磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
磷酸二脂酶分解camp产物 -回复
磷酸二脂酶分解camp产物-回复磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，简称PDE）是一类酶，能够分解磷酸二酯化合物，其中包括cAMP（环磷酸腺苷）。
cAMP是一种重要的第二信使分子，在细胞内起着调控和传递信号的作用。
本文将围绕磷酸二脂酶分解cAMP产物展开，详细介绍其机制和意义。
首先，我们需要了解一下cAMP的结构和功能。
cAMP是一种由腺苷酸和环状糖醇组成的分子，它在细胞内能够与蛋白质相互作用，从而调节细胞内的代谢、生长和分化等过程。
cAMP的合成由腺苷酸环化酶（Adenylyl Cyclase）催化，合成反应如下：腺苷酸+ ATP →cAMP + PPicAMP通过激活相关的蛋白激酶和离子通道，介导细胞内外信号的传递。
然而，为了保持细胞内信号的平衡，cAMP的水平需要维持在一定范围内。
这就需要磷酸二酯酶参与其中，通过加速cAMP的分解，调节其浓度。
磷酸二酯酶能够水解cAMP的磷酸酯键，产生AMP（腺苷酸）和无机磷酸盐。
磷酸二酯酶的催化反应如下：cAMP + H2O →AMP + Pi磷酸二酯酶具有多个同工酶，它们在不同细胞类型和组织中表达。
不同的磷酸二酯酶同工酶对cAMP具有不同的亲和力和选择性，从而在细胞内产生不同的生物效应。
这使得磷酸二酯酶成为调控cAMP信号通路的重要因子。
在细胞内，cAMP通过激活蛋白激酶A（PKA），PKA进一步磷酸化下游的蛋白质，起到细胞信号传导的作用。
而磷酸二酯酶分解cAMP，则可以停止这一信号传导过程。
此外，磷酸二酯酶的活性还可以受到多种调节因子的影响，例如钙离子浓度、cAMP浓度和激素的结合，进一步调节细胞内的cAMP水平和信号通路。
除了在正常生理状态下的作用，磷酸二酯酶和cAMP信号通路还在多种疾病和条件下发挥重要的作用。
许多药物和治疗方法就是通过调节磷酸二酯酶的活性来影响cAMP信号通路，从而治疗各种疾病。
例如，磷酸二酯酶抑制剂可以提高cAMP水平，用于治疗全身性和局部性的炎症性疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对百草枯诱导的肺纤维化大鼠治疗作用
网络出版时间：２０２３－０６－０９１０：５３：５５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６０８．１６５１．０５８．ｈｔｍｌ◇呼吸药理学◇新型磷酸二酯酶５抑制剂ＣＰＤ１对百草枯诱导的肺纤维化大鼠治疗作用高 洁１，２，杨建钦３，邱浩恒３，张 静２，赵子建３，李芳红３，穆云萍３，吴 健１，２（１．南方医科大学第二临床医学院，２．广东省人民医院，广东省医学科学院，广东省老年医学研究所，老年呼吸二科，广东广州 ５１００８０，３．广东工业大学生物医药学院，广东广州 ５１０００６）收稿日期：２０２２－１２－２５，修回日期：２０２３－０３－２７基金项目：国家自然科学基金青年项目（Ｎｏ８２１０００６４）；国家重点研发计划项目（Ｎｏ２０１８ＹＦＡ０８００６０３）；广州市基础与应用基础研究基金（Ｎｏ２０２２０１０１０１６７）；广东省重点领域研发计划项目（Ｎｏ２０１９Ｂ０２０２０１０１５）；广东省医学科学技术研究基金项目（ＮｏＡ２０１９４４１）作者简介：高 洁（１９９６－），女，硕士生，研究方向：肺纤维化发病机制及其防治，Ｅ ｍａｉｌ：１５１７５４８０２２＠ｑｑ．ｃｏｍ；穆云萍（１９８８－），女，博士，讲师，硕士生导师，研究方向：心肺疾病及纤维化疾病发病机制及创新药物研发，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｍｕｙｕｎｐｉｎｇ２０１８＠ｇｄｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ；吴 健（１９６７－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：支气管哮喘、肺纤维化发病机制，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｙｗｕ ｊｉａｎ＠ｓｃｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０８１２５文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０６－１１３６－０７中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２ ３５；Ｒ５６３ １３；Ｒ９７７ ３摘要：目的 探讨新型磷酸二酯酶５抑制剂ＣＰＤ１对百草枯（ｐａｒａｑｕａｔ，ＰＱ）诱导的肺纤维化大鼠肺组织病理结构损伤和上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）的影响。
磷酸二酯酶5抑制剂的发现和治疗用途
维普资讯
国外医学药 学分 册 ２Ｏ０２年 ２月 第 ２９卷有较少的一部分。ＰＤＥ酶对于将环状核苷酸 的 ｃ５位增加一个磺酰胺基，ＰＤＥ５抑制剂的药效有
浓度维持在一个相对较窄 的范围内 ，起 着关键的调 了本质的提高。在芳香环侧链 的 ｃ２位增加一个 乙
阻断 内源性 ＲＧＳ抑制剂 （如 ＰＩＰ３）的作用可能 刺激 ＲＧＳ蛋 白的 ＧＡＰ活性 ，进 而 能减 弱 Ｃ，ａｏ，Ｇ 和 ｃ０ｑ的信 号，此 外 ，由于许多刺 激性 配体 如趋化 因 子 、。肾上腺素、血管紧张素和内皮素通过 Ｇｏ．ｑ或 Ｇ 刺激 ＰＬＣ活力产 生作 用 ，因此 能在 特 定 细胞 中抑制 信号传导的药物将会非常有用，例如 ＲＧＳ激动剂能 阻断 Ｇ 所 致 的炎 症 反 应 ，在高 血 压 和 血 管 狭 窄时 ＲＧＳ２激动剂也能阻断 Ｇ 信号 。
PDE5抑制剂药理特性分析
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280. .
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以 提高cGMP水平以扩张血管
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞
睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺 心，肝，骨骼肌和前列腺
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
.
PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
平滑肌细胞
一氧化氮
cGMP特异性 蛋白激酶
鸟苷酸环化酶
cGMP
GTP
PDE5
K+
5'GMP
PDE5 抑制剂ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ca2+
降低 Ca2+
平滑肌细胞 松弛
阴茎勃起
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.
选择性PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
PDE5抑制剂药理特性分析
PDE5抑制剂药理特性分析PDE5抑制剂是一类药物，用于治疗勃起功能障碍(ED)等性功能障碍。
这类药物通过抑制磷酸二酯酶5(PDE5)的活性，从而提高一氧化氮(NO)和环磷酸鸟苷(cGMP)在人体中的浓度，进而增加血液流入阴茎并促进勃起。
以下是PDE5抑制剂的药理特性的分析：1.作用机制：PDE5抑制剂通过抑制PDE5的活性，增加cGMP在细胞内的浓度。
cGMP进一步促进血管舒张，增加血液流入阴茎海绵体，使勃起发生。
2.药物代谢：PDE5抑制剂主要在肝脏中代谢。
多数药物通过细胞色素P450酶系统代谢，并以肾脏和粪便的形式排泄出体外。
3.投药途径和生物利用度：PDE5抑制剂可经口服或直接注射使用。
口服给药后，药物在胃肠道被吸收并转运到肝脏，再进入全身循环。
生物利用度在不同的药物中有所差异，通常在50%到85%之间。
4.药动学特性：PDE5抑制剂在体内的半衰期通常在2至4小时之间，但具体数值会因药物种类和个体差异而异。
这类药物通常被肝脏和肾脏迅速代谢和清除。
5.药物相互作用：PDE5抑制剂与一些药物之间存在临床上的相互作用。
例如，与硝酸酯类药物同时使用可能会导致危险的血压下降。
此外，与一些抗真菌药物、抗生素和抗癫痫药物同时使用时，也可能发生药物相互作用。
6.不良反应：PDE5抑制剂在一些患者中可能引起头痛、面部潮红、消化不良和鼻塞等不适反应。
这些不良反应通常是短暂的，出现后自行缓解。
但在极少数患者中，可能会出现严重的心血管不良反应，如心脏病发作和心律失常。
7.适应症和禁忌症：PDE5抑制剂主要用于治疗ED。
此外，也可以与其他药物联合使用，以治疗肺动脉高压等心血管疾病。
禁忌症包括对该类药物过敏、严重心脏病和肝肾功能不全等。
西地那非作用原理说明
西地那非作用原理说明
西地那非是一种口服的5型磷酸二酯酶抑制剂，其作用原理主要涉及对环磷酸鸟苷（cGMP）的特异性抑制作用。
西地那非通过抑制5型磷酸二酯酶（PDE5）的活性，减少了cGMP的降解，从而增强了cGMP在阴茎海绵体平滑肌中的浓度。
cGMP是阴茎勃起的生理机制中的关键因素，其浓度的增加有助于平滑肌松弛，增加了海绵体内的血流量，从而促进阴茎勃起。
西地那非的作用机制并不直接作用于中枢神经系统，而是通过局部作用来影响阴茎的生理过程。
在性刺激的作用下，西地那非可以增强海绵体内cGMP的浓度，从而增强勃起功能。
此外，西地那非还可以通过抑制血小板聚集和舒张外周血管等作用来改善心血管健康状况。
这些作用的发挥依赖于PDE5的抑制，使得cGMP浓度增加，增强了NO（一氧化氮）的作用，从而改善了血管功能。
需要注意的是，虽然西地那非可以增强勃起功能，但其作用机制并不等同于直接刺激或兴奋中枢神经系统。
西地那非的作用是通过对阴茎海绵体平滑肌的影响来实现的，而不是通过刺激中枢神经系统的性冲动产生机制。
综上所述，西地那非的作用原理主要是通过抑制5型磷酸二酯酶（PDE5），增加阴茎海绵体内cGMP的浓度，促进平滑肌松弛和增加血流量，从而改善勃起功能。
同时，西地那非也可以通过其他途径改善心血管健康状况。
但需注意，该药物应当在医生的指导下规范使用，以避免潜在的不良反应和药物相互作用。
PDE-4抑制剂解析
第三代选择性抑制剂
PDE4抑制剂的抗炎机制
(1) 抑制多种炎症介质的活性； (2) 抑制细胞黏附因子的上调和表达； (3) 抑制白细胞的活化； (4) 诱导细胞凋亡； (5) 诱导具有抑制活性的细胞因子的生成( 如白细胞 介素-2) ； (6) 诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。
非选择性抑制剂
第二代选择性抑制剂
• 罗氟司特（苯甲酰胺类）
——第一个通过美国FDA批准上市的PDE4抑制剂
化学名称: 3-( 环丙基甲氧基) -N-( 3，5-二氯吡啶-4-基) -4-( 二氟甲氧基) 苯甲酰胺; 分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔点：158℃， 相对密度：1.471g/cm3
代谢:
1)罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细 胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶 代谢为N-氧化物。 2)罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱 2～3倍,也具有较高的PDE4选择性,在人体 约90%的PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧 化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产 生。
临床应用：
1)罗氟司特可以降低肺部的炎症、抵抗氧化 应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘 膜的清除能力以及气道的重塑等等。 2)不良反应主要表现为腹泻、体重下降、恶 心、心房纤颤及精神方面疾病的加重( 如失 眠、焦虑、抑郁) 等。
西洛司特（Cilomilast）
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸 分子式 C20H25NO4,分子量 343.42
• 药效基团：羧基酸，苄基腈，3-环戊基氧基 -4-甲氧基苯 • 临床应用：主要用于那些对沙丁胺醇无效 的慢性阻塞性肺炎患者的治疗。其主要不 良反应有恶心、呕吐、头痛、腹痛、腹泻、 消化不良等。
他达那非的功能主治
他达那非的功能主治1. 什么是他达那非？他达那非是一种药物，也被称为他达拉非或Tadafis，属于磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂。
它主要用于治疗男性勃起功能障碍，也被用于一些其他疾病的治疗。
2. 他达那非的功能他达那非有以下几个功能：2.1 改善勃起功能他达那非被广泛用于治疗勃起功能障碍（ED），也就是俗称的阳痿症。
它通过抑制PDE5酶的作用，促进血液流向男性生殖器，从而改善勃起功能。
2.2 缓解前列腺肥大症除了治疗ED，他达那非还可以用于缓解前列腺肥大症（BPH）的症状。
前列腺肥大症会引起尿频、尿急、尿痛等不适感，他达那非通过放松尿道和前列腺平滑肌，缓解这些症状。
2.3 治疗肺动脉高压他达那非也可以用于治疗肺动脉高压（PAH）。
PAH是一种罕见但严重的疾病，会导致肺动脉收缩，造成高血压和呼吸困难。
他达那非通过放松肺动脉平滑肌，扩张血管，降低血压，改善症状。
2.4 心理压力缓解在某些情况下，他达那非还可以缓解心理压力。
由于勃起功能障碍可能对男性自信心产生负面影响，他达那非的使用可以帮助他们恢复自信，缓解心理压力。
3. 他达那非的主治疾病除了上述功能外，他达那非还被用于以下疾病的治疗：3.1 高原反应他达那非可以用于缓解高原反应症状，如呼吸困难、头痛和恶心等。
3.2 射精障碍一些男性可能遇到射精障碍，如射精延迟或无法达到射精。
他达那非可以帮助这些男性恢复正常的射精功能。
3.3 低心脏产量他达那非可以增加心脏收缩压力，从而改善低心脏产量的症状。
3.4 高血压肺水肿高血压肺水肿是一种严重疾病，会导致肺部和心脏的水肿，严重影响呼吸功能。
他达那非可以通过扩张肺动脉血管，减少水肿，缓解症状。
3.5 尿道下裂尿道下裂是一种先天性疾病，会导致尿液无法正常排出体外。
他达那非可以通过放松尿道平滑肌，帮助改善尿流。
结论他达那非是一种多功能的药物，主要用于治疗勃起功能障碍，缓解前列腺肥大症和肺动脉高压等疾病。
此外，他达那非还被用于治疗其他疾病，如高原反应、射精障碍、低心脏产量、高血压肺水肿和尿道下裂。
他达拉非的功能主治图片
他达拉非的功能主治图片介绍他达拉非（trade name：Tadala）是一种治疗男性勃起功能障碍（ED）的药物，也是一种5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂）。
他达拉非主要成分为他达拉非，它通过增加血液流向男性生殖器，帮助男性实现并维持勃起。
功能以下是他达拉非的主要功能：•帮助男性实现勃起：他达拉非通过抑制5型磷酸二酯酶，增加阴茎海绵体内乙酰胆碱和一氧化氮的浓度，使血液更容易流入阴茎，从而帮助男性实现坚实的勃起。
它通常需要在性刺激下才能发挥作用。
•延长勃起时间：他达拉非可以帮助男性维持较长时间的勃起，从而增加性行为的满意度和持久性。
它可以使勃起持续4-6小时。
•改善勃起硬度：他达拉非可以显著改善勃起的硬度，使勃起更坚实。
这对于心理压力导致的勃起障碍特别重要。
•提高性生活质量：使用他达拉非可以改善男性的性生活质量，提高自信心和性满意度。
•预防早泄：他达拉非可以帮助一些男性延缓射精的时间，从而有助于预防早泄。
主治他达拉非的主要治疗对象是患有勃起功能障碍的男性，包括以下情况：•男性勃起功能障碍（ED）：他达拉非被广泛用于治疗ED，即男性无法实现或维持足够坚硬的勃起，以进行满意的性行为。
•心理性勃起障碍：心理因素，如焦虑、抑郁和压力，可以导致勃起功能障碍。
他达拉非可以通过减轻心理压力的影响，提供帮助。
•并存的疾病导致的勃起障碍：一些慢性疾病，如糖尿病、高血压和高血脂症，可能导致勃起功能障碍。
他达拉非可以帮助改善这些疾病引起的勃起障碍。
•副作用引起的勃起障碍：一些药物的副作用，如抗抑郁药和抗高血压药，可能导致勃起功能障碍。
在这种情况下，他达拉非可以作为辅助治疗选择。
注意事项在使用他达拉非之前，有几个需要注意的事项：1.与医生咨询：在使用他达拉非之前，最好先咨询医生的建议。
医生可以评估您的身体状况和任何潜在风险，确保药物的适用性和安全性。
2.用量：使用他达拉非时，应按照医生的建议和药物说明书上的用量指导进行。
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展摘要:PDE4抑制剂是磷酸二磷酸二酯酶-4抑制剂，PDE4抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)来降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点，包括特应性皮炎、银屑病等。
本文通过查阅相关文献，对PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展作一综述。
关键词:PDE4抑制剂;特应性皮炎;银屑病1.1磷酸二酯酶-4 (PDE4)PDE4主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，是一种调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。
PDE4的抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)水平以及随后对一系列基因和蛋白质的调节产生多种影响，进而降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点[1]。
过去的几十年里，许多PDE4抑制剂被设计和合成，其中罗氟司特、阿普米司特、地法米司特和克立硼罗分别被批准用于治疗关节炎型银屑病和特应性皮炎等。
1.2PDE4抑制剂在皮肤疾病中的应用1.2.1PDE4抑制剂治疗特应性皮炎特应性皮炎是一种是一种常见的皮肤科疾病，一般带有遗传倾向，主要表现为皮肤干燥、慢性瘙痒。
2016年美国FDA批准克立硼罗，一种外用PDE4抑制剂，用于轻中度特应性皮炎的治疗。
一项2a期、单中心、随机对照研究通过测定皮肤生物标志物的变化来评估克立硼罗治疗轻度至中度AD的作用机制和临床疗效。
该研究将同一患者，两处不同皮损随机分配到观察组和对照组，每天两次，持续14天。
在基线、第8天和第15天收集活检标本进行生物标志物分析。
结果为与对照剂相比，克立硼罗可以使病变体征或者症状早期改善，在第一次应用后24小时就观察到瘙痒的改善。
与对照组相比，克立硼罗治疗的病变在第8天较基线有显著改善，持续到第15天。
克立硼罗显著调节AD的关键生物标志物，包括TH2和TH17/TH22通路和表皮增生和增殖。
结果表明克立硼罗逆转了皮肤炎症和屏障功能的生物标志物特征，并与临床疗效指标相关，突出了靶向PDE4在AD患者中的治疗作用[2].。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
《药理》书上写道： 药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE3分布，特点及其抑制剂
西洛司特（cilomilast） 西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
• 药理作用研究
• • • • • 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。 • 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
PDE4
cAMP
PDE5
cGMP
西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6 PDE7
最适底物
cGMP cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
三 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。 • 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。
洛利普兰(rolipram) 洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。 • Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 • 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
七 展望
• PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理 功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同 的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药 物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、 抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。 • 对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于 基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族 成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到 能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将 拥有一个艰辛而又前景无限的未来。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好； • 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂
PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 • 主要药物： •
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
五 PDE抑制剂 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。 用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。
• 病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热 引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气 管炎；用药处方：①悉复欢（环丙沙星） 500mg,bid；②氨茶碱片，0.2g,tid。饭后 同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患 者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐 白沫，随后抢救。
• 讨论： 当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺 酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制 茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高 而致中毒、甚至死亡。
Sildenafil
• sildenafil通过内皮依 赖性海绵体组织NO 释 放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。
PDE5抑制剂的副作用 PDE5抑制剂的副作用
• 全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不 适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； • 循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压； • 视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内 压升高；
西地那非Sildenafil 万艾可Viagra 美国Pfizer公司 1998年3月 菱形 蓝色 50，100 40 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 4-6 80%粪便 伐地那非Vardenafil 艾力达Levitra 德国Bayer公司 2003年9月 橘红色 片剂 40，80 60 0.7-0.9（15min） 3.9-4.2 95%粪便 65 0.75-2，前12h服用 12，可持续24h 塔达拉非Tadalafil 西力士Cialis 美国Elily公司 2003年10月 杏仁状 黄色
Thank you!
ATP
AC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP]
PDE5,7
5pAMP 5pGMP
GTP GC
作为神经递质、激素、光和气味等物 作为神经递质、激素、 质的第二信使，广泛作用于靶器官。 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适
长春西汀
抑制剂作用
治疗心血管疾病 治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
内容提要
• • • • • • • PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区 调节区 未知功 催化区，调节区 催化区 调节区和未知功 能区。 能区 • 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 • 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
PDE5抑制剂的药物相互作用 PDE5抑制剂的药物相互作用
• PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药 的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山
梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压 药者禁用 禁用。 • 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、 酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和
药-时曲线下面积，宜酌减剂量。
双嘧达莫(dipyriamole) 双嘧达莫(dipyriamole)
• 一、心血管方面
A
抑制心肌对其摄取 腺苷 兴奋AC cAMP
冠脉扩张
抑制PDE 抑制PDE
B
减少腺苷的分解和再摄取 腺苷 激活AC
抑制PDE 抑制PDE
血小板中cAMP
抑制血小板的聚集作用
• 二、抗病毒作用与应用
广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用， 并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒 性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿 秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；