. ReviewIAR (immediate asthmatic reaction)Cytokines: PAF(platelet activated factor) ECF （Eosinophil chemotactic factor)气道高反应性⏹气道对各种刺激因子如变应原、理化因素、运动、药物等呈现的高度敏感状态，表现为患者接触这些刺激因子时气道出现过强或过早的收缩反应。
⏹有症状的哮喘患者几乎都AHR；但具有AHR不非都是哮喘。
哮喘的重构⏹哮喘气道结构的改变称为气道重构, 包括：⏹上皮改变；⏹上皮下纤维化；⏹气道平滑肌增生；⏹粘液腺和杯状细胞增生；⏹血管改变和水肿。
⏹气道重塑是持续的炎症和机械牵拉所造成损伤修复的开始。
发病机制—神经调节机制神经调节机制⏹ß-肾上腺素能受体功能低下；⏹胆碱能神经张力增加;⏹NANC（非肾上腺素能非胆碱能）神经释放：舒张支气管平滑肌的神经介质减少；收缩支气管平滑肌的介质增加，两者失衡，引起支气管平滑肌收缩；⏹感觉神经末梢：释放P物质、降钙素基因相关钛、神经激肽A，导致血管扩张、通透性增加和炎症渗出，即神经源性炎症。
急性炎症慢性炎症气道重塑哮喘的气道炎症学说Oak Timothy Mites Fungi Cockroach Mountain cedar Ragweed Cat 特应性的触发机制粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞抗原Th2 细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞上皮脱落神经激活[Barnes PJ] 哮喘的慢性气道炎症学说ECP MBP LTS PAF气道炎症学说（Th/Th2失衡）Busse W.W, NEJM 2001 ;344(5):350-62. Review IL-2IFN-ɣIL-4 IL-5 IL-13非特应性的触发机制大气污染/颗粒细菌/内毒素病毒感染J Douwes, Thorax. 2002;57(7):643-8. Review哮喘的病理哮喘免疫组织病理学改变Busse W.W , NEJM 2001 ;344(5):350-62. Review正常人 哮喘患者上皮纤毛倒伏、脱落上皮细胞损伤杯状细胞增生炎细胞浸润粘液腺增生 基底膜增厚平滑肌增生。
哮喘的诊断、严重程度分级和治疗22]精选全文
《中国支气管哮喘防治指南》分期
支气管哮喘防治指南. 中华结核和呼吸杂志,2003;23(3):132-138
哮喘急性发作：是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。
用药后FEV1.0—用药前FEV1.0 用药前FEV1.0
日内最高PEF—日内最低PEF ½(日内最高PEF+日内最低PEF)
*
支气管舒张试验(气道阻塞可逆性测定)
我国2002版 阳性：FEV1 改善率≥15% 且绝对值>200ml
血浆渗出 水肿形成
中性粒细胞
粘 液 栓
巨噬细胞/ 树突状细胞
平滑肌收缩 肥大 / 增生
胆碱能反射
上皮脱落
上皮纤维化
感觉神经激活
神经激活
Barnes PJ
哮喘定义的内在机制
炎 症
气道高反应性
危险因素 (造成哮喘急性发作)
气流 受限
危险因素 (造成哮喘发生)
症状
上皮损伤
炎症细胞浸润
血管扩张
黏液腺肥大
哮喘相关的病理表现
程度易变的气道阻塞 支气管痉挛 水肿 咳嗽 气道高反应 气道 炎症 嗜酸性白细胞 肥大细胞 淋巴细胞 嗜中性细胞
黏液分泌过度 杯状细胞化生 黏膜下腺体的肥大 黏膜清除功能受损 平滑肌肥大/增生 上皮下基质蛋白沉积 胶原沉积
临床表现
症状 发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽 可自行或使用支气管扩张剂缓解 夜间或凌晨发作或加重是哮喘的特征
辅助呼吸肌活动及三凹征
常无
支气管哮喘
体征
1三凹征 . 2颈静脉显著怒张 . 3肺充气征:在儿童患独，此种肺气肿体征在病 情缓解时多自行消失，故称之 .此时呼吸音减 弱，全肺可闻喘鸣音及干性罗音.严重病例，尤 其哮喘持续状态，两肺几乎吸不到呼吸音，并 由于肺动脉痉挛而致右心负荷增加，以及严重 低氧血症导致心功能衰竭。
临床表现也随引起哮喘发作的变应原 而异。由上呼吸道感染引起者，胸部常 可闻干、湿罗音，并伴发热，白细胞总 数增多等现象。
肺功能检查对估计哮喘严重程度及判 断疗效有重要意义。哮喘患儿常表现为 肺总量（TLC）和功能残气量（FRC）增 加，而残气量（RV）、肺活量（VC）可 正常或降低；更重要的改变为呼吸流速 方面的变化，表现为用力肺活量（FVC）、 一少用力呼气流速（FEF25-75%）和最 大呼气流速率（PF）变化。
【辅助检查】
1.嗜酸细胞计灵敏
大多数过敏性鼻炎及哮喘患儿血中嗜酸 细胞计数超过300×106L(300/mm3)。痰 液中也可发现有嗜酸细胞增多和库斯曼 氏螺旋体和夏科氏结晶。
2.血常规
红细胞、血红蛋白、白细胞总数及中性 粒细胞一般均正常，但应用β受体兴奋剂 后白细胞总数可以增加。若合并细菌感 染，两者均增加。
3.胸部X线检查
缓解期大多正常，在发作期多数病儿 可呈单纯过度充气或伴有肺门血管阴影 增加；有合并感染时，可出现肺部浸润， 以及发生其它并发症时可有不同象，但 胸部X线有助于排除其它原因引起的哮喘。
4.皮肤变应原检查
检查变应原目的是了解哮喘病儿发病 因素和选择特异性脱敏疗法。
5.肺功能检查
支气管哮喘（bronchiaasthma）
+++第三人民医院
IL23／Th17通路与支气管哮喘的关系
IL23／Th17通路与支气管哮喘的关系支气管哮喘（哮喘）是一种病因复杂，由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道免疫炎症性疾病。
近年发现，新型异二聚体细胞因子IL23不仅能通过诱导辅助性T细胞17（Th17）分泌IL17从而募集中性粒细胞到气道中，亦可增强Th2反应并介导嗜酸性粒细胞参与哮喘的炎症反应。
该文对IL23/Th17细胞通路与哮喘的关系及靶向治疗进展进行综述。
【Abstract】Bronchial asthma （asthma）is a chronic airway immune and inflammatory disease with complex etiology，which is involved with a variety of cells and cellular components Recent research has demonstrated that the novel heterodimer interleukin23 （IL23）can not only induce the secretion of IL17 from T helper 17 （Th17）cells and recruit neutrophils into the airways，but also enhance Th2 cell responses and mediate the involvement of eosinophils in the inflammatory response of asthma In this article，the relationship between IL23/Th17 signaling pathway and asthma and the research progress of target therapy of asthma were reviewed【Key words】Asthma；Interleukin23；T helper 17支气管哮喘（哮喘）是以气道上皮细胞受损、气道高反应性、杯状细胞及平滑肌细胞增生、黏液高分泌、气道重塑为特征，多种炎症细胞及其细胞组分共同参与的慢性气道免疫炎症性疾病[1]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Allergic Asthma: Pathways
Generation of Allergic Adaptive Immune Responses
APC
CD80 MHC II TCR
CD86 CD28
T Lymphocyte
IL-4
B-cell
IgE
Th2
IL -13
IL-5
Th1
Mast Cell
Eosinophils
Severe Asthma •
•
•
Definition
Phenotypes - Pathologic/Clinical
Therapeutic Options
Inflammation and Remodeling in Asthma
Courtesy of Marllyn Glassberg, MD
Lung Function: Inhibition of IL-13
Corren et al. NEJM 2011; 365:1088
Non-eosinophilic Asthma
Eosinophilic and non-eosinophilic asthma: pathologic comparison
Asthma: Epidemiology
• • • • • • • Between 150-300 million patients worldwide 15-25 million in the U.S. Most common chronic disease of childhood Over 500,000 E.R. visits per year 25,000 ICU admissions 5-6,000 deaths in U.S. On the increase
Berry, et al. NEJM 2006; 354:697-708
BAL TNF-α Levels are Increased in The Lungs of Obese Asthmatics
**p<0.001, *p<0.01, #p<0.05
Lugogo et al. AJRCCM 2012; 864:404
Approach to Management/Contributing Factors/Co-Morbid Conditions
• Examine for concomitant medical disorders, i.e. • • • • • •
sinusitis, OSA, VCD GERD - acid and non-acid reflux Environmental control Alternative diagnoses Incorporate objective measures into management Written action plan Review medication technique
Woodruff, et al. AJRCCM 2009; 180:388-395
Th2 “high” vs. “low” signature results in different clinical characteristics and response to ICS
Woodruff et al Am J Respir Crit Care Med 180:3888-95, 2009
Berry et al. Thorax 2007;62:1043
Inhaled Corticosteroids: Airways Hyperresponsiveness
Berry et al. Thorax 2007;62:1043
Inhaled Corticosteroids: Quality of Life
Asthma: Immune Phenotypes
Patricia W. Finn, MD Professor and Chair Department of Medicine University of Illinois at Chicago
President, American Thoracic Society 2013-2014
Hale Waihona Puke Asthma Phenotypes: Heterogeneous Disease
Clinical: Fixed obstruction Obese Adult onset Exacerbation prone Treatment resistant Triggers: Occupational Aspirin Exercise Menses Pathologic: Eosinophilic Non-eosinophilic Pauci-granulocytic
Disclosures
• Research (funds paid to University of Illinois at Chicago) NIH • Other sources of support: American Thoracic Society
Asthma
• Asthma is clinically defined as a syndrome with episodic wheezing, shortness of breath, cough and sputum production • The constant features are airway irritability (hyperresponsiveness) and inflammation
2013;177:148)
• Subjects were “exacerbation prone” as they
were required to have had two exacerbations requiring oral corticosteroids or LTRI requiring antibiotics in the previous 12 months Azithromycin vs. placebo added to combination therapy for 6 months in a double-blind fashion Primary outcome was the rate of exacerbations and LTRI requiring antibiotics
(cells/mm2) 80 60 40
P<0.001
P=0.033
P=0.81
80 60 40 20
20
8.0 1.5 6.3 6.4
0
Baseline Posttreatment Omalizumab (n=14) Baseline Posttreatment
0 Placebo (n=14)
Djukanovic et al. AJRCCM 2004
Non-eosinophilic phenotype: treatment options?
Asthma Phenotypes and Macrolides
• Brusselle et al. recruited 109 subjects with
asthma, on combination therapy (Thorax
Interleukin-13 and Non-Interleukin-13 Inflammatory Pathways in Asthma
Kraft M. N Engl J Med 2011;365:1141
Biomarkers to identify the Th2 phenotype
• • • • • Sputum eosinophils Exhaled nitric oxide Circulating eosinophils Periostin IgE Allergen skin testing
Berry et al. Thorax 2007;62:1043
Non-eosinophilic asthma: other mediators?
Wang, Curr Opin Immun 2008; 20:697-702
Increased Membrane Bound TNFα in Refractory Asthma
• Anti-eosinophil and anti-mast cell effects
• Decreased BAL eos in nocturnal asthma (Wenzel ARRD 1995) • Decreased mast cell tryptase following ASA challenge (Israel, ARRD 1993)
Pathological Phenotypes
• Eosinophilic/TH2 (IL-4, IL-5 and IL-13) • Non-eosinophilic (sputum eos < 2%, or peripheral blood eos < 200/µl)
Clinical Features of Asthmatics with “High” and “Low” IL-13 Gene Signatures
• Broader effect than montelukast
• Inhibits activation of multiple cysLT receptors • Blocks LTB4 • Blocks other 5 LO metabolites
Eosinophils Phenotype: Omalizumab (anti-IgE) reduces Eosinophils submucosal Eosinophils
Severe Asthma: Periostin correlates with sputum and tissue eosinophils