第十二章免疫耐受
医学免疫学第十二章免疫耐受级讲课文档
B 细胞耐受 （B cells tolerance）
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三、免疫耐受的类型
按形成 特点分
天然耐受（nutural tolerance）
获得耐受 （acquired tolerance）
按形成 时期分
按形成 细胞分
中枢耐受（central tolerance）
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三、Medawar 等的实验证实
1953 年，
Medawar等用 不同品系的纯 系小鼠(遗传基 因不同)人工诱 导出对同种异 体皮肤移植物
的耐受。
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嵌合体（chimaeric）小鼠
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1960年，Burnet 和 Medawar因获得性 免疫耐受的发现而获诺贝尔医学奖
医学免疫学第十二章免疫耐受级文档ppt
第一页，共54页。
一、免疫耐受的概念
• 免疫耐受是指机体的免疫系统接触了某种特定抗原后， 针对该抗原，表现出特异性的无应答现象。
• 诱导免疫耐受形成的抗原称为 耐受原（tolerangen）。 • 同一种抗原物质在不同的条件下，既可以是免疫原，又
可以是耐受原。
按形成 中枢耐受（central tolerance） 时期分 外周耐受（peripheral tolerance）
按形成 细胞分
T 细胞耐受（T cells tolerance） B 细胞耐受 （B cells tolerance）
*
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三、免疫耐受的类型
按形成 特点分
按形成 时期分
12 免疫耐受(immune tolerance)
T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而
形成的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性 选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B 细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细 胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的差异
1、免疫缺陷：是由于遗传或疾病等因素造成的 机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致机体对
多种抗原物质的不应答或应答低下。是非特
异的
2、免疫抑制： 使用免疫抑制使免疫系统的功
能受抑制，导致机体对多种抗原物质不应答， 停用抑制剂后可使免疫功能恢复正常。是非 特异的。
二、 免疫耐受现象
第二节 免疫耐受形成的机制
免疫耐受按其形成时期不同，分为 中枢耐受 : 是指在胚胎期及在 T 、 B 细胞发 育过程中遇到抗原所形成的耐受 外周耐受：是指成熟T、B淋巴细胞遇内源 性或外源性抗原产生的耐受
一、中枢耐受
1 克隆排除学说
2 T细胞在胸腺内的阴性选择
3 B细胞在骨髓内的阴性选择
中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的
Fas/FasL
B细胞
T 细胞
Fas/FasL
独特性网络的作用
B1克隆
受体的 独特型
Bቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 克隆
凋亡
独特型抗体
6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说
认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”， 只区分危险信号。
危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。
预存型：如甘露糖和线粒体；
免疫耐受
（immune tolerance）
《医学免疫学教学》12 免疫耐受与免疫调节
二、抗 体 的 调 节 作 用
(1) 正调：IgM能促进免疫应答，其机制： • 调理作用 • 激活补体 (2) 负调：IgG能抑制免疫应答，其机制： • 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 • 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb (3) 抗体的间接调节作用：形成IC，发挥间接调节作用
（详见抗原抗体复合物的调节作用） 整理课件
➢骨髓中未成熟Ｂ细胞之BCR与可溶性自身 抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而 转变为“无能”Ｂ细胞。
➢普通抗原很难激活“无能”Ｂ细胞，但丝 裂原、超抗原可以激活“无能”Ｂ细胞。
整理课件
（二）B细胞外周耐受机制
1、未进入淋巴滤泡而调亡 2、缺少刺激信号而调亡 3、Th细胞可杀死无能B细胞 4、缺乏Th细胞的辅助 5、成熟B细胞处于无能状态
整理课件
Medawar诱导耐受实验(1953年)
整理课件
二、免疫耐受的类型
根据引起耐受抗原的不同
自身耐受（self-tolerance） 诱导性耐受（induced-tolerance）
根据免疫耐受形成时期和形成部位的不同
中枢耐受（central tolerance）
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗 原所形成的免疫耐受。
整理课件
FDC及CR参与记 忆性B细胞的维持
共受体 CR2/CD19/CD81辅
助B细胞的活化
整理课件
五、细胞因子的调节作用
• 细胞因子具有广泛的免疫调节作用。其中包 括可正向调节免疫应答的细胞因子，例如IL2，IFN-γ，IL-6，IL-8等。以及能负向调节 免疫应答的细胞因子，例如TGF-β，IL-10等。
*免疫豁免
整理课件
第12章免疫耐受
第十二章免疫耐受一、选择题【A型题】1．首先发现免疫耐受的是：A.BurnetB.MedawarC.JerneD.OwenE.Richard2. 最易产生免疫耐受的抗原刺激途径是A.口服B.皮下注射C.静脉注射D.肌肉注射E.腹腔注射3. 最易诱导耐受的时期是：A.胚胎期B.新生儿期C.儿童期D.青年期E.老年期4. 免疫耐受性的形成具有如下细胞学特点A.T细胞和B细胞必须均耐受B.T细胞形成耐受较难,耐受维持时间较长C.B细胞形成耐受较易,耐受维持时间较短D.T细胞形成耐受较易,耐受维持时间也较长E.以上都不对5.低剂量的TD抗原A.只能诱导T细胞产生耐受B.只能诱导B细胞产生耐受C.可诱导T细胞和B细胞产生免疫耐受D.不能诱导T细胞和B细胞产生免疫耐E.以上都不对6.最易引起免疫耐受的抗原是：A.颗粒性抗原B.可溶性抗原C.大分子聚合状态抗原D.小剂量注射细菌内毒素E.马血清白蛋白加佐剂7.最容易诱导免疫耐受的细胞是A. B细胞B. 巨噬细胞C. 单核细胞D. T细胞E. NK细胞8. 维持自身免疫耐受的机制之一是A. Th1细胞缺损B. 巨噬细胞功能障碍C. 补体系统功能不全D. Tr和B细胞发育不全E. 抗独特型抗体的作用9.下列哪一种方法可以解除免疫耐受性A. X线照射B. 注射大剂量耐受原C. 注射维生素CD. 注射交叉抗原E. 注射干扰素10.诱导免疫耐受时宜采用下列哪种方法A.皮内注射聚合的抗原B.静脉注射聚合的抗原C.肌肉注射非聚合的抗原D.静脉注射非聚合的抗原E.皮内/皮下同时注射抗原11.为诱导成年机体发生免疫耐受，常用的方法是A.抗原和免疫佐剂联合使用B.单独使用抗原C.抗原和免疫抑制剂联合使用D.接种卡介苗E.抗原和有丝分裂原联合使用12．自身反应性T淋巴细胞克隆清除发生在：A.胸腺B.骨髓C.淋巴结D.脾脏E.黏膜相关淋巴组织13．自身反应性T淋巴细胞通过哪种机制被排除？A.阳性选择B.阴性选择C.MHC限制性D.免疫忽视E.免疫偏离14．胚胎期易于诱导免疫耐受，其原因是：A. 免疫系统处于抑制状态B.免疫系统处于异常活跃状态C.免疫系统尚未发育成熟D.具有从母体内获得的IgG抗体E.免疫系统已基本发育成熟15.形成高带耐受的细胞是A. B细胞B. T细胞C.T细胞和B细胞D. 单核细胞E. NK细胞16．产生低带耐受的细胞是A.B细胞B.T细胞C.MφD.NK细胞E.T细胞和Mφ17．B细胞形成免疫耐受的特点是A．需低剂量TI抗原诱导 B．需低剂量TD抗原诱导C．需较大剂量抗原诱导 D．所需诱导时间较短E．耐受维持时间较长18．导致自身反应性T细胞克隆消除的主要原因是A．骨髓基质细胞缺陷 B．胸腺内引发的阴性选择过程C．组织特异性抗原的存在D．组织细胞不表达B7等协同刺激分子E．自身抗原量表达太少19．关于免疫耐受的描述，错误的是A．免疫耐受是机体对抗原刺激表现出的特异性“免疫不应答”现象B．T和B细胞都可发生免疫耐受C．免疫耐受机体对任何抗原均不应答D．免疫耐受具有特异性 E．中枢免疫耐受状态可持续终身20．不能通过建立免疫耐受进行防治的疾病A．骨髓移植排斥反应 B．I型超敏反应 C．类风湿关节炎D．非肥胖型糖尿病 E．肿瘤21．可通过打破免疫耐受进行治疗的疾病是A．慢性肝炎 B．Ⅰ型超敏反应 C．骨髓移植排斥反应D．类风湿关节炎 E．多发性硬化症22．中枢耐受形成机制是A．克隆无能 B．克隆清除 C．免疫忽视D．抑制性T细胞活化 E．耐受分离23．诱导B细胞耐受A．所需抗原量较高，耐受持续时间较长B．所需抗原量较低，耐受持续时间较短C．所需抗原量较低，耐受持续时间较长D．所需抗原量较高，耐受持续时间较短E．所需时间较长，通常为一周左右【B型题】A.B淋巴细胞B.NK细胞C.T淋巴细胞D.中性粒细胞E.巨噬细胞1.最容易产生免疫耐受的细胞是2.仅在大剂量抗原时发生免疫耐受的细胞是3．产生低剂量耐受的细胞是A.同种异型器官移植B.肝癌C. 自身免疫病D.急性肠胃炎E.急性病毒性感染4．需诱导免疫耐受5．需解除免疫耐受A．重症肌无力 B．I型超敏反应 C．肿瘤D．新生儿溶血症 E．交感性眼炎6．可通过脱敏治疗的疾病7．与胸腺微环境基质细胞缺陷密切相关的疾病是8．不能通过建立免疫耐受治疗的疾病是9．免疫隔离部位抗原释放所致疾病是A.克隆消除B.克隆无能C.免疫忽视D.耐受分离E.高带耐受10.自身应答性T细胞经胸腺的阴性选择导致11.口服抗原导致局部黏膜免疫而全身耐受的状态称为12.自身应答性T细胞与相应组织特异性抗原并存的状态称为13..淋巴细胞缺乏第二活化信号可导致【C型题】A.诱导和维持免疫耐受B.解除免疫耐受C.两者均是D.两者均否1．肿瘤的免疫治疗需2．自身免疫病的治疗需3．防治移植排斥反应需A.TD抗原B.TI抗原C.两者均可D.两者均无4．可诱导低带耐受5．可诱导高带耐受【X型题】1．低带耐受的特征包括：A.B淋巴细胞参与B.T淋巴细胞参与C.产生速度快D.持续时间长E.任何抗原可诱导2．高带耐受的特征包括：A.T淋巴细胞和B淋巴细胞参与B.产生速度慢C.持续时间短D.只有TD-Ag诱导E.TD-Ag和TI-Ag均可诱导3．作为一种良好耐受原应具备哪些性质？A.为颗粒性抗原B.分子量小C.是聚合体形式D.为可溶性抗原E.是单体形式4．免疫耐受的机制是：A.克隆清除B.克隆无能C.免疫忽视D.活化诱导的细胞死亡(AICD)E.抑制细胞和独特型网络的作用5．免疫耐受的特点是：A.特异性免疫无应答状态B.除耐受原外，对其他抗原仍然可产生应答C.先天或后天均可获得D.易发生机会感染E.胚胎期或新生期易形成6．免疫耐受与正免疫应答的相同点A.需抗原刺激B.有特异性C.有潜伏期D.有免疫记忆E.产生免疫效应物质7.下列哪些现象属于免疫耐受A.同种异体移植物在体内长期存活B.AIDS患者对破伤风类毒素不能产生抗体C.机体对自身组织不能产生免疫损伤D.放疗后机体结核菌素试验呈阴性E.病毒感染的同时机体结核菌素试验呈阴性8．下面关于免疫耐受的叙述正确的是A．免疫耐受是机体免疫系统对抗原的特异不应答状态B．免疫耐受是机体免疫系统对抗原的非特异不应答状态C．免疫耐受须经抗原诱导D．免疫耐受对抗原具特异性，并具有记忆性E．免疫耐受是一种负免疫应答9．观察到异卵双生小牛的血型嵌合体，彼此间可进行相互的皮肤移植，可得出以下结论A．这是一种天然免疫耐受现象B．这是因为胚胎期免疫功能尚未成熟，接触同种异型抗原诱导产生了免疫耐受C．这是因为两头小牛的基因型差别不大D．这是因为两头小牛都处于免疫耐受状态E．这是两头小牛同时在母体内发育成熟，所以相互间不发生排斥10．下列关于T细胞耐受那些是正确的A．需要大剂量的抗原才能诱导 B．所需抗原剂量低C．诱导的耐受维持时间长 D．诱导的耐受维持时间短E．比B细胞诱导耐受容易11．关于B细胞耐受叙述正确的是A．需要较大剂量的抗原才能诱导 B．所需抗原剂量低C．诱导的耐受维持时间长 D．诱导的耐受维持时间短 E．比诱导T细胞耐受容易12．关于抗原的免疫途径与免疫耐受关系的叙述正确的是A．静脉注射最难 B．腹腔注射最难C．口服抗原也可引起免疫耐受 D．静脉注射易诱导耐受E．静脉注射以肠系膜静脉和门静脉注射最易诱导免疫耐受13．下列关于免疫耐受的叙述哪些是错误的A．胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原后，极易诱导终生耐受和长期耐受B．成年个体一般容易诱导耐受C．成年个体一般不容易诱导耐受D．应用免疫抑制剂可促进免疫耐受的形成E．免疫耐受诱导产生的难易程度与机体的遗传因素无关14．下列各项属于免疫耐受的形成机制是A．克隆清除 B．克隆失能 C．免疫抑制D．免疫忽视 E．胸腺基质细胞缺陷15．下列哪些机制与T细胞外周耐受的形成有关A．共刺激信号缺乏导致自身反应性T细胞“无能”B．独特型网络的调节作用C．免疫抑制细胞的抑制作用D．免疫忽视 E．自身反应T细胞与某些抗原组织隔离16．下列哪些措施有利于建立免疫耐受A．口服抗原 B．应用自身抗原肽拮抗剂C．输入IL-2 D．应用肿瘤多肽疫苗E．用CTLA-4与Ig的融合蛋白阻断B7与CD28的结合17．导致T细胞克隆清除障碍的原因是A．周围淋巴器官功能障碍 B．胸腺基质细胞缺陷C．抑制性T细胞缺陷 D．Fas和FasL基因缺陷E．骨髓微环境基质细胞缺陷18．记忆性T细胞的特征A. 记忆性T细胞比初始 T 细胞更易激活，所需抗原浓度较低；B. 记忆性T细胞对协同刺激信号的依赖性较初始 T 细胞低；C. 记忆性T细胞分泌的CK更多，且对CK更敏感；D. 初始 T 细胞寿命短，记忆性T细胞寿命长, CK(IL-15)维持其生存；E. 记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。
北京大学《免疫学》 免疫应答之三：适应性免疫应答
2. 免疫耐受形成机制
（１） 中枢免疫耐受
克隆清除学说：胚胎期和新生期个体淋巴细胞 尚未发育成熟，此时接触抗原，相应特异性淋 巴细胞克隆非但不发生克隆扩增，反被抑制为 “禁忌细胞”或通过阴性选择而发生凋亡，从 而使免疫系统在早期分化发育阶段即对该抗原 形成耐受，成年个体因缺乏特异性淋巴细胞克 隆而对该抗原终身耐受 。
克隆流产学说：骨髓B细胞发育早期，若前B细 胞发育为B细胞之前接触抗原，则B细胞发育即 中止，导致B细胞中枢耐受。
（２）外周免疫耐受 ：
借助上述中枢耐受机制尚不能完全清除的自身反应性 T 、B 细胞克隆 ，可在外周免疫器官被清除或使其丧失功 能 ，其可能的机制为 ：
① 克隆清除：指活化诱导的细胞凋亡（AICD）导致克隆 清除 ；
固有免疫识别方式—依赖于模式识别受 体的模式识别
固有免疫细胞识别分子模式称为模式识别 ，介导模 式识别的受体被统称为模式识别受体（PRR ）
模式识别的特点是 ：不同 PRR 分别识别来源于某一 类病原体共有的特征性组分（分子模式），使得数量有限 的PRR 可应对、识别种类众多的PAMP与DAMP。因此， 模式识别亦称为泛特异性识别。
4. 维持时间短且无免疫记忆
第三节 固有免疫的生物学意义
（一） 固有免疫是机体抗感染的第一道防线 （二） 固有免疫参与维持机体自稳 （三） 固有免疫参与启动适应性免疫应答
1. 参与适应性免疫应答的启动 2. 参与适应性免疫应答的效应 3. 调节适应性免疫应答 （四） 固有免疫参与的免疫病理 固有免疫参与了肿瘤、移植排斥、炎性疾病等
第十二章 免疫应答之三：适应 性免疫应答的特点及其机制
第一节 免疫应答的特异性
适应性（特异性）免疫应答是机体针对特定抗原所产生的应答， 为个体所特有，不可遗传。适应性免疫应答具有特异性、获得性、排 他性、多样性、记忆性、转移性和耐受性等特点。
12 免疫耐受(immune tolerance)
免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的差异
1、免疫缺陷：是由于遗传或疾病等因素造成的 机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致机体对
多种抗原物质的不应答或应答低下。是非特
异的
2、免疫抑制： 使用免疫抑制使免疫系统的功
能受抑制，导致机体对多种抗原物质不应答， 停用抑制剂后可使免疫功能恢复正常。是非 特异的。
二、 免疫耐受现象
T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而
形成的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性 选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B 细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细 胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
免疫耐受
（immune tolerance）
第一节 概述
一、免疫耐受（immune tolerance)： 是机 体免疫系统接触某种抗原后形成的特异 性无应答状态 . 此时机体对其它抗原仍可
产生正常的免疫应答。
特点： 1、需要抗原的诱导，有一 定的潜伏期 2、具有特异性 和记忆性
3、机体免疫功能正常
口服最易诱导耐受；腹腔注射次之；皮下
注射最难 。
免疫应答
低区带 耐受
T细胞 TD-Ag
高区带耐受 T、B细胞 TD-Ag TI-Ag
抗原浓度
二、 机体方面的因素
1 、种系及发育程度：灵长类、有蹄类动物只 在胚胎期可诱导耐受，而小鼠和大鼠在胚胎期 和新生期都能诱导耐受。 2、免疫系统状态 ：机体在胚胎期最易诱导耐 受，新生期次之，成年期较难。 免疫抑制状态易诱导耐受
.
第二节
诱导免疫耐受形成的条件
一、抗原方面的因素 1、性质：小分子、可溶性的、单体蛋白质易诱导 耐受 2 、剂量： TI-Ag 需要高剂量才能诱导耐受； TDAg低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量引起者 成为低区带耐受。高剂量引起者称为高区带耐受。 抗原剂量与耐受的维持和消退有关
免疫学 第12章 移植免疫、自身免疫和肿瘤免疫精品课件
肿瘤的生长与转移
原癌基因（proto-oncogenes）与致癌基 因（oncogenes）
肿瘤免疫的过程
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9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定 。20.10.420.10.4Sunday, October 04, 2020
耐受建立与维持的第一步：淋巴细胞未 成熟前，中枢耐受（Central tolerance）
在中枢淋巴器官中成熟的淋巴细胞克隆，是对自抗原无特异性的或者抑制自抗原识别的
中枢耐受的备份（backup）：外周耐受 （ Peripheral tolerance）
中枢耐受并不完美，一些自反应的淋巴细胞可能进入外周和次级淋巴器官。在这里存在 另外一些对抗自反应淋巴细胞的策略，使次级淋巴器官中的自反应淋巴细胞失活或产 生对其自免疫反应的其它活性抑制作用，包括对自反应细胞的凋亡(apoptosis)、失 能（anergy）和调控(regulation)。
自身免疫疾病：由免疫耐受的失败所导致
源于自抗体（auto-antibodies）或自反应T细胞对自蛋白，细胞和器官的破坏。分为器 官特异的自身免疫疾病和系统自身免疫疾病预计影响了世界3-8%的个体。
1型糖尿病
多发性硬化症 风湿性关节炎
红斑狼疮
• 正常机体，对自抗原（己） 耐受（self-tolerance）， 对非己抗原排斥。因此，当 供体与受体遗传不等同时， 会产生对移植组织或细胞的 排斥(rejection)。
• 免疫耐受,是指被此前接 触过的特定抗原所诱导的 不应答现象。
• 免疫耐受，可以被诱导， 能够诱导耐受的抗原，称 为耐受原（tolerogens）
• 正常机体，对自抗原耐受 （self-tolerance），包 括能与自抗原反应的免疫 细胞被清除，和对抗自蛋 白的免疫反应被抑制。对 自耐受的失败，导致对抗 原的免疫反应，称为自身 免疫（autoimmunity）。 相关的疾病，成为自身免 疫性疾病（autoimmune diseases）。
12免疫耐受
抗原因素与免疫耐受 机体方面的因素与免疫耐受
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抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量 抗原剂量 抗原剂量过低， 不足以激活T及B细胞 抗原剂量过高
T细胞耐受易于诱导 ,所需抗原量低,耐 受持续时间长(数月 -数年)
低带耐受
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
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第三节 免疫耐受与医学
建 立 免 疫 耐 受
口服免疫原，建立全身耐受性 静脉注射抗原，建立全身耐受性 免疫原脱敏治疗，防止IgE抗体产生 防止感染， 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫 细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受
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3
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
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异卵双生的牛
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免疫耐受实验的诱导
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嵌合体（chimaeric）小鼠
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二、后天接触抗原导致的免疫耐受
适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答 不适宜的抗原量，特殊的Ag表位及Ag表位 的变异，均会导致免疫耐受 T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分 化因子，使T细胞克隆不能扩增，可导致 免疫耐受
3.免疫抑制细胞的作用
免疫调节细胞所致的耐受:调节 性T细胞 分泌TGF-β、IL10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免 疫应答。 独特型网络的致耐受作用 可能机制为： ① 独特型抗原决定簇(B细 胞)+抗独特型抗体B细胞膜被 破坏或抗体产生受抑制； ② 独特型抗原决定簇(T细 胞)+抗独特型抗体 T细胞活 化受抑制。