除菌过滤器的重复使用(New-final out)
GMP指南过滤除菌
10.6 过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下“，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为表10-7。
表10-7 除菌过滤器的确认与验证很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45µm的过滤器、0.22µm的微生物污染控制过滤器，甚至0.22µm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
10.6.1 除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22µm（或者0.2µm，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在20世纪60年代出现在市场时，0.45µm孔径的膜被认为是“除菌级的液体过滤器”，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）进行挑战确认。
在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45µm过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104~106/㎝2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。
这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。
因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。
16 PALL 除菌过滤法规要求和相关方案(楚天-out)
欧盟GMP指南
Note for guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form (1996)
成品剂型生产规范指南
7. Special Items (特别事项)
对于过滤除菌而言，必须在申请文件中注明过滤之前容许的微 生物污染水平的最大值。大多数情况下，药品中可以接受的水 平为10 CFU /100 ml，取决于待过滤药品体积与过滤器直径的 相对比例。如果达不到上述要求，有必要利用细菌截留过滤器 进行预过滤，以达到足够低的微生物污染水平。
第七十五条
（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。 如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相 同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除 菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补 除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的 除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌 装点。
是 辐射灭菌，吸收剂量≥ 25KGy
是 经过验证的辐射剂量，辐射灭菌
是 除菌过滤和无菌工艺过程
9
新版GMP的要求概述
除菌过滤工艺
灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择
10
新版GMP
附录1 无菌药品
另外，检测应当原位进行以确认滤壳内的整体过滤器的 完整性。
EMA/Regulatory/Inspections/(GMP/GDP compliance)/Q&A
26
美cGMP
FDA Guidance for Industry –Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）
滤布重复使用
滤布重复使用
滤布是一种常见的过滤材料，广泛应用于各种领域，如空气净化、水处理、食品加工等。
由于其良好的过滤效果和耐用性，滤布在使用过程中往往需要重复使用。
本文将探讨如何正确地使用和维护滤布，以确保其长期有效地发挥作用。
正确的使用方法是关键。
在使用滤布前，应先检查其是否有损坏或磨损。
如果发现有问题，应及时更换。
在使用过程中，应注意避免过度拉伸或挤压滤布，以免影响其过滤效果。
同时，应定期清洗滤布，以去除其中的污垢和杂质。
清洗时应使用适当的清洁剂，避免使用过于强烈的化学品，以免损坏滤布。
正确的维护方法也非常重要。
在清洗滤布后，应及时晾干，并保持其干燥。
如果滤布长时间处于潮湿状态，容易滋生细菌和霉菌，影响其使用寿命。
此外，应定期对滤布进行消毒处理，以杀灭其中的细菌和病毒。
消毒时应使用适当的消毒剂，避免使用过于强烈的化学品，以免损坏滤布。
正确的存放方法也非常重要。
在不使用滤布时，应将其存放在干燥、通风、避光的地方，避免阳光直射和高温环境。
如果长时间不使用滤布，应将其放入密封袋中，以避免灰尘和杂质的侵入。
滤布的重复使用需要注意多方面的问题，包括正确的使用方法、维护方法和存放方法。
只有正确地使用和维护滤布，才能确保其长期
有效地发挥作用，为我们的生活和工作提供更好的保障。
新版GMP对除菌过滤的要求
新版GMP对除菌过滤的要求新版GMP对除菌过滤的要求和相关解决⽅案灭菌⽅法的选择（⼀）新版GMP§附录1 ⽆菌药品§第⼗⼀章灭菌⼯艺§第六⼗⼀条⽆菌药品应当尽可能采⽤加热⽅式进⾏最终灭菌，最终灭菌产品中的微⽣物存活概率（即⽆菌保证⽔平，SAL）不得⾼于10-6。
采⽤湿热灭菌⽅法进⾏最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当⼤于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
§对热不稳定的产品，可采⽤⽆菌⽣产操作或过滤除菌的替代⽅法灭菌⽅法的选择（⼆）新版GMP附录1 ⽆菌药品第七⼗五条§（⼀）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌⼯艺替代最终灭菌⼯艺。
如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可⽤0.22µm（更⼩或相同过滤效⼒）的除菌过滤器将药液滤⼊预先灭菌的容器内。
由于除菌过滤器不能将病毒或⽀原体全部滤除，可采⽤热处理⽅法来弥补除菌过滤的不⾜。
§（⼆）应当采取措施降低过滤除菌的风险。
宜安装第⼆只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点除菌过滤的使⽤（⼀）新版GMP附录1 ⽆菌药品§第五⼗⼋条应当根据所⽤灭菌⽅法的效果确定灭菌前产品微⽣物污染⽔平的监控标准，并定期监控。
必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。
欧盟GMP§80. 灭菌之前应当监测微⽣物污染⽔平。
应当建⽴与所使⽤⽅法效率相关的，灭菌之前的污染限值。
对于⽆菌灌装产品和最终灭菌产品均应按批进⾏微⽣物污染⽔平分析§7. Special Items (特别事项)对于过滤灭菌⽽⾔，必须在申请⽂件中注明过滤之前容许的微⽣物污染⽔平的最⼤值。
⼤多数情况下，药品中可以接受的⽔平为10 CFU/100 ml，取决于待过滤药品体积与过滤器直径的相对⽐例。
如果达不到上述要求，有必要利⽤细菌截留过滤器进⾏预过滤，以达到⾜够低的微⽣物污染⽔平。
除菌过滤的使⽤（⼆）新版GMP附录1 ⽆菌药品§第五⼗七条应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。
除菌级过滤器操作的建议
除菌级过滤器操作的建议1.首先，确保购买的除菌级过滤器是来自可靠的品牌，并具有相关的认证和检测报告。
这样可以保证过滤器的性能和质量。
2.在安装除菌级过滤器之前，务必读取和理解产品说明书。
了解过滤器的功能、使用方法和注意事项，以避免错误使用。
3.安装除菌级过滤器时，选择一个合适的位置。
通常情况下，最好将其安装在室内空气流动较好的地方，以确保能够有效过滤空气中的细菌和病毒。
4.使用之前，检查过滤器是否完好无损，并确认过滤层是否清洁。
如果发现过滤层损坏或脏污严重，应及时更换新的过滤层。
5.开始使用除菌级过滤器后，定期检查过滤器的工作状态，确保过滤层的清洁度和性能。
一般建议每隔三个月进行一次检查和清洁。
6.清洁除菌级过滤器时，务必按照说明书的要求进行操作。
通常情况下，可以使用软毛刷轻轻清洁过滤层，或者用柔软的湿布擦拭表面。
切勿使用化学清洁剂和强力清洁工具，以免损坏过滤层。
7.除菌级过滤器还应配备有合适的防护罩或保护装置，以防止细菌和病毒在过滤器内滋生。
定期检查罩子或装置是否完好，修复或更换损坏的部分。
8.在操作除菌级过滤器时，避免使用其他电器或设备放置在其周围，以确保空气流动的畅通性。
同时，不要将其他物体放置在过滤器上方，以免影响其正常运行。
9.当需要长时间离开房间时，可以将除菌级过滤器设置为节能模式。
节能模式可以减少电力消耗，但仍可保持空气的过滤效果。
10.长时间不使用除菌级过滤器时，应将其关闭，并拔掉电源。
同时，定期清洁和更换过滤层，以保持过滤器的性能和卫生。
总结来说，正确操作和保养除菌级过滤器可以保证其有效去除空气中的细菌和病毒。
遵循产品说明书和厂家的建议，定期检查和清洁过滤器，保持其正常运行和使用寿命。
同时，注意安装位置和周围环境的保持，以确保空气流动的畅通性。
只有这样，才能充分利用除菌级过滤器的功能，使空气更加清新和健康。
除菌过滤器及超滤器(图片印刷倍率25%
王清华 2013.4
什么是除菌级过滤器
用每平方厘米滤膜表面积相当于 107cfu的缺陷假单胞菌，对滤器进 行挑战，滤器下游液体无菌
一、 过滤器验证的目的
目的 确认所选的除菌过滤器是否适用于本企业 生产工艺的需求 需要验证哪些内容
过滤器验证的重要性
法规的要求 确定滤器与产品、工艺的兼容性 验证在含药品的实际生产条件下，对微生物 的截留能力 评估过滤器的析出物水平 确定滤器清洁方法
加压，在压力的作用下，膜内的折叠式 结构进一步压缩： 把水挤入疏水性膜最大孔的最小压力
完整性测试原理及方法
手动测试通常适用于过滤器面积小于2000平 方厘米 自动完整性测试仪适用于气体流速超过 100ml/分钟，或最大测试仪的限定
超滤膜
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
用途 中药注射剂：利用物理方法（分子大小排除）除去 提取物中的树脂，鞣质，色素，蛋白质等大分子杂 质，同时保留药液中的有效成分（分子量大多在 1000以下）。 澄清过滤用的超滤膜的孔径：50KD，30KD，10KD 用孔径定性：1万分子量的膜，要求产品的分子量 小于5KD，最好小于3KD。
过滤器与产品间的兼容性 过滤器完整性测试方法、测试液体 过滤器的析出物 实际过滤操作条件 过滤器的一致性
验证能够确保
正确的过滤器选型 对生产条件（温度、压力）耐受性 无菌性能的验证 可靠地系统设计 运行稳定 清洁验证、灭菌验证、完整性测试 操作人员培训
二、职 责
生产商的职责 过滤器设计合理性确认 过滤器制造材料性能确认 过滤器本身质量保证与测试 用户的职责 过滤器的选型（与生产商协商） 过滤器及产品特性的研究 生产工艺验证
血液透析器 滤器复用原则
血液透析器/滤器复用原则
1.复用的血液透析器/滤器必须有国家药品监督管理局颁发的注册证、生产许可证等，并明确标明为可复用的血液透析器/滤器。
2.遵照2005年卫生部印发的《血液透析器复用操作规范》(卫医发〔2005〕330号)进行操作和管理。
3.需复用的血液透析器/滤器，下机后15~30min内或下机后立即处理，如遇特殊情况，2h内不能处理的可在冲洗后冷藏，但24h之内必须完成消毒和灭菌程序处理。
4.血液透析器/滤器是否复用由主管医师决定，医疗单位应对规范复用透析器和滤器行为负责。
5.主管医师要告知患者复用可能产生的风险，患者签署“血液透析器/滤器复用知情同意书”。
6.合并乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、梅毒及艾滋病等可能通过血液传播的传染性疾病的患者禁止复用。
7.对复用过程中使用的消毒剂过敏的患者不能复用。
8.透析管路(包括血液滤过的连接管路)不能复用。
细菌过滤器安全操作及保养规程
细菌过滤器安全操作及保养规程细菌过滤器是一种常见于医疗和实验室等环境中的设备，其作用是过滤空气中的微生物，保护人员免受细菌感染。
使用细菌过滤器需要遵循一定的操作规程和保养步骤，以确保其安全性和有效性。
本文将介绍细菌过滤器的安全操作和保养规程，帮助使用者正确地操作和保养设备。
细菌过滤器的安全操作规程操作前的准备工作1.在使用前，对细菌过滤器进行检查，确保设备完好无损，并清洁过滤器表面；2.确认细菌过滤器使用的滤器类型和规格，并按照说明书正确安装；3.在操作过程中，佩戴适当的个人防护装备，例如手套、口罩、护目镜等。
操作过程中的注意事项1.不要在细菌过滤器内部存放任何物品，以免影响过滤效果；2.细菌过滤器的使用寿命一般为3-6个月，根据实际使用情况及时更换滤芯；3.如果有异味或出现颜色变化等异常情况，及时停止使用，并向专业人士咨询；4.不得在使用过程中随意更改设备的操作参数和管路连接，以免影响过滤效果；5.细菌过滤器在使用中需要保持水平放置，避免倒置或倾斜；6.使用完毕后，及时清洁设备表面，并按照说明书正确存放设备。
细菌过滤器的保养规程日常维护1.每次使用细菌过滤器后，清洁设备表面，避免污物积累和过滤器堵塞；2.定期更换滤芯，一般在2-3个月进行一次更换，具体根据实际使用情况而定；3.定期检查过滤器的连接管路是否松动，是否有泄漏情况。
定期保养1.每年至少进行一次细菌过滤器的全面保养，清洁设备内部和管路，检查设备是否有损坏或漏损情况；2.在保养过程中，按照说明书正确拆卸设备，清洗设备内部部件，并更换滤芯；3.如果发现细菌过滤器有损坏或漏损等情况，需要及时维修或更换设备。
细菌过滤器的注意事项1.细菌过滤器仅适用于过滤空气中的微生物，不能用于过滤液体或化学物品；2.细菌过滤器的滤芯不能被重复使用，每次更换需使用新的滤芯；3.在操作过程中，需注意滤芯更换日期，避免使用过期滤芯；4.细菌过滤器只能由专业人士进行维修和保养，不得自行拆卸和维修设备；5.在存放和运输细菌过滤器时，需将设备表面清洁干净，并进行适当包装和固定，避免损坏设备。
除菌过滤技术及应用指南
除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十一月目录1. 目的 (1)2. 定义 (1)3. 范围 (1)4. 过滤工艺及系统设计 (1)4.1 过滤工艺的设计 (1)4.2过滤系统的设计 (3)5. 除菌过滤验证 (4)5.1 除菌过滤验证概述 (4)5.2 细菌截留试验 (5)5.3 可提取物和浸出物 (6)5.4 化学兼容性 (8)5.5 吸附 (8)5.6 基于产品完整性试验 (9)5.7 再验证 (9)5.8 气体过滤器验证 (10)5.9 一次性过滤系统验证 (10)6. 除菌过滤器、系统的使用 (10)6.1 使用 (10)6.2 灭菌 (12)6.3 完整性测试 (13)6.4 重复使用 (16)6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16)6.6 一次性过滤系统 (17)7. 减菌过滤工艺 (18)8. 术语解释 (19)9. 参考文献 (22)除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。
2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。
0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。
最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于10 cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。
除菌过滤器在医药领域的应用
摘要：在医药领域飞速发展的今天，除菌过滤技术已经得到了较为广泛的应用。
除菌过滤器是无菌制剂生产过程中最为关键的组件之一，是药品无菌的重要保障。
就除菌过滤器的除菌原理、除菌过滤器的类型以及其在药品生产过程中选择的基本原则和使用注意点进行综述。
关键词：除菌过滤器原理分类应用无菌制剂工艺的关键环节是制剂的除菌，而除菌过滤器在无菌药品生产过程中起到至关重要的作用。
对于热敏性程度比较高的药品，由于进行热力灭菌会对产品产生不可逆转的影响，生产工艺中大多采用通过双道除菌过滤器（冗余过滤）的方式进行微生物的滤除；对于可采用热力灭菌的药品，也可通过使用除菌过滤器来减少药品的灭菌前的微生物负载，降低药品微生物污染的风险。
另外，在整个无菌药品的生产过程中，与药品直接接触的气体也要经过除菌过滤器的过滤，全面保证药品的无菌性。
在无菌制剂的生产过程中，针对不同产品选择其适合的除菌过滤器，对无菌保障起着至关重要的作用。
1 除菌过滤的原理细菌不能通过致密的微孔滤材，除菌过滤器就是利用这种原理除去气体或者液体中的微生物。
除菌过滤器常应用在无菌制剂的生产中，尤其是非最终灭菌的无菌制剂的除菌，滤膜的孔径一般不超过0.22 m。
FDA 关于除菌级过滤器的定义：“一个除菌级过滤器必须是当以 >107cfu/cm2假单胞菌（Brevun-dimonas diminuta）进行挑战时下游滤出液无菌的过滤器。
”过滤的原理基本分为三种，即惯性撞击截留作用、拦截截留作用以及布朗扩散截留作用。
惯性撞击截留作用是指当含有微生物颗粒的流体通过滤层时，流体仅能从纤维间的间隙通过，由于纤维纵横交错，层层叠叠，迫使流体不断改变运动方向和速度。
由于微生物颗粒的惯性大于流体，因而当空气流遇阻而绕道前进时，微生物颗粒未能及时改变它的运动方向，而撞击并被截留于纤维的表面。
拦截截留作用是指当流体通过过滤层的气速较低时，惯性撞击截留作用很小，此时拦截截留作用起主要作用。
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“设备应当建造得使其与组分、中间体或药品接触的表面不得 因与药品反应、添加或吸附而对药品的安全性、特性、浓度 、质量或纯度产生影响，以至于造成不符合官方法规或其它 已确定的规范要求的情形 。”
(例如：溶剂、清洗、使用者SIP)
取得工艺使用后的滤芯 用滤芯进行挑战以验证最大重复使用循环后的膜化学兼容性，
截留性和完整性检测之间的关联。
除菌过滤器的清洁（1）
复杂－－不是洗洗再用 所有残留物必须除去
来自整个系统包括管道、储罐、阀门、过滤器
清洗剂也必须完全清洗
来自上游储罐和管道中的物质可能会停留在过滤器上并释放到 下个批次产品中
得超过一个工作日。
工业标准/推荐
PDA TR26 Sterilizing Filtration of Liquid (2008 ) 美注射剂协会，技术报告26号，液体除菌过滤
过滤器的重复使用通常不实际，也不推荐用于制药过程。 但 是，如果重复使用一个除菌级过滤器，则需要证明有理由， 重复使用的参数也应当验证。
细菌穿透将能发生 前进流可能升高，但不足以指示局部缺陷
细菌截留依赖于膜孔径和厚度
用FF 或 BP确认膜完好 FF 或 BP 可探知大孔/泄漏/旁通缺陷
FF 可探知全面变薄，但BP不行 FF 或 BP 均不能探知局部变薄
结论: 重复使用验证
一次性使用，产品特定验证，包括最恶劣条件膜片 用膜片模拟重复使用过程并对最大使用循环次数重新验证 当模拟困难时…...
Core
Drainage Layer
完整性检测方法的局限 (1)
泡点
仅指示了最大的穿透孔 和膜的厚度无关 如果缺陷/损坏并非发生于整个膜面上
细菌穿透将能发生 泡点检测探查不到
完整检测方法的局限 (2)
前进流 (扩散流)
也对最大穿透孔敏感 基于全部膜厚度 如果缺陷/损坏并非发生于整个膜面上
“该指南适用于生产用于人用药的API 产品。且仅适用于即将 变成无菌之前的那些无菌API的生产。无菌API的灭菌和无菌 工艺不在此指南之列，但必须按当地药品GMP规范进行。”
“设备应当建造得使其与原材料、中间体或API接触的表面不 得对中间体或API 的质量产生影响，以至于造成不符合官方 法规或其它已确定的规范要求的情形 。”
FDA, CDER Warning Letter, Sept. 24, 1999
FDA 警告信 #2
无菌眼用制剂 “根据检查报告，你们重复使用除菌过滤器，只要它们可以
达到供应商的完整性检测标准(xx）或者在你们内部规范的 50次之内。我们担心在重复使用和高压蒸汽灭菌50次之后的 过滤器的有效性。” “我们知道你们采用了（xx）方法在每批使用前和使用后进 行了过滤器的完整性检测。但是，为了证明50次重复使用的 适当性，我们希望看到使用产品完成的细菌截留验证，包括 初次使用和50次重复使用之后的。“ “此外，我们也不清楚你们是否进行了过滤器的溶出物和析 出物测试。如果你们有相关数据请提供。如果没有，让我们 知道你们什么时候可以提供。”
过滤器批间 SIP灭菌
清洗剂残留的影响未验证
最大重复使用次数后过滤器通过了完整性检测 没有产品批次不通过菌检
案例－－评估
多次使用后的滤芯进行细菌挑战 (B.diminuta)
最大清洗/灭菌/再使用循环次数后 证实有细菌穿透 未能符合 “除菌级” 标准 挑战前，后完整性检测通过!
Topic: Sterility Assurance: Optimization of Sterility Assurance Submissions
题目：“无菌保证：优化无菌保证的意见”
重复使用除菌过滤器
不鼓励用于无菌药品生产 API 生产中普遍存在 微生物截留验证
考虑多次灭菌和过滤过程 多批灭菌/过滤循环后的过滤器完整性检测和细菌截留验证及
新版GMP
附录2 原料药 第三章 设备 第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个
批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（ 如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留 物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
FDA
附录1 无菌药品 第四十一条 …过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而
对产品质量造成不利影响。 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方
式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与 注册批准的要求相一致，且应当经过验证。 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生 物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （四）过滤除菌工艺应当经过验证，… （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不
每批使用之后，除菌过滤器通常应当被丢弃。但是，如果可 以证明重复使用是有理由的，那么需要进行可以体现最多处 理批次的验证。
过滤后进行完整性检测是重要，以发现可能在过滤过程中发 生的任何过滤器泄漏或穿孔。
EMA
EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (rev 2008) 欧盟GMP 附录1 无菌药品
EMA
EU GMP Part I Chapter 3 Premises and Equipment 厂房与设备 3.39 生产设备不得对药品产生任何危害。与药品直接接触的
生产设备表面不得因与药品发生化学反应、吸附药品或向药 品中释放物质而影响药品的质量和造成任何危害。
新版GMP
正文 第五章 设备 第二节 设计和安装 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。
SVP, LVP
无菌灌装的无菌局部和眼科用药
考虑因素
工艺要求和风险
“除菌” 过程还是微生物污染水平控制? 工艺流体还是产品? 工艺流程中的位置 (包括双重过滤)? 冲洗、清洗及再灭菌条件? 溶出物和析出物残留？
批后/清洗后残留、内毒素
验证
工艺风险 VS 重复使用经济性
法规性指南
使用 /重复使用除菌过滤器 ： 非无菌 API或非无菌制剂
不予讨论
工艺流体和中间体
不予讨论
无菌和无菌制剂
被无菌药 GMP所涵盖
无菌药 GMP可以指导未涵盖的使用 /重复使用除菌过滤器应 用
ICH
ICH Harmonized Tripartite Guidance Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients （ICH Q7 API GMP）
除菌过滤器的重复使用
Pall Life Sciences 法规事务经理 董巍/Vivien Dong
提纲
重复使用定义 考虑因素 法规指南 案例研究 完整性测试局限 清洗 验证 结论
定义“重复使用”
多批次使用
无需移动、冲洗、清洗、消毒或者再次灭菌 仅在批次间进行冲洗 批次间冲洗和再次灭菌 批次间冲洗、清洁和再次灭菌 间歇使用并批次间烘干
FDA, CDER Warning Letter, Aug. 16, 2005
FDA 审评员（reviewer）
Neil J. Sweeney, Ph.D.
FDA/CDER/OGD Microbiology Team GPhA Fall Technical Conf., Oct. 2007
限制了清洗溶液的到达 清洗液通过更开放的路径
堵塞的 (“脏的“) 流道事实上没有受到影响
某种程度上，产品残留和清洗剂组分将一直留在过滤器上并释 放
残留物析出的可接受限
必须用经过验证的方法进行定义和测定
除菌过滤器的清洁（3）
考虑要点: 进料液细菌生物污染水平 产品对细菌的生长支持性 过滤器堵塞情况 产品、组分和副产物因素
建立预先确定的清洁度标准
使用验证过的分析方法
建立适当的清洗方法 清洗后验证清洁度
就适宜的清洗方法咨询过滤器厂商
除菌过滤器的清洁（2）
工艺流体可能支持细菌生长
被截留的细菌可以降解，释放热源（内毒素）和其它残留物 残留的支持生长的营养物也是问题
堵塞的膜孔流体不易通过
与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或 消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药 品中释放物质。
FDA
FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing -Current GMP (September, 2004) 无菌药品工业指南
一些“重复使用” 只是长时间一次性使用
多次蒸汽／高压灭菌数据只显示通常的牢固程度，而且是
在供应商实验室条件下进行 重复灭菌的仅为未使用的、干净的过滤器
对于过滤器的重复使用，必须考虑和验证实际使用条件
案例－－应用
溶剂中的API 过滤器有限的化学兼容性 批间过滤器清洗
清洗剂的去除未证
何种应用
细菌发酵培养基或补料 细胞培养生物反应器培养基或补料 细胞培养基用血清 工艺用水 层析或洗滤用缓冲液 溶剂 消毒剂 其他工艺流体