降血脂的化药种类及他汀类药物研究情况

降血脂化药的种类及其他汀类药物的研究进展

高脂血症是一种常见的心血管疾病，常表现为高胆固醇血症(升高)，高甘油三脂血症(升高)或二者兼有。高脂血症是动脉硬化的危险因素，常引起严重的心脑血管并发症，威胁人类健康。根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养和健康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计全国血脂异常患人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。

(一) 降血脂药物概况

目前临床应用和处在研发阶段的降血脂西药按其降脂机理和化学结构有可分为他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂类、多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。

1．对胆固醇（TC）的影响

1.1对胆固醇（TC）合成的影响

代表药物：他汀类如洛伐他汀(Lovastatin)，是人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂, 其空间结构与HMG-CoA的结构非常相似，且对HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA强1 万倍。所以它能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合，能抑制肝脏HMG-CoA还原酶催化的HMG-CoA向MV A（甲羟戊酸）转化，从而阻止内源性TC的合成，加速LDL（低密度脂蛋白）的廓清, 使血TC和LDL-c(低密度脂蛋白胆固醇)下降，升高HDL-c（高密度脂蛋白胆固醇）以达到调脂作用。

1.2影响胆固醇吸收药

代表药物：依折麦布(eZetimi1e, EZ, 商品名Ze-tia)是一种新的调血脂药物，为选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制胆固醇从小肠吸收，在临床应用中因其可有效弥补他汀类药物的不足而倍受青睐。由于分子量小，EZ选择性地抑制胆固醇和相关植物甾醇类(pllytosterols)在肠道发生葡萄糖醛酸化后小肠部位的吸收，进而降低血中TC、TG、LDL-c和Apo B（载脂蛋白B, apolipoprotein B)，并增加HDL-c水平。

1.3影响胆固醇代谢药

代表药物：深海鱼油，最新研究表明深海鱼油能够通过调控LDL-c受体mRNA水平而调节LDL-c受体活性。EPA（二十碳五烯酸)、DHA（二十二碳六

烯酸)可使LDL-c受体活性增加，从而减少LDL-c在血液中水平，并促进LDL-c 向HDL-c的转化。同时EPA、DHA通过抑制HMG-CoA还原酶活性，减少对食物中TC的吸收，增加TC在粪便中的排泄从而降低TC水平。

2 对甘油三酯（TG）的影响

2.1影响甘油三脂消化药

代表药物：奥利司他（Orlistat)是罗氏公司在1998 年推出的一种半合成的脂抑素衍生物，是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和LPS 的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是TG水解为可吸收的FFA（脂肪酸）和单酰基甘油。未消化的TG不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。

2.2影响甘油三酯代谢药

2.2.1苯氧芳酸类

代表药物：安妥明(氯贝丁酯)，安妥明降血脂作用主要是通过激活LPL，使血中极低密度脂蛋白< VLDL) 和甘油三酯分解为FFA和甘油, 后两者又被脂肪组织摄取, 并被合成为甘油三酯贮于脂肪组织。

2.2.2烟酸类

代表药物：阿西莫司为烟酸衍生物，主要作用于脂肪组织，可抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少LDL和VLDL的合成，降低其血浆浓度，抑制肝脂肪酶活性，减少HDL分解。

（二）他汀类药物的研究情况

1、胆固醇的合成机制

2、他汀类药物的作用机制

3、他汀类药物的研究历史

美伐他汀：HMG-CoA还原酶抑制剂的研究源于1976年美伐他汀的发现。日本几位微生物学家从两种不同亲霉素中分离得到的。它是第一个被发现的HMG-CoA还原酶抑制剂。

洛伐他汀：几年后，美国莫克公司研究人员从红曲霉和土曲霉培养液中也分离得到结构类似的洛伐他汀。洛伐他汀是第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂，活性为美伐他汀的2倍。

氟伐他汀：首个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，第一个获得美国FDA批准用于经皮冠脉介入治疗（PCI）术后的他汀累药物。

辛伐他汀：生物合成药物，1988年上市。口服后对肝脏有高度的选择性，在肝脏发挥作用，随后从胆汁中排泄。可通过血脑-屏障，不良反应轻微而短暂。

普伐他汀：生物前体药物，1989年上市。亲水性好，对肝组织选择好。

阿托伐他汀：1997年上市。是第一个批准用于治疗混合型高脂血症和家族性高脂血症药物。口服后生物利用度12%，半衰期为14小时，主要在肝脏代谢，仅2%的药物远呀从肾脏排泄。

西立伐他汀：1997年上市，由于与吉非贝齐等药品合用有发生横纹肌溶解症不良反应的危险，于2001年撤出市场。

匹伐他汀：2003年上市，临床用其钙盐。生物利用度达80%。

罗伐他汀：2003年上市，具亲水性，强力抑制HMG-CoA还原酶并且具肝细胞选择性作用，课避免细胞色素P-450酶大量代谢，半衰期20小时，药物相互作用跌，耐受性和安全性好。

通过对已上市的这些他汀类药物进行研究可以得出他汀类药物的构效关系：

4、他汀类药物的国内最新研究

4.1尤启东等根据他汀类药物的构效关系, 设计了一类吡咯类HMG-CoA还原酶抑制剂( 3R, 5R)-7-[ 2-( 4-氟苯基)-3-芳基-4-芳氨甲酰基-5-环丙基-1-吡咯基]-3, 5-二羟基庚酸钠化合物( Ia~ Im)。如表1。

4.1.1 经过HMG-CoA还原酶抑制活性测定，获得结果如表3。

4.1.2 结果与讨论

所设计并合成了未见文献报道的HMG-CoA还原酶抑制剂13个, 目标化合物结构经IR、1HNMR和HR-ESIMS确证。对所有化合物进行了HMG-CoA还原酶抑制活性测试, 有5个化合物有抑制活性, 其中化合物Ie的抑制活性与阳性对照药阿托伐他汀相当。从化合物的结构来看, 吡咯3位连有含氮芳杂环, 如吡咯、咪唑和吡啶等的酶抑制活性好于含氧及含硫芳杂环, 其中以吡咯取代活

性最强, 这些结果为此类化合物的深入研究提供了实验依据。

4.2 王晓光等通过含氟砌块法，通过常规手段将氟原子引入他汀类药物分子的特定位置，合成如下含氟修饰的他汀类药物。

5、他汀类药物的国外最新研究

5.1 Jeffrey A. Pfefferkorn 等根据他汀类药物的构效关系，设计了一类咪唑类HMG-CoA还原酶抑制剂。