美洛培南引起丙戊酸钠血药浓度降低案例分析

中国药师　２０１０年第１３卷第４期　ｃｈｉｎａ　Ｐｈ删ａｃｉｓｔ　２０１０，Ｖｏ１．１３　Ｎｏ．４　美洛培南引起丙戊酸钠血药浓度降低案例分析　齐晓涟　张小莉　・　（１．首都医科大学宣武医院药剂科北京１０００５３；２．解放军第２６１医院）　摘要　目的：了解使用丙戊酸钠的病人禁用美洛培南的原因。方法：记录临床药师参与治疗的３例癫痫合并感染患者使　用丙戊酸钠的同时给予美洛培南后的病情变化。结果：关洛培南与丙戊酸钠合用，使血丙戊酸浓度迅速明显的下降。结论：　癫痫合并感染患者选择美洛培南控制感染，避免与丙戊酸钠同时使用，应选择其他药物控制癫痫症状。　关键词　美洛培南；丙戊酸钠；血药浓度　中图分类号：Ｒ９６９．２　文献标识码：Ｃ　文章编号：１００８－０４９Ｘ（２０１０）０４－０５５７－０２　

美洛培南是碳青霉烯类抗生素。因其杀菌作用强，不良　反应少于亚胺培南／西司他丁而广泛受到临床认可。近期笔　者发现在美洛培南说明书的禁忌症项下有使用丙戊酸钠患　者禁用的内容。２００７～２００８年，笔者作为临床药师参与３例　癫痫合并感染患者的临床治疗，并对工作中观察到美洛培南　用于服用丙戊酸钠的癫痫患者后，出现的血丙戊酸浓度降低　案例进行分析，为癫痫患者合理使用碳青霉烯类药物提供　参考。　１病例概要　病例１，男性，２３岁。因症状性癫痫１５年，长期服用丙　戊酸钠缓释片０．５　ｇ，ｐｏ，ｑ１２ｈ，查丙戊酸血浓度为９０．４３　ｍｇ・　Ｌ～。于我院行双额致痫灶切除术。术后常规给予头孢曲松　２　ｇ，ｑｌ２ｈ，ｉｖｄ抗感染，甘露醇１２５　ｍｌ，ｑ８ｈ，ｉｖｄ降颅压，凝血酶　２　Ｕ，ｂｉｄ，ｉｍ止血，腺苷钴铵５００　，ｑｄ，ｉｍ营养神经，苯巴比　妥０．１　ｇ，ｑ８ｈ，ｉｍ，丙戊酸钠４Ｏ　ｍｇ・ｈ～，静脉泵入治疗。　术后第２天体检：Ｔ　３９　ｏＣ，Ｐ　１８￣／ｍｉｎ，ＨＲ　１１８￣／ｍｉｎ，　ＢＰ　１３２／７０　ｍｍＨｇ，ＷＢＣ：１４．８×１０　・Ｌ～，ＨＢ：９８　ｇ・Ｌ～，患者　神情，未见癫痫发作。血丙戊酸浓度：６２．６４　ｍｇ・Ｌ～。行腰　穿检查。术后第６天，Ｔ　３８．２￣Ｃ，腰穿结果：脑脊液为脓性，　脑脊液生化：葡萄糖１　ｍｇ・ｄｌ～，氯化物１１２　ｍｍｏｌ・Ｌ～，蛋白　通讯作者：齐晓涟Ｔｅｌ：（０１０）８３１９８３４７　Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｘｌｘｗ＠１６３．ｃｏｍ　５５４　ｍｇ・ｄｌ～，脑脊液药敏检查结果：肺炎克雷伯菌，ＥＳＢＬ　（＋），对亚胺培南、哌拉西　他唑巴坦和环丙沙星敏感。　体检：神情，颈有抵抗，心界不大，律齐无杂音，肺无Ｉ罗音，腹　平软，肝脾未触及。ＷＢＣ：１８．２４×１０’・Ｌ～。诊断为癫痫术　后化脓性脑膜炎。停用头孢曲松，给予美洛培南２　ｇ，ｑ８ｈ，　ｉｖｄ。　２周后脑脊液常规检查：细胞总数９６×１０　・Ｌ～，白细胞　６６×１０。・Ｌ～，多核细胞５２％，单核细胞４８％；脑脊液生化：　

葡萄糖３９　ｍｇ・ｄｌ～，氯化物１０９　ｍｍｏｌ・Ｌ～，蛋白２１１　ｍｇ・　ｄ１～，因病情平稳，将丙戊酸钠静脉泵入改医嘱为丙戊酸钠　缓释片０．５　ｇ，ｐｏ，ｑ１２　ｈ。换药后患者自述有发作先兆。　换用口服丙戊酸钠缓释片３　ｄ后，Ｔ　３７．０　ｏＣ，脑脊液常　规检查：细胞总数４２×１０。・Ｌ～，白细胞８×１０　・Ｌ～；脑脊液　生化：葡萄糖３１　ｍｇ・ｄｌ～，氯化物１１３　ｍｍｏｌ・Ｌ～，蛋白２１１　ｍｇ・ｄｌ～，查丙戊酸血浓度为９．３３　ｍｇ・Ｌ～。立即停用美洛培　南，继续使用丙戊酸钠缓释片０．５　ｇ，ｐｏ，ｑ１２　ｈ。３　ｄ后查丙　戊酸血浓度为４３．６７　ｍｇ・Ｌ～。病情平稳出院。出院３个月　复查，无癫痫发作。　病例２：患者男性，２３岁。因病毒性脑炎合并症状性癫　痫收入院。人院后给予阿昔洛韦抗病毒，丙戊酸钠１６０　ｍｇ・　

的生存质量，树立治疗信心。其降低尖锐湿疣临床复发率的　机制可能是通过调节和改善尖锐湿疣的Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞因子　免疫失衡，使免疫反应由Ｔｈ２型向１１ｌ１型逆转，从而增强机　体的细胞免疫功能。但机体Ｔｈｌ／Ｔｈ２免疫平衡的调节是一　个十分复杂的过程，具体的作用机制有待进一步深入探讨。　

参考文献　１　Ａｚｉｍ　ＡＡ，Ｓａｉｄ　Ａ，Ｓｗｅｈｍ　ＭＭ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｃａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｌｐｈａ　ａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ｍＲＮＡｉｎ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓ　ｏｆｗ￣ｒｔｓ［Ｊ］．Ｅｇｙｐｔ　Ｊ，ｍｍⅡ－　，ｌ０２，２００４，１Ｉ（Ｉ）：１５　２刘冬先，江文，陈兴平，等．尖锐湿疣患者外周血ＣＤ４＋Ｔ细胞细胞因子的检　测［Ｊ］．中国皮肤性病学杂志，２Ｏ０７，２１（７）：４１４－４１５　３杨炳川．草分枝杆菌Ｐ・Ｕ・３６注射液临床应用［Ｊ］．现代医药卫生，２００７，２３　（１）：１３２—１３３　４许良杰，陈昌鹏．乌体林斯预防尖锐湿疣复发的ｌ晦床观察［Ｊ］．中国皮肤性　病学杂志，２００４，１８（１１）：６８０　５邵长庚，梁国钧．性病诊断标准和处理原则［Ｊ］．中国性痛艾滋病防治。　２０００，６（２）：１２４－１２５　６许良杰，陈昌鹏．乌体林斯预防尖锐湿疣复发的ｌ舾床观察［Ｊ］．中国皮肤性　病学杂志，２００４，ｌ８（１１）：６８０　７郝元涛，方积乾．世界卫生组织生存质量测定量表中文版介绍及其使用说　明［Ｊ］．现代康复，２０００，４（８）：１１２７－１１３０　８　０’ＧａｒｒａＡ．Ａｎｄ　Ｎ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓ　ｏｆＴ　ｈｅｌｐｅｒ１　ａｎｄ　Ｔ　ｈｅｌｐｅｒ２　ｃｅｌｌ　ｄｉｆｅｒ－　ｅｎｆｉａｆｉｏｎ［刀．Ｔｒｅｎｄｓ　ＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０００，１０（１２）：５４２－５５０　９　Ｌａｓｅｋ　Ｗ，Ｇｏｌａｂ　Ｊ，Ｍａｓｌｉｎｓｋｉ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　ＩＬ－１５　ａｕｇｍｅｎｔ　ｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆＩＬ－１２ｉｎ　ａＢ１６Ｆ１０ｍｅｌａｎｏｍａｍｏｄｅｌｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｕｒｃｙ－　ｔｏｋｉｎｅ　Ｎｅｔｗ，１９９９，１０（３）：３４５－３５６　１Ｏ刘国英，姚航平．尖锐湿疣患者血清白细胞介素１８和干扰紊＾ｒ水平的研究　［Ｊ］．浙江大学学报（医学版），２００３，３２（４）：３２７－３２９　１１张莉敏，孙颖，贾冬梅，等．尖锐湿疣患者外周血Ｔ细胞亚群及乌体林斯疗　效的研究［Ｊ］．中国麻风皮肤病杂志，２００５，２１（６）：４５６－４５７　（２００９－０８－０４收稿２０１０－０１－２５修回）　

７　ｗ　・ｚｇｙＳ・ｏｒｇ　药学与临床　ｈ。静脉泵人抗癫痫等治疗。１０　ｄ后监测血丙戊酸浓度为　９７　ｍｇ・Ｌ～，因症状控制欠佳，１周后给予丙戊酸钠１０００　ｍｇ，　ｉｖ。次日，血丙戊酸浓度为８０．０　ｍｇ・Ｌ～，ＷＢＣ：２０．３４×１０　・　Ｌ～，痰培养结果为铜绿假单胞菌，对亚胺培南敏感。于是给　予美洛培南０．５　ｇ，用药２　ｈ后，患者癫痫再次发作，且幅度　和频率加强，继续给予丙戊酸钠１６０　ｍｇ・ｈ　静脉泵入，并立　即监测丙戊酸血浓度，结果为５３　ｍｇ・Ｌ－　，停用美洛培南，给　予磷霉素和依替米星抗感染治疗，静脉推注丙戊酸钠１　０００　ｍｇ抗癫痫治疗，次日，丙戊酸血浓度为１２４　ｍｇ・Ｌ～，患者症　状较前好转。　病例３：患者女性，２５岁。主因发作性抽搐，伴意识障碍　１个月入院。１个月前无明显诱因出现意识丧失，双眼向上　凝视，面色发白，口唇青紫，四肢强直伴抽搐，１　ｍｉｎ后自行缓　解。患者清醒后感头痛，全身乏力。随后逐渐出现精神异　常，瞻望，行为异常，偶有幻视、幻听。头颅ＣＴ，ＭＲＩ未见明　显异常。本次发病１周后，再次出现发作性抽搐，考虑为病　毒性脑炎，症状性癫痫，给予抗病毒治疗。因病情未见好转，　为进一步治疗转入我院。　人院后查ｗＢＣ：９．８７×１０　・Ｌ－　，ＨＢ：８４　ｇ・Ｌ－　，ＡＬＴ：５１　Ｕ・Ｌ－。。ＡＳＴ：９１Ｕ・Ｌ一。ＣＲ：３６　ｔ￣ｍｏｌ・Ｌ～，ＢＵＮ：３．８６　Ｉｘｍｏｌ・　Ｌ～。给予丙戊酸钠０．２　ｇ，ｐｏ，ｑ６ｈ，苯巴比妥０．１　ｇ，ｉｍ，ｑ６ｈ　抗癫痫治疗，阿昔洛韦０．５　ｇ，ｉｖｄ，ｑ８ｈ抗病毒治疗，甘露醇　１２５　ｍｌ，ｉｖｄ，ｑ８ｈ脱水降颅压，头孢吡肟１　ｇ，ｉｖｄ，ｑ１２ｈ抗感染　治疗，还原性谷胱甘肽０．６　ｇ，ｉｖｄ，ｑｄ保肝治疗。人院７　ｄ后　因发热Ｔ　３９．６　ｏＣ，痰培养为ＭＲＳＡ，对万古霉素敏感。将头　孢吡肟改为去甲万古霉素０．４　ｇ，ｉｖｄ，ｑＳｈ，测血丙戊酸浓度　为３５．６　ｍｇ・Ｌ一，继续抗炎抗癫痫治疗。入院９　ｄ后，痰培养　为醋酸鲍曼不动杆菌，对阿米卡星、美洛培南、头孢哌酮／舒　巴坦、哌拉西林／他唑巴坦敏感。予阿米卡星０．２　ｇ，ｉｖｄ，ｑｄ。　入院１０　ｄ后，体温持续３８．６℃，在去甲万古霉素和阿米卡　星治疗的基础上加用美洛培南１　ｇ，ｉｖｄ，ｑ８ｈ。因ＡＬＴ：３５６　Ｕ・　Ｌ～，ＡＳＴ：２８１　Ｕ・Ｌ～，血氨８２　・ｄｌ～，药师与医生商议认为　肝损害与苯巴比妥关系密切，停用苯巴比妥。人院１６ｄ，体　温持续３８．５—３９．２℃，患者发作增多，测血丙戊酸浓度为　５．２９　ｍｇ・Ｌ～，苯巴比妥４３．９７　ｍｇ・Ｌ～，因患者感染严重，不　能停用美洛培南，于是将丙戊酸钠改为卡马西平０．２　ｇ，ｐｏ，　ｑ８ｈ。人院２０　ｄ，ＡＬＴ　１０７　Ｕ・Ｌ～。入院３０　ｄ，测卡马西平血　药浓度为５．９７　ｍｇ・Ｌ～，病情得到控制。　２讨论　３例症状性癫痫合并感染患者，根据药敏结果可以选择　碳青霉烯类药物，考虑到患者是癫痫患者，没有选择亚胺培　南，而选用美洛培南是合理的。因为患者术后以丙戊酸钠预　防癫痫发作，而美洛培南的说明书中明确提出美洛培南可使　血丙戊酸浓度降低。但是，我们采用荧光偏振免疫法测得的　丙戊酸血浓度由使用美洛培南０．５　ｇ前的８０．０　ｍｇ・Ｌ。。降至　用药２　ｈ后的５３．０　ｍｇ・Ｌ～，且随着丙戊酸血浓度的降低，患　者发作加重。停用美洛培南，给予１０００　ｍｇ丙戊酸钠静脉推　注后，由于美洛培南应用１２　ｈ内６５％药物以原形自尿排　泄…，次日对丙戊酸钠的影响消失，使丙戊酸血浓度明显　回升。　术后患化脓性脑膜炎的患者丙戊酸血浓度由美洛培南　用药前的６２．６４　ｍｇ・Ｌ　降至用药２０　ｄ后的９．３３　ｍｇ・Ｌ～，却　无癫痫发作，与致痫灶切除有关。　病毒性脑炎患者合并感染和癫痫持续状态十分常见。　感染控制欠佳导致的高热有可能引起癫痫症状加重，癫痫频　繁发作也有加重感染的可能。对于多重耐药的严重感染，美　洛培南的使用是非常重要的。在美洛培南应用６　ｄ后，丙戊　酸血浓度降到了５．２９　ｍｇ・Ｌ一，再次出现癫痫发作，导致病　情加重。将丙戊酸钠改为卡马西平并使卡马西平达稳态后，　癫痫症状再度得到控制。由此可见癫痫的再度发作与美洛　培南引起丙戊酸血浓度降低有关。　碳青霉烯分子的Ｏｔ位碳原子上引入与其他抗生素不同　的侧链，可与中枢神经系统抑制性神经递质ＧＡＢＡ（＾ｙ一氨基　丁酸）相结合，阻断了中枢抑制性递质的作用，从而增强了中　枢兴奋作用　。亚安培南－西司他丁钠引起癫痫的发生率为　１．５％一２．０％，美洛培南引起癫痫的发生率为０．０８％【３　Ｊ。　而丙戊酸钠与美洛培南联合使用可使丙戊酸钠在肝脏的水　解增加，从而使丙戊酸血浓度降低　。　原来美洛培南的说明书只说明美洛培南可以引起丙戊　酸血浓度降低，但作用的机理及降低的程度没有详述。新的　说明书虽然增加了使用丙戊酸钠时禁用美洛培南的内容，也　没有说明原因。笔者作为临床药师参与临床治疗，３例患者　的病情变化提示使用丙戊酸钠时禁用美洛培南，可能与美洛　培南可迅速降低丙戊酸血浓度，导致癫痫症状加重有关。当　癫痫患者需要使用碳青霉烯类药物抗感染治疗时，因亚胺培　南／西司他丁钠引起癫痫的发生率高于美洛培南，应选择美　洛培南；但美洛培南不能合并使用丙戊酸钠，如果需要使用　抗癫痫药，可选择其他抗癫痫药，如卡马西平，必要时可选择　抗癫痫注射药，如地西泮或苯巴比妥。　３小结　医生和药师选择美洛培南为癫痫患者抗感染治疗，不仅　要考虑抗感染药物的效果、用法、用量，也要详细询问抗癫痫　药的用药史。对于没有使用丙戊酸钠的癫痫患者，选择碳青　霉烯类药物治疗应首选美洛培南，对于使用丙戊酸钠的癫痫　患者，应禁用美洛培南，必要时可选择亚胺培南／西司他丁　钠，但要密切观察病情变化，既要控制感染，又要注意癫痫症　状的控制；如果使用丙戊酸钠的癫痫患者，必须使用美洛培　南，可以选择如：卡马西平等抗癫痫药。