Q3C：杂质残留溶剂的指导原则
【全文】元素杂质指导原则-PPT
吸入性制剂 PDE, µg/day
1、0 1、4 1、4 1、4
69 340 2、9 13 25 6、0 22 64
3、 元素杂质的安全性评价
说明: 锇(Os)、铱(Rh)、钌(Ru)、铑(Ir)等杂质元素,因无充分的数 据进行安全性评价,无法建立任何一种给药途径的PDE标准 。但由于其性质与铂(Pt)极其相似,遂参考铂元素的PDE标 准。
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得,公开数据主要来源包括:科学期刊、政府研究报告、适 用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究评 估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量( Permitted Daily Exposure,PDE)标准并给予指导。
Rh(铑)、Ag(银)、Ru(钌) 说明:只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评
价其潜在来源
4、 元素分级
Class 3
依据:口服毒性低,其他给药途径需考察 元素: Sb(锑)、Ba(钡)、Li(锂)、Cr(铬)、Cu(铜)、Sn(锡)、
Ni(镍) 说明:关于口服给药的制剂,除非该类元素作为原料的一部分
4、 元素分级
Class 2A
依据:具有较高的自然丰度 元素: V(钒)、Mo(钼)、Se(硒)、Co(钴) 说明:由于这些元素具有较高的自然丰度,需要对所有潜在来
源和给药途径进行评价
4、 元素分级
Class 2B
依据:刻意添加 元素:Au(金)、Tl(铊)、Pd(钯)、Pt(铂)、Ir(铱)、Os(锇)、
Table A、2、1、 元素杂质PDE标准(每日允许暴露量)
ICHQ3导读：杂质研究
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
ICH指导原则全套
ICH指导原则全套ICH（国际药品监管合作组织）指导原则是由国际药品监管合作组织所制定的药品研发、注册、质量控制和监管等各个环节的国际标准和指导方针。
下面将介绍ICH指导原则的全套内容。
1.ICHQ1系列：研发品质指南这一系列指南包括ICHQ1A（稳定性研究），ICHQ1B（光敏试验），ICHQ1C（溶出度比较），ICHQ1D（寿命评估）和ICHQ1E（接触毒性研究）。
这些指南规定了药品稳定性研究、光敏试验、溶出度比较、寿命评估和接触毒性研究的要求，以确保药物品质和安全性。
2.ICHQ2系列：分析品质指导原则这一系列指南包括ICHQ2A（验证方法学），ICHQ2B（验证灵敏性），ICHQ2C（验证杂质检测），ICHQ2D（验证微量杂质），ICHQ2E（验证检测限）和ICHQ2F（验证稳定性指标）。
这些指南规定了分析方法验证的要求，确保药品分析结果准确、可靠。
3.ICHQ3系列：质量控制和批评信息这一系列指南包括ICHQ3A（杂质：无机杂质评价），ICHQ3B（杂质：有机杂质评价），ICHQ3C（杂质：残留溶剂评价），ICHQ3D（杂质：元素杂质评价）和ICHQ3E（杂质：基因毒性评价）。
这些指南规定了药品质量控制和批评信息的要求，确保药品的纯度和质量。
4.ICHQ4系列：生物药品质量评估这一系列指南包括ICHQ4A（生物产品的稳定性评估），ICHQ4B（生物产品的免疫学评估），ICHQ4C（生物产品的微生物评估）和ICHQ4D（生物产品的外观评估）。
这些指南规定了生物药品质量评估的要求，确保生物药品的安全性和有效性。
5.ICHQ5系列：生物药品质量控制这一系列指南包括ICHQ5A（质量特性评估），ICHQ5B（微观流体的评估），ICHQ5C（产品一致性评估）和ICHQ5D（生物类似物评估）。
这些指南规定了生物药品质量控制的要求，确保生物药品的一致性和可靠性。
6.ICHQ6系列：生物相容性这一系列指南包括ICHQ6A（生物相容性的基础）、ICHQ6B（生物相容性试验：细胞相关试验）、ICHQ6C（生物相容性试验：灌注试验）和ICHQ6D（生物相容性试验：局部组织毒性试验）。
原料药残留溶剂试验的要求及常见问题分析-2011.4-北京周立春.pdf
举例：头孢泊肟酯
残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P）测定。 甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙 酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、 苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡 啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验 略 内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成 每1ml中约含200μg的溶液，作为内标溶液。
顶空进样：
原理：将含有挥发性组分的样品 置于密闭系统中，在一定温 度下使样品中的挥发性组分 在气-液或气-固两相甚至气液-固三相中的分配达到平衡， 然后取凝聚相上端的气体送 入气相色谱仪进行分析 优点：干净。样品中不挥发组分 不影响GC分析。减轻污染。 要求：样品至少在顶空条件下溶 解。
K
1 p i
0 i
p0i为纯溶质的蒸气 压 γi为组分的活度系 数
顶空条件的选择
顶空温度：残留溶剂的沸点较高，顶空温度也应 相应提高；但应兼顾供试品的热分解特性，尽量 避免供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干 扰。 顶空平衡时间：一般为30～45分钟，以保证供试 品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。顶 空时间通常不宜过长，如超过60分钟，可能引起 顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。 传输管温度：对于有传输管的顶空进样器，传输 管温度应适当，通常设定在110℃～120℃。 对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条 件。
原料药残留溶剂试 验的要求及常见问 题分析
周立春 2011.4
主要内容
1. 2. 3. 4.
前言 2010版药典中残留溶剂的相关内容 残留溶剂的方法学研究 残留溶剂测定的常见问题
前 言
1) 2) 3)
残留溶剂定义 残留溶剂的分类 药物中残留溶剂的特点
ich残留溶剂限度表
ICHQ3C将残留溶剂分为四类：
1.1类为应避免使用，包括已知的人体致癌物，或者有较大致癌嫌疑，以及环
境危害物，1类溶剂采用浓度限度（ppm）来控制。
2.2类为应限制使用，包括非遗传毒性致癌物质，可能引起神经中毒或畸变等
不可逆毒性的溶剂，可能具有严重但可逆的毒性的溶剂，2类溶剂一般采用PDE（每日允许暴露量）（mg/天）或浓度限度（ppm）控制。
3.3类为低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露程度，应该由GMP或其
它基于质量的要求进行限度。
4.4类为未知毒性，没有足够毒性资料，使用较少的溶剂，如果使用该类溶剂
需论证合理性。
此外，某些特定的化合物在特定条件下可能被归为更具体的类别。
因此，建议在制定具体的残留溶剂限度时，结合化合物性质和用途，参考最新版残留溶剂指导原则和指导原则附录。
化药残留溶剂指导原则
指导原则编号：化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日目录概述一、有机残留溶剂的确定（一）、通则（二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题1、原料药制备工艺2、制剂及其临床应用特点（三）、残留溶剂分类及研究原则1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂4、第四类溶剂二．研究方法的建立及方法学验证（一）、研究方法的建立1．GC法2.其他检测方法8（二）方法学验证1．专属性2. 检测限3. 定量限4. 线性5. 准确度6. 耐用性三、研究结果的分析及质量标准的制定（一）、有机溶剂残留量表示方法1、允许日接触量2、浓度限制3．两种表示方法的比较（二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂四．需要关注的几个问题（一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶（二）、未知有机挥发物（三）、多种有机溶剂综合影响（四）、中间体的有机溶剂残留量（五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响（六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响[附录][参考文献][起草说明][著者][概述]药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）25版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上，以药物研究开发本身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究，也为药物评价者提供一些指导。
ICH Q3c 中文版)
建议值。
乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量 5 刀 g，制剂中含
两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见
下表：
成分
处方量
乙睛量
日（摄人）量
原料药
0.3g
800ppm
0.24mg
辅料 1
0.9g
2000ppm
1.80mg
辅料
3.8g
800ppm
3.04mg
药物制剂
5.0g
1016ppm
5.08mg
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
表 1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）
溶剂
浓度限度（ppm）
备注
苯
2
致癌物
四氯化碳
4
毒性及环境公害
1,2－二氯乙烷
5
毒性
1,1－二氯乙烯
8
毒性
1,1,1－三氯乙烷
1500
环境公害
4.2 应限制的溶剂 列于表 2 的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定 PDE
第 7 页 共 18 页
能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。
表３ 在 GＭＰ或其他质量要求中应限制的第三类溶剂
醋酸
乙醇
甲乙酮
丙酮
醋酸乙酯
ICH QD元素杂质指导原则讲课文档
3. 元素杂质的安全性评价
3.2 其他给药途径
Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的 药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物制剂，很难
获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标准。因此，应恰 当理解Q3D中的PDE概念，以对其他给药途径的药物制剂进行 正确的评价，建立适 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开 数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的国际 监管标准及指导原则、监管机构的研究评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途径的药物
估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基础建立以上两种 给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂质元素的毒
性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍生制剂进行
PDE标准研究
第13页，共82页。
元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性制剂和注射剂等，任 何可引入该类元素的可能性均需进行风险评价
第27页，共82页。
4. 元素分级
Class 4 依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K（钾） 、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁）、W（钨）
第5页，共82页。
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及 控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确认， 杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原则会随 着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂质、或不 同的给药途径等。
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杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。
本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。
也不适用于已上市的药品。
本指导原则适用于所有剂型和给药途径。
短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。
应根据不同的情况评判这些溶剂水平。
有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。
3．通则3.1 根据危害程度对残留溶剂分类“可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。
“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。
新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。
本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类；（1）第一类溶剂：应避免的溶剂为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。
（2）第二类溶剂。
应限制的溶剂非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。
可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。
（3）第三类溶剂：低毒性溶剂对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg 或50mg以上。
3.2 建立接触限度的方法用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。
用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，V ol . 9，No . l，Suplement，April 1997.3.3 第二类溶剂限度的选择方法制定第二类溶剂的限度时有两种选择。
方法1: 使用表2中以ppm为单位的浓度限度，假定日给药量为10g，以方程(1)计算。
方程(1)PDE：mg／天这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。
因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。
只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。
服用剂量超过10g／天，应考虑用方法2。
方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。
药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中PDE mg／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。
只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。
应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。
下面举例说明如何用方法l和2来考虑制剂中的乙睛限度。
乙睛的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1算出限度是410PPm；如现在日最大给药量是5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下表：成分处方量乙睛量日（摄人）量原料药0.3g800ppm0.24mg辅料一0.9g 400ppm 0.36mg辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg辅料1符合方法1限度，但原料、辅料2和药物制剂不符合方法1限度，而制剂符合方法2规定的4.1mg／天，故符合本指导原则的建议值。
乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量5刀g，制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见下表：成分处方量乙睛量日（摄人）量原料药0.3g 800ppm 0.24mg辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg辅料 3.8g 800ppm 3.04mg药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。
生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。
3.4 分析方法残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。
生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。
若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。
残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。
3.5 残留溶剂的报告水平制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。
以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供给制剂牛产商的信息的～些例子。
供应商应选择以下一项：·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5％。
·仅可能存在第M类溶剂，X、Y……全部应低于方法1的限度。
（这里供应商应将第二类溶剂用X、Y……来表示）·仅可能存在第二类溶剂X、Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0．5％。
如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。
“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。
如果第二类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5％，应鉴定并定量。
4. 残留溶剂的限度4.1应避免的溶剂因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。
但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制，1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。
表1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）溶剂浓度限度（ppm）备注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及环境公害1,2－二氯乙烷5毒性1,1－二氯乙烷8毒性1,1,1－三氯乙烷1500环境公害4.2 应限制的溶剂列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定PDE约0.1mg ／天，浓度约10ppm。
所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一部分。
表2 药品中第二类溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙晴 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿0.6 60环氧乙烷38.8 38801,2－二氯乙烯18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001,2－二甲亚砜 1.0 100N,N－二甲乙酰胺10.9 1090N,N－二甲基甲酰胺8.8 8801,4－二恶烷 3.8 3802－乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇30.0 30002－甲氧基乙醇0.5 50甲基丁酮0.5 50甲基环己烷11.8 1180N-甲基吡咯烷酮48.4 4840硝基甲烷0.5 50吡啶 2.0 200二氧噻吩烷 1.6 160四氢萘 1.0 100甲苯8.9 8901,1,2-三氯乙烯0.8 80二甲苯* 21.7 2170*通常为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。
４.３低毒溶剂第三类溶剂（见表３）可能低毒，对人体危害很小。
第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。
急性毒性或短期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。
每日50mg或更少量无须论证即可接受（用方法１计算。
即5000ppm 或0.5％）。
如果能够反映生产能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。
表３在GMP或其他质量要求中应限制的第三类溶剂醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯甲基异丁酮苯甲醚乙醚2-甲基-1-丙醇1-丁醇甲酸乙酯戊烷2-丁醇甲酸正丙醇醋酸丁酯正庚烷正戊醇叔丁基甲基醚醋酸异丙酯醋酸异丁酯醋酸甲酯2-丙醇异丙基苯3-甲基-1-丁醇醋酸丙酯二甲亚砜四氢呋喃4.4 没有足够毒性资料的溶剂以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无PDE值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
表４无足够毒理学数据的溶剂1,1-二乙氧基丙烷甲基异丙酮1,1-二甲基甲烷甲基四氢呋喃2,2-二甲丙烷石油醚异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸术语遗传毒性致癌指通过影响基因或染色体而致癌。
LOEL：lowest-observed effect level的缩写。
能观察到反应的最低量（lowest-obserued effect leuel）是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。
修正因子是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。
神经毒性某种物质引起神经系统不良反应的能力。
NOEL：no-observed effect level的缩写。