桂皮醛药理作用的研究进展

桂皮醛药理作用的研究进展作者：张利青张占刚付岩徐颖来源：《中国中药杂志》2015年第23期[摘要] 桂皮醛是中国传统中药材桂枝或肉桂挥发油的主要成分，为烯醛类有机化合物，具有抗炎、解热镇痛、抗肿瘤、抗菌、降糖、抗肥胖和神经保护等多种药理作用。

对神经系统、心血管、肿瘤、糖尿病等疾病均有一定的防治作用，作为预防保健的天然药物具有较好临床和市场潜力。

该文对近5年来国内外关于桂皮醛的药理作用及其机制研究进行了综述，以期对桂皮醛的深入研究和开发提供一定的科学依据。

[关键词] 桂皮醛；药理作用；研究进展中药桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia的干燥嫩枝，始载于《神农本草经》，味辛甘，性温，具有通阳、散寒解表、温经通络功效，自汉代张仲景《伤寒论》以来，为历代医家所常用。

桂皮醛（transcinnamaldehyde，TCA）是从肉桂树中提取的烯醛类有机化合物，是其挥发油中主要成分。

桂皮醛又名肉桂醛、苯丙烯醛、桂醛，天然的属反式异构体，呈浅黄色油状液体，有强烈的肉桂气味，由于分子具有烯醛结构，对光和氧气稳定性不佳，微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。

其化学分子式C9H8O，相对分子质量132.16。

国内外对桂皮醛的大量药理研究表明，其具有抗炎、解热镇痛、抗肿瘤、抗菌、降糖、抗肥胖等多种药理活性，现就其近5年药理作用研究的文献进行搜集和整理并予以综述。

1抗炎作用大量的体外实验研究显示桂皮醛具有明显的抗炎作用。

在用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或白细胞介素1β（interleukin1β，IL1β）刺激RAW264.7细胞株构建炎症模型中发现[1]，桂皮醛能显著抑制细胞前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）的分泌，下调膜相关前列腺素合酶1（membraneassociated prostaglandin synthase 1，mPGES1）和环氧合酶（cyclooxygenase2，COX2）mRNA表达，及mPGES1，诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、核转录因子κB（nuclear factor kappalightchainenhancer of activated B cells，NFκB）蛋白表达，有明显的抗炎和解热作用。

在其他实验中表明，桂皮醛是通过抑制LPS诱导RAW264.7细胞Toll样受体（Toll Like Receptor 4，TLR4）的寡聚化过程[2]，而不是通过抑制MyD88依赖性和TRIF依赖性下游的信号分子来下调NFκB和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的活化，最终降低COX2、干扰素β（interferonβ，IFNβ）的表达。

桂皮醛还可以通过与磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3kinase，PI3K）或重组人丙酮酸脱氢酶激酶同功酶1（phosphoinositidedependent kinase，PDK1）中半胱氨酸残基硫醇化作用来调节单核细胞或巨噬细胞介导的炎症反应[3]。

桂皮醛的抗炎活性也表现在多种疾病的治疗过程中。

在LPS/D半乳糖胺诱导小鼠急性肝炎模型中[4]，桂皮醛能显著降低血清中谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）、TNFα和白细胞介素6（interleukin6，IL6）的水平，肝组织病理学也表明TCA显著减少LPS/D半乳糖胺引起的肝损伤发病率，这说明桂皮醛可能是通过抗炎活性来发挥保肝作用的，但其机制有待于进一步研究。

针对病毒性心肌炎小鼠模型[5]，桂皮醛虽在体外无抗病毒活性，但其在体内具有降低病毒滴度和抑制TLR4NFκB信号传导的作用，对病毒性心肌炎小鼠具有治疗作用；与模型组相比，桂皮醛组小鼠的死亡率显著降低，中位生存时间延长，第10天心肌中柯萨奇病毒B组3型（coxsackie B virus 3，CVB3）mRNA含量和血清NO含量下降，心肌中iNOS，TNFα，活化NFκB P65和TLR4蛋白表达显著降低（P-1）口服能显著消肿，降低血清中相关炎症因子的表达[8]，在发挥抗炎作用的同时亦不损害胃黏膜[9]。

桂皮醛也可以具有抑制中性粒细胞趋化性作用[10]；降低肥大细胞介导的促炎症介质的释放和表达[11]。

桂皮醛对细胞和血清均可产生较强的抗炎作用，其作为烯醛类化合物具有一定的构效关系，可能与其侧链取代基的位置和数目有关。

2神经保护作用近几年桂皮醛的神经保护作用也有比较深入的研究工作，主要是通过抑制神经炎症和相关的信号通路来发挥作用。

最近JiHi Pyo[12]的实验表明，不管体外试验中LPS诱导BV2小胶质细胞活化状态下还是在体内试验中6羟基多巴胺（6OHDA）诱导的多巴胺能损害动物模型下，桂皮醛均明显抑制NO生成以及iNOS和COX2的蛋白表达，对神经起保护作用。

桂皮醛相关衍生物2′hydroxycinnamaldehyde（HCA）以及2′benzoyloxycinnamaldehyde（BCA）在小胶质细胞与大鼠神经母细胞瘤细胞（B35EGFP）共培养中通过降低低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1）抑制LPS诱导的小胶质细胞激活从而降低小胶质细胞介导B35EGFP 大鼠神经母细胞瘤死亡数来发挥神经保护作用[13]。

3抗肿瘤作用桂皮醛对人类多种肿瘤细胞系具有抑制细胞增殖和促进细胞凋亡的活性，表明其具有显著的抗肿瘤活性，如白血病、肝癌、胃癌、结肠癌、鳞状细胞癌等。

桂皮醛抑制人白血病K562细胞增殖，使细胞周期受阻于G2/M期，显著降低K562细胞线粒体跨膜电位，上调Fas表达诱导凋亡，同时协同CIK细胞对其发挥细胞毒性作用[14]，通过线粒体介导的凋亡通路抑制急性髓系白血病细胞株U937细胞的增殖，而其抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌可能是桂皮醛抗白血病重要机制之一[15]。

此外，桂皮醛在人肝癌HepG2细胞中也显示出明显的抗增殖活性，它通过诱导p53及CD95（APO1）信号通路的激活抑制肝癌HepG2细胞的增殖，使其凋亡[16]；还可以通过激活ERK1/2，Akt和JNK信号途径（而不是p38 MAPK途径）共同控制转录因子Nrf2的核易位和转录活性，使其结合到抗氧化反应元件（antioxident response element 4，ARE4）增强子序列来上调二相解毒酶（phase Ⅱ detoxifying enzymes）的表达，刺激谷胱甘肽的生成[17]。

Lin L T等[18]研究发现桂皮醛引起人肝癌PLC/PRF/5细胞的凋亡是与促凋亡Bcl2家族蛋白和MAPK级联路径的激活有关，可通过线粒体凋亡途径来诱导，并且这种凋亡反应可被环孢素A和Caspase 抑制剂ZVADFMK 所阻断。

冯程程等[19]实验发现，50～200 μmol·L-1的桂皮醛对人胃癌细胞BGC823的增殖具有抑制作用并能诱导其凋亡，并下调凋亡相关基因Bcl2，BclxL，Survivin mRNA水平及Bcl2，Procaspase3的蛋白表达，上调凋亡相关基因Bax，Bak mRNA水平及Bax的蛋白表达。

另外，桂皮醛对结肠癌也有抗增殖作用，并且长期低剂量摄入对结肠癌起预防作用。

Wondrak G T等[20]在用桂皮醛处理人结肠癌细胞（HCT116，HT29）和结肠肠上皮细胞（FHC）后，检测到细胞中Nrf2的蛋白水平明显上调，抗氧化反应明显增强，包括上调血红素加氧酶1（heme oxygenase1，HO1）和γ谷氨酰半胱氨酸合成酶（γglutamylcysteine synthetase，γGCS）催化亚基。

另有研究指出，桂皮醛还具有协同化疗剂5氟尿嘧啶（5FU）和奥沙利铂（OXA）对结肠癌HT29和LoVo细胞具有细胞毒性效应[21]。

但目前也有研究指出[22]，桂皮醛在抑制癌细胞增殖及诱导凋亡的同时也会对一些特定的免疫细胞活化能力有抑制作用，影响相关的细胞因子释放。

因此尽管其具有抗癌活性，但在运用时也要考虑桂皮醛对某些癌症具有免疫抑制的作用。

另外最近也有研究发现[23]，桂皮醛衍生物（CBPIC）通过抑制STAT3和AKT信号来抑制P糖蛋白表达以克服癌症细胞的耐药性，说明其可以作为一种有效的化疗增敏剂。

由于桂皮醛为挥发油具有脂溶性的特征，可以较易穿过细胞膜和血脑屏障并调节相应的信号通路，可能为抗肿瘤细胞和产生神经保护作用的因素之一。

4降糖作用骨骼肌细胞膜上葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）能提高骨骼肌中的糖利用，同时也能缓解高血糖状态，而桂皮醛可以通过上调小鼠骨骼肌GLUT4基因水平的表达来下调血糖[24]。

研究发现组织细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase1B，PTP1B）过表达会降低蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病，而桂皮醛对PTP1B有抑制活性，这有助于治疗或预防2型糖尿病以及肥胖症[25]。

其他研究表明，桂皮醛还可增强对高血糖条件下生成的活性氧的抗氧化防御，从而保护胰岛β细胞免受丢失，产生降血糖作用[2627]。

另外，桂皮醛抑制晚期糖化终产物（AGE）诱导的糖尿病肾病生物学效应是通过抑制JAK2STAT1/STAT3级联或活化的NO途径介导的[28]。

5抗菌作用桂皮醛被确定为肉桂精油中最活跃的抗微生物组分，其最低抑菌浓度（MIC）测定使其成为一个强有力的天然抗菌剂[29]，对李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）、枯草芽孢杆菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、沙门氏菌和空肠弯曲菌都有抗菌活性。

桂皮醛单独使用或者与过氧化物（hyperoxide，HP）组合用都能有效抑制LM[3031]，在0.5，0.75 mmol·L-1可抑制LM生物膜的形成，在5，10 mmol·L-1可以灭活成熟的生物膜。

桂皮醛作为食品清洗剂或者饲料添加剂可以有效减少沙门氏菌[32]和大肠杆菌，桂皮醛的抗大肠杆菌活性主要是由于其羰基醛基，运用全基因组转录分析大肠杆菌O157：H7，RPHPLC分析表明桂皮醛至少在2 h以内结构是稳定的，能诱导表达大量氧化应激相关基因，以及抑制DNA、蛋白质、O抗原和菌毛合成基因的表达；但4 h时，其抑制作用开始减弱，大肠杆菌O157：H7能够通过脱氢酶/还原酶使桂皮醛转换成毒性较低的肉桂醇而恢复生长[33]。