HLH-2004方案治疗儿童噬血细胞综合征的疗效
噬血细胞综合征
存活组 n=10
21.3±14.7 2.7±0.7 66.7±33.2 1.9±1.2
P值
0.22 0.07 0.45 0.66
76.0±34.2
41.2±11.4 270.2±110.3
97.0±38.5
77.7±20.5 240.7±124.2
0.31
0.045 0.81
Plt（×109/L）
ALT (U/L) AST (U/L) LDH (U/L) Ferritin (ng/ml) TG （mmol/L） FbgC （g/L）
CMV & HLH
• CMV在正常人多为隐匿性感染，免疫缺陷 患者感染CMV可以出现多脏器病变，但 HLH反而不多见 • 针对性抗病毒治疗有效，但针对HLH的治 疗也需要酌情应用
lymphoma-associated hemophagocytic syndrome; LAHS
• 亚洲国家成人HLH中， LAHS最为常见 • T/NK-NHL占绝大部分，其致病机理被认为是肿瘤细胞异 常分泌细胞因子的结果。 • EBV相关淋巴瘤中合并HLH常见 • 有人认为，HLH是NHL的一种特殊表现。 • 原发于淋巴瘤的HLH是死亡的重要危险因素。
临床特征
• 男/女为20/14 • 年龄6-73 岁,中位年龄25岁。 • 除原发病症状外，所有病人均有发热，多为不规 则高热，持续时间30－120天。 • 体征可见肝脾肿大、皮疹、浆膜腔积液、淋巴结 肿大。 • 实验室检查病人有外周血细胞二、三系减低，肝 功异常、铁蛋白增高、骨髓中见到噬血细胞、甘 油三酯增高及纤维蛋白原减低等。
280.3±145.6
1352.8±687.5 1183±784.3 3.8±1.6 1.3±0.6 7.9±5.4 9:24
噬血细胞综合征治疗进展
噬血细胞综合征治疗进展噬血细胞综合征（HLH）是一种罕见的炎症性疾病，特征为异常活跃的免疫系统导致过度的炎症反应。
它可以是遗传性的（常见于儿童）或是获得性的（常见于成年人），并且可由感染、肿瘤、自身免疫疾病等因素引起。
传统的HLH治疗方法主要包括糖皮质激素和化疗药物，如顺铂、蒽环类等，并且需要进行造血干细胞移植。
由于HLH病因复杂，疾病进展迅速且病情严重，常规治疗方法存在一定的限制和不足。
近年来，随着对HLH发病机制的进一步了解和治疗技术的进步，新的治疗方法被提出并取得了一定的进展。
以下将针对这些新的治疗方法进行介绍。
1. 靶向治疗：针对HLH发病机制中的关键分子进行干预是一种新的治疗策略。
使用干扰素伽玛（IFN-γ）治疗HLH可以抑制过度激活的免疫系统，减轻炎症反应。
抗炎细胞因子IL-1β抑制剂（如阿那帕塞塞）也被应用于HLH治疗中。
这些药物能够抑制过度激活的免疫细胞，并具有降低炎症水平的作用。
2. 免疫调节治疗：免疫调节治疗通过调节免疫系统的功能来改善HLH患者的病情。
免疫调节治疗的一个重要方向是免疫抑制剂的应用。
环孢素A（CsA）和他克莫司（Tac）是常用的免疫抑制剂，它们可以抑制T细胞的激活和增殖，从而减轻HLH患者的炎症反应。
3. 基因治疗：基因治疗是一种治疗方法，通过改造患者的基因来修复HLH病因所在的基因缺陷。
目前，基因治疗在治疗遗传性HLH方面取得了一定的进展。
逆转录酶病毒媒介的基因敲除技术可以矫正患者HLH相关基因的突变，从而修复异常的免疫功能。
4. 细胞治疗：细胞治疗是一种新兴的HLH治疗方法，通过植入患者体内的免疫细胞来增强免疫功能。
来自供者的造血干细胞移植已被广泛应用于HLH的治疗中。
使用CAR-T细胞疗法也被探索用于HLH的治疗。
CAR-T细胞通过植入经过工程化的T细胞来识别和攻击HLH病因所在的细胞。
随着对HLH治疗机制的深入研究，新的治疗方法不断涌现并且取得了显著的疗效。
噬血细胞综合征
白细胞 (粒细胞)2,5
JAK2 → G-CSF JAK2因子（包括IFNγ、IL-2、IL-6）通
过JAK/STAT通路来传导信号。
Immunity,2012，36(4)：542—550．D
疗效评估
• 诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。 • 疗效评价的主要指标包括sCD25、铁蛋白、血细胞计数、三酰甘
• ②发病年龄≤2岁的患者，应送检基因测序。 • ③未找到明确病因的患者，应送检基因测序。 • ④反复发作的患者，应送检基因测序。
噬血细胞综合征
• 国际报道５年生存率大 约54％，国内报道为31.7％-56.1％。而 肿瘤相关性预后差，此类急性期30ｄ生存率56％-70％，中位总 生存时间36-230d，3年生存率18-55%（淋巴瘤占74%，其中Ｔ细 胞淋巴瘤的预后最差）。
关于基因检测
基因测序费时长，花费大。对于HLH患者排查原发性HLH可能的临 床诊断思路可遵循以下原则选择进行：
• ①所有确诊HLH的患者都应进行功能学检查，包括NK细胞活性和 脱颗粒功能检测(NK细胞和CTL细胞膜ACDl07a)，穿孔素、颗粒酶B、 SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测。对于检 测结果存在明确异常的患者应及时送检基因测序。
及早判断
• 持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤 时应当怀疑HLH的可能；
• 同时，在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义
Blood，2011，118(15)：4041-4052
噬血细胞综合征-诊断标准
HLH-2004诊断标准： 国际组织细胞协会指南（符合下列 一项即可诊断）:
JAK/STAT通路与噬血细胞综合征
□ HLH细胞因子通过JAK/STAT信号通路
噬血细胞综合征
噬血细胞淋巴组织细胞增生症•噬血细胞淋巴组织细胞增生症Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH又名“噬血细胞综合征”Hemophagocytic Syndrome，HPS•1952年，Farquhar与Claireaux首先报道•以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少为特征•主要组织学表现：组织细胞、巨噬细胞过度增生•原发性或遗传相关性噬血细胞综合征•家族性噬血细胞综合征✓已知基因缺陷（穿孔素等）✓未知基因缺陷•免疫缺陷综合征（CHS、GS、XLP）•继发性或获得性噬血细胞综合征•感染相关HLH•内源因素（肿瘤、结缔组织病等）流行病学•发病率–瑞典、英国：0.12/100,000–意大利：0.006~0.118/100,000–日本、中国发病率较高•发病年龄–原发性HLH：出生~2.5岁–继发性HLH：儿童、成人均可发病•病程–7天~5年，平均存活时间为4周–骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间家族性噬血细胞综合征•疾病位点基因蛋白基因功能•FHL-19q21.3-22 HPLH1未知未知•FHL-210q21-22 PRF1Perforin形成跨膜孔道•FHL-317q25UNC13D Munc13-4囊泡的成熟，编辑囊泡与细胞膜合•FHL-46q24STX11Syntaxin11介导囊泡与细胞膜的融•FHL-519p13STXBP2 Munc18-2 调控SNARE复合体的聚合与解离，与膜融合有关原发性免疫缺陷病噬血细胞综合征•疾病位点基因蛋白基因功能•GS 215q15-21.1RAB27ARab27a连接囊泡与细胞膜•CHS1q42.1-42.2LYST Lyst介导内体的聚合与解离•HPS Ⅱ5q14.1AP3B1Ap3β1 内体蛋白的整理、转运•XLP 1Xq25 SH2D1A SAP信号转导，启动毒性颗粒释放•XLP 2Xq25BIRC4XIAP抗凋亡病因•继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病–感染：包括病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等）、细菌、寄生虫、真菌、立克次体–恶性肿瘤：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见–某些自身免疫病：川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎–药物：苯妥英–长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养高细胞因子风暴模式1、IL-1 IL-6 TNF-α→持续发热2、TNF-αIFN -γ噬血现象→血细胞减少3、TNF-α的增加→脂蛋白活性下降→甘油三酯升高4、纤维蛋白溶解酶原活化因子→低纤维蛋白原血症5、大量活化的淋巴细胞分泌→sCD25增高6、淋巴细胞、组织细胞增生→脏器功能损伤发病机理发病机理病理学•组织病理学特征是多系统的良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多（骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3％或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul）•巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统–肝活检有慢性肝炎样改变–脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少–神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变•FHL•发病年龄小•发热•肝、脾、淋巴结肿大•皮疹•CNS症状嗜睡、激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、昏迷等•其他呼吸、消化、血液系统等•sHLH–各年龄段均可发病–症状、体征与FHL相同–感染相关症状：寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等•外周血溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍•脑脊液检查总蛋白增多，淋巴细胞增多，新蝶呤浓度升高•骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，早期可正常•免疫学NK细胞活性降低或缺如细胞因子IL-10、INF-γ、IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、IL-12 、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例与疾病严重程度成正比•免疫缺陷GS 2、CHS、HPS Ⅱ、XLP 1、XLP 2诊断:HLH-2004•国际组织细胞学会HLH-2004符合以下标准中的一项可诊断HLH：分子生物学诊断符合HLH符合以下诊断标准8条中的5条（A和B）A 初诊标准•临床标准：1、发热（持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）•实验室标准3、血细胞减少（2-3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致）Hb＜90g/LPlt＜100×109/LANC＜1.0×109/L（4周内婴儿Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血症和／或低纤维蛋白原血症空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(≥265mg/dl)Fib≤1.5g/L•组织病理学标准5、骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，同时无恶性病证据B 新增诊断标准6、NK细胞活性降低，数量可正常7、血清铁蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25) ≥2400u/ml•1次骨髓检查没有发现噬血细胞，应换部位复查骨穿，可考虑行肝、脾、淋巴结活检•下列阳性发现支持诊断：脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高肝活检类似慢性持续性肝炎•阳性家族史有助于原发性HLH的诊断•感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB 特异抗体升高诊断：HLH-2009• 1.分子学明确诊断/X连锁淋巴细胞增殖综合征（XLP)• 2.或至少以下4条中的3条:–发热–脾脏肿大–血细胞减少（至少累积2系）–肝炎• 3.同时具备以下4条中的1条:–可见噬血细胞–血清铁蛋白增高–可溶性白介素2受体增高–NK活性降低或缺失• 4.其他支持诊断的条件:–高甘油三脂血症–低纤维蛋白原血症•低钠血症•治疗原则•早期诊断，早期治疗•抑制过度活化的免疫反应，控制高细胞因子血症•病因治疗：FHL需造血干细胞移植sHLH同时治疗原发病治疗目标抑制高炎症反应杀灭病原感染的细胞治疗潜在的病因HLH-2004方案•适用于FHL、严重sHLH，总疗程40周•较HLH-1994突出了CsA 早期应用联合化疗（2004）CSA：抑制T细胞活化和分泌细胞因子DXM：溶解淋巴细胞，抑制细胞因子的分泌VP-16：干扰DNA合成，促进T细胞的凋亡治疗潜在的病因•早期治疗•VP16：150mg／m22 次/周（第1～2周）150mg／m21 次/周（第3～8周）ANC＜0.5×109或BM抑制明显，停用•Dex：第1～2周10 mg/m2.d第3～4周 5 mg/m2.d第5～6周 2.5 mg/m2.d第7 周 1.25 mg/m2.d第8 周减停可应用雷尼替丁等保护胃部药物•CsA：6 mg／kg.d Bid p.o.,据血药浓度调整剂量，有效谷浓度200 mg/L，监测肾功能•IT：病初2周评估CNS症状进展或CsF细胞、蛋白持续增高，予MTX+Dex IT4周,参考白血病治疗剂量•维持治疗VP-16 150mg/m2，1次/2周Dex 10 mg/m2/d，3天/2周维持CsA谷浓度200mg/L,监测肾功能•复发HLH治疗重新开始化疗•难治性HLH治疗联合化疗：CHOP 方案、ACOPP 方案、ABVD 方案治疗新进展•抗细胞因子单克隆抗体: 用药前若相应细胞因子水平升高•针对该因子的抗体，实验证实应用后该细胞因子水平下降•临床症状亦有所缓解，如：抗IL-2 受体单抗：Daclizumab（zanapax)抗TNF-α单抗: Infliximab•造血干细胞移植：FHL、重型sHLHEB病毒相关HLH治疗•多病情重、预后差•尽早HLH-2004方案治疗•治疗效果欠佳者尽快造血干细胞移植临床疗效评价标准–临床有效性评判（在第2和第4周评估）：需达到以下标准•体温正常；•脾脏体积缩小；•PLT≥100×109/L；•纤维蛋白原水平正常；•血清铁蛋白下降大于25%以上。
噬血细胞综合征HPS
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二、HLH的早期诊断 HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。 长期发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现； 淋巴结肿大、皮疹、神经系统症状如惊厥瘫痪等相对少见； 特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平
的升高和纤维蛋白原水平的下降； 噬血细胞现象在疾病早期很少见到，而常见于疾病的进展期； 最具诊断意义的检查是血清可溶性CD25水平的升高和NK细胞活性的下
疗是关键 • 淋巴瘤相关的HLH预后差 • FHLH不治疗预后极差,中位生存期仅2个月,化学免疫治疗不
能根治,必须接受Allo-HSCT
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于约1／2 (3)而低纤维蛋白原血症仅分别见于l／4 (4)噬血现象仅分别见于1／3 (5)sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于所有患者
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三、HLH的发病机制
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感染相关HLH的可能发病机制
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三、HLH的发病机制 主要的病理生理包括两个方面 （1）T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化 （2）细胞因子风暴的形成
浸润所致 （7）血清铁蛋白增高系大量活化的巨噬细胞所分泌
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四、HLH的鉴别诊断
噬 血
原发性
细
胞
噬性
血 细
淋 巴 组
胞织
感染相关
综细
合 征
胞 增 生
继发性
肿瘤相关
症
风湿病相关
（HPS）（HLH）
（巨噬细胞活化综合征 MAS）
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噬血细胞综合征科普
噬血细胞综合征科普噬血细胞综合征噬血细胞综合征是由多种病因引起的淋巴、单核巨噬细胞系统失控性激活、增生且伴有吞噬血现象，并分泌大量炎性因子导致一组机体处于过度的炎症反应状态的一组临床综合征，因此又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（ HLH）。
其主要临床表现为反复发热，且以高热居多，可伴有腹胀、肝、脾、淋巴结肿大，血细胞减少，凝血异常，多脏器功能异常等。
该病起病急、病情发展迅速，病情凶险，如果不能给与及时的治疗，病死率极高，属于血液科危重症范畴。
该病1952年由提出，历经半个世纪的发展，诊治水平近10年有着明显的突破。
我国也是近十年来对于该病有了更多的了解和治疗手段，使很多以前被认为是不治之症的噬血患者得到有效治疗从而康复。
对于噬血细胞综合征的诊断目前国际国内具有统一的诊断标准，诊断起来并不困难。
但由于社会及家长对该病的认知度的缺失，基层医生及非专业医生对该病认识的不足，往往使一部分病例在发病早期不能得到有效的诊断和治疗，导致患儿的快速死亡。
（一）病因及分类噬血细胞综合征有多种原因引起的一组疾病。
成人和儿童均可发病。
大体分为两大类：继发性和原发性。
1、继发性噬血细胞综合征主要是继发于某种原因导致疾病的发生，可发生在各个年龄阶段。
主要病因包括：1）感染：细菌、病毒、支原体、真菌等。
2）自身免疫病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化病、干燥综合征等。
3）寄生虫：如利士曼原虫病。
4）药物：某些药物可以导致噬血的发生。
5）肿瘤：包括白血病、淋巴瘤等，治疗原则主要是针对原发病的治疗。
2、原发性噬血细胞综合征是一种常染色体隐性遗传病，儿童多见，主要见于2岁以下小儿。
目前国际上报导原发性噬血细胞综合征成人病例越来越多，甚至70岁以上病例也有报导。
是先天免疫缺陷导致细胞功能的异常引起疾病的发生。
少部分患者有明确家族史，一大部分患者家族中找不到类似的病人。
由于涉及先天遗传因素基因异常导致免疫缺陷，造血干细胞移植是最终治愈疾病唯一的治疗方式。
噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗详解演示文稿
第二十页，共27页。
FHLH与SHLH鉴别
年龄
怀疑SHLH时也要排除FHLH 系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征(MAS)—FHLH-
2(NK细胞PRF1表达↓)
SHLH有病因:
感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫) 自身免疫病:soJRA、SLE 遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或B-NHL 肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)
诱导治疗(共8周):
VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w
DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10) VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14) CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植
第二十五页，共27页。
HLH-94 Results
113 patients treated on protocol
– 56% (63/113) alive at median 37.5 m. – 3 year OS 55% +/- 9%
BMT patients (n=65)
– 3 year OS 62% – Only 15 /65 patients had matched related
噬血细胞综合征发病 机制诊断和治疗详解
噬血细胞综合征治疗进展
噬血细胞综合征治疗进展
噬血细胞综合征（HLH）是一种罕见但严重的免疫系统疾病，特点是细胞因子风暴引起的慢性炎症反应，导致系统性器官衰竭。
这种疾病常常发生在儿童和年轻人身上，但也可以发生在成年人身上。
在过去的几十年里，我们对HLH的认识和治疗取得了重大进展，从而使患者的预后得到了显著改善。
目前，HLH的治疗主要分为两个方面：疾病活动期的治疗和疾病缓解期的维持治疗。
在疾病活动期，使用糖皮质激素和免疫调节药物（如环孢素、偶氮脲）是常见的治疗手段。
这些药物可以抑制细胞因子的产生和释放，从而减轻炎症反应。
对于疾病活动期较为严重的患者，常常需要进行干细胞移植以重建免疫系统。
在疾病缓解期，维持治疗的目标是控制疾病的复发并维持免疫系统的正常功能。
为了达到这个目标，常常使用长期的免疫抑制剂，如环孢素、偶氮脲或其他免疫抑制剂。
一些研究还发现，某些基因治疗和细胞治疗技术可以用于治疗HLH，例如基因修饰T细胞疗法和Chimeric Antigen Receptor T-cell（CAR-T）疗法。
HLH的早期诊断和治疗也是关键。
随着我们对HLH的认识不断深入，人们更加重视早期诊断和治疗的重要性。
一些研究表明，早期高剂量的糖皮质激素治疗可能有助于阻止疾病的进展，并改善患者的预后。
对于怀疑患有HLH的患者，及早进行详细的检查和诊断非常重要。
HLH的治疗进展令人鼓舞。
通过细胞因子抑制、干细胞移植、免疫抑制剂和免疫治疗等多种治疗手段的综合应用，患者的预后得到了明显的改善。
我们仍然需要更多的研究来进一步深入了解HLH的发病机制和治疗方法，以进一步提高患者的生存率和生活质量。
噬血细胞综合征
3、尤其是患者出现进行性器官肿大，血细胞 及生化指标改变时，提示这是机体对病原体 不同寻常的反应，想到HPS的可能。如果不 治疗，机体出现不恰当的炎症反应，最终导 致中性粒细胞减少，患者可能死于细菌或霉 菌感染，或者脑功能紊乱。
六、鉴别诊断及相关问题
FHL 与继发性HPS极易混淆,目前临床上尚无 有效的检测手段区分两者。
2、HPS患者骨髓组织细胞增生以噬血细胞为主， 异常组织细胞不见或偶见，多核巨组织细胞不见； MH半数以上患者伴有噬血细胞及单核样或淋巴样 组织细胞增生，但常见有幼稚多形态的异常组织细 胞，多核巨组织细胞虽亦有较大诊断价值，但检出 率较低。
3、NAP积分对细菌相关性HPS（BAHS）与MH的 鉴别有一定参考意义，多数BAHS患者NAP积分增 高，而MH患者NAP积分常减低甚至为0。
2、噬血细胞现象是HPS患者的重要临床表现之一。在疾病 初期可能并不突出，这时可考虑重复多次的骨髓涂片检查或 进行脾脏、淋巴结等脏器的组织学检查，以利早期诊断。许 多患者在疾病初期的临床表现可能并不完全符合上述诊断标 准，但随着疾病的进展相继出现，因此对于高度怀疑HLH的 患者，不应拘泥于上述的诊断标准。
其他尚有报告伤寒5例，疟疾2例，SLE4例， 良性疾病诱发HPS等多篇文献，不再举例。
HPS的临床症状和实验室异常ຫໍສະໝຸດ 表现发生率 表 现
临床症状
实验室异常
发热
60%-100% 贫血
脾肿大
35%-100% 血小板减少
肝肿大
39%-97% 中性粒减少
淋巴结肿大 17%-52% 高甘油三酯
皮疹
3%-65% 低纤维蛋白
组织细胞协会2004年修订HPS诊断标准：
当患者符合以下两条任何一条时可诊断HPS 1、分子生物学检查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突变）。 2、符合以下8条标准中的5条： （1）发热超过一周，热峰＞38.5℃。 （2）脾大。 （3）两系或三系血细胞减少（Hb＜90g/L，PLT＜100×109/L,N绝对值＜
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Ａ Ｐ ３ Ｂ １ 、 Ｌ Ｙ Ｓ Ｔ等 ９个相关基 因进行检测 。
１ ． ４ 治疗方案 根 据 国 际 细胞 病 学 会 Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４方
年又发 布 了第 ２个 Ｈ Ｌ Ｈ治疗 方 案 （ Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４） …。
本研究对我科应用 Ｈ Ｌ Ｈ一２ ０ ０ ４方案诊 治 Ｈ Ｌ Ｈ儿童 进
・
Байду номын сангаас
２ ８ ０ ２・
广东医学
２ ０ １ ３年 ９月 第 ３ ４卷第 １ ８期
Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ￣ Ｓ ｅ ｐ ．２ ０ １ ３． Ｖ ｏ １ ．３ ４ ．Ｎ ｏ ．１ ８
Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４方案 治 疗 儿 童 噬血 细 胞综 合 征 的 疗 效
王嘉怡， 赖冬波， 叶铁真
广 东 省 广 州 市妇 女 儿 童 医疗 中心 血 液 肿 瘤科 （ ５ １ ０ ６ ２ ３ ）
【 摘要 】 目的 总结儿童噬血细胞综合征的临床 特点及 Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４ 方案 的疗效。方法 回顾性 分析 １ ３ 例
噬血细胞综合征患儿的临床 资料及应 用 ＨＬ Ｈ一 ２ ０ ０ ４方案 治疗的效果 。结果 所有患儿均有不 同程度 的肝功 能损 害、 全血细胞减 少、 凝血功能障碍 ， 高三酰甘油血症 ， 细胞免疫功 能异 常， 骨髓涂片找到噬血现 象。１ １ 例 使用 Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４方案初始 治疗后 ， ４周均达 临床响应 ， ８周后 ， １ ０例达到无活动性病 变 ， 维持 １ ６周治疗 中２例评估 为活动性病 变， ２ ４周停 药后 ２例均发展 为病 变再 活动 ， １ 例进行骨髓移植后病情缓解 ， ｌ 例放 弃治疗后死 亡。结论 临床 高度 怀疑为噬血 细胞综合征的患儿应及早 干预 治疗， 在无分子 生物 学诊 断情况 下， 总 疗程 ２ ４周 （ 初始 ８周 ， 维持治疗
Ｎ Ａ Ｄ） 。于第 ８ 周 评估 病情 Ｎ Ａ Ｄ患儿 ， 继续 按方 案进 行维持治疗 至第 ２ ４周 ， 并每 ２周复查 血 常规 、 肝 肾功
能、 Ｔ Ｇ、 Ｆ ｉ ｂ 、 铁 蛋 白（ Ｆ Ｅ Ｒ） 、 环孢素 Ａ血药浓 度 。２ ４周 结束 ， 再 次评估病情 ， Ｎ Ａ Ｄ者停 药观察 随诊 ， 活动 性病 变（ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， Ａ Ｄ） 者 继续 使 用 环孢 素 维持 治 疗 。
妇女 儿童医疗 中心血液肿 瘤科 住 院确诊 的 Ｈ Ｌ Ｈ 患儿
共１ ３例 ， 男ｌ ０例 ， 女 ３例 ， 年龄 １ ～１ １岁 ， 平均（ ４ ． ３±
２ ． ８ ７ ） 岁。其中使用 Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４方案治疗 １ １例。 １ ． ２ 诊 断依据 Ｈ Ｌ Ｈ的诊 断根据 国际组织细胞 疾病 ， 并结 合本 院实际可 学会 提出的 Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４方案
开展的项 目， 符合下列条件 中的 ５项者 ： （ １ ） 发热 ； （ ２ ） 脾肿大 ； （ ３ ） 外周血全 血细胞减少 ［ 影响 ２系或 以上 细
胞； 血 红蛋 白（ Ｈ ｂ ）＜ ９ ０ ｇ ／ Ｌ ， 血小 板 （ Ｐ ｌ ｔ ）＜１ ０ ０×１ ０ ・
ＵＮＣ１ ３ Ｄ Ｓ Ｔ Ｘ１ １ Ｓ Ｔ ＸＢＰ ２ ＸＩ ＡＰ Ｓ Ｈ２Ｄ１ Ａ Ｒａ ｂ ２ ７ａ
及 巨噬细胞 吞 噬血 细胞 现 象等 为 主要 特征 。病 情 凶 险， 病死率高 。国际组织 细胞疾 病学会 Ｈ Ｌ Ｈ研究组 继
１ ９ ９ ４年发布第 １ 个 Ｈ Ｌ Ｈ治疗方案 （ Ｈ Ｌ Ｈ一 ９ ４ ） 后， ２ ０ ０ ４
查、 骨髓细胞 形态检查等 ） 、 免疫学检查 （ Ｉ ｇ Ｇ、 Ｉ ｇ Ａ、 Ｉ ｇ Ｍ、
自身免疫抗体 等） 。经征询患儿家长意见 ， 同意进行噬 血 细胞 综合征基 因学检测者 ， 送 外周血标本 至武汉康 圣达 医 学 检 验 所 ， 使用 Ｐ Ｃ Ｒ测 序 方法 ， 对 Ｐ Ｒ Ｆ １ 、
案 …进行 ， 治疗初期均 早期应 用广谱抗 生素并 根据药
敏结果调整用药 ； 病毒感染者应用阿昔洛韦 、 更昔 洛韦
行 回顾性分析 ， 现报告如下。
１ 资料与方法
１ ． １ 一 般 资料 ２ ０ １ ０年 ６月 至 ２ ０ １ １ 年２ 月 在 广 州 市
等抗病毒治疗 。经 济情况允许 患者 ， 于前 ８周 初始 治 疗及其 后 维 持 治 疗 中 ， 每 ４周 使 用 丙 种 球 蛋 白 ５ ０ ０ ｍ ｋ ｇ 静脉注射支持治 疗。全疗程使 用磺胺 甲基异 嗯
噬血细胞 综合征 （ ｈ ｅ ｍ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｏ ｃ ｙ ｔ ｉ ｃ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｅ ） 又名 噬血细胞性淋 巴组织细胞增 生症 （ ｈ ｅ ｍ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｏ ｃ ｙ ｔ ｉ ｃ ｌ ｙ ｍ —
ｐ ｈ ｏ ｈ ｉ ｓ ｔ ｉ ｏ ｃ ｙ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ， Ｈ Ｌ Ｈ） ， 临床 以发 热 、 肝脾 肿 大 、 全血 细 胞减少 、 低纤维蛋 白原血症 、 高三酰 甘油 （ Ｔ Ｇ） 血症 以
唑， ５ ｍ ｇ ／ （ ｋ ｇ・ ｄ ） ， 每周 ３ ｄ ， 预防卡氏肺囊虫感染 。分 别于第 ２ 、 ４ 、 ８周评估 病情是 否达 到临床 响应 （ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ， Ｃ Ｒ ） 或无活动性病变 （ ｎ ｏ ｎ—ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，
ｌ ６周 ） 可安全 、 耐受 ， 有效观察病情变化 ， 控制病情进展 的治疗 。治 疗期 间应 强调 定期复 查评 估 ， 第２ 、 ４ 、 ８周的评
估 尤其 重要 ， 对预 后 有 明显 提 示 作 用 。
【 关键词 】 噬血细胞综合征 ； 儿童 ； Ｈ Ｌ Ｈ一 ２ ０ ０ ４ ； 诊断 ； 治疗