钾离子通道开放剂与..
钾离子通道对肿瘤细胞的影响
钾离子通道对肿瘤细胞的影响石斌彭辉（沈阳市中医药学校 110300）摘要：钾离子通道影响细胞信号转导通路，肿瘤细胞上存在着不同的钾离子通道，该通道影响肿瘤细胞增殖周期以及细胞凋亡，通道阻断剂能诱导肿瘤凋亡。
关键词：钾离子通道，细胞增值周期，细胞凋亡钾离子通道是细胞膜上的跨膜蛋白质，是第一个人们用肉眼观察到的晶体结构的离子通道，分布最广、类型最多的离子通道，存在于所有的真核细胞并有着非常重要的生物学功能。
钾通道能影响细胞膜两侧的电位差值，导致细胞内的钠、钙等离子流入细胞内，影响细胞信号转导通路。
目前，随着对肿瘤研究的不断深入，发现一些肿瘤细胞上存在着不同的钾离子通道，其中一些钾离子通道阻断剂能诱导肿瘤凋亡，可能会成为治疗肿瘤的生物调节剂。
下面针对目前钾离子通道的研究情况作如下叙述。
1.钾离子通道的结构钾离子是骨骼肌细胞、神经细胞和心肌细胞的动作电位复极化流入细胞内的主要离子。
细胞膜上钾通道的开放和关闭情况决定着钾离子的流入量，影响细胞的兴奋性。
钾通道可分为：1.1 电压门控性钾通道此种通道的开闭由细胞膜两侧的电位差决定。
在静息电位的形成和动作电位复极化中起重要作用，它是由4个同源性亚单位构成的四聚体通道，其中每个亚单位都含有1个电压感受器，每个亚单位由6个疏水性片段S1-S6构成，片段S1-S4组成电压感受器，片段S5和S6共同围成供钾离子通道壁[1] 。
1.2内向整流钾通道在正常生理状态下，内向整流钾电流与电压呈内向整流关系，这种内向整流特性可能包括三种机制：①单通道自身整流特性造成钾离子跨膜内向整流；②细胞外的阳离子对钾离子有阻滞作用；③通道门控有电压依从性，去极化时通道关闭。
目前，后两种观点受到广泛关注和支持。
1.3ATP-敏感钾通道该通道是内向整流钾通道，是由内向整流钾离子通道亚单位kit6.X和磺酰尿受体亚单位以4:4组合形成的异物八聚体。
通道动力学特征依赖于ATP及钾离子在细胞内外的电势，通道电导随细胞外钾离子浓度增大而变大，开放几率直接受控于胞内的ATP/ADP水平，并因此而命名[2]，直接将细胞代谢状态与生物电活动耦联起来。
生物离子通道研究及其在药物研发中的应用
生物离子通道研究及其在药物研发中的应用离子通道是生物体内承担传递离子的核心机制之一，负责维持离子的浓度和电位平衡，也参与一系列重要的生理过程，如神经传递、肌肉收缩和心跳等。
近年来，随着离子通道的结构和功能逐渐被揭示，这一领域的研究不断深入，成为药物研发的重点方向之一。
本文将简要介绍离子通道的类型和研究方法，并探讨其在药物研发中的应用。
一、离子通道的类型离子通道可以分为多种类型。
其中，根据传递离子的种类，可分为钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道等；根据离子通道的结构形态，可分为离子通道、离子转运蛋白等；根据离子通道的作用方式，可分为电压门控型、配体门控型等。
其中，电压门控型离子通道是最广泛的一类，它可以被电动势所激活，形成离子通过细胞膜的通道；而配体门控型离子通道则需要通过特定的信号分子才能被激活。
二、离子通道的研究方法离子通道的结构和功能研究是目前生物学研究的热门方向之一。
此类研究主要依靠生物化学方法、电生理学方法、生物物理学方法、分子生物学方法等。
其中，生物化学方法是研究蛋白质结构与功能之间关系的重要手段之一，如X-射线晶体学和核磁共振等；电生理学方法则可以测量离子通道的电活动，探究离子通道的电学特性和亚单位构成等；生物物理学方法可以通过单分子荧光等手段研究单个离子通道的结构和动态过程；分子生物学方法则可以通过蛋白质重组技术和基因修饰技术等实现离子通道组分的表达和修改，从而探究离子通道的功能调控和作用机制等。
三、离子通道在药物研发中的应用离子通道作为当前药物研发的热点领域，其应用也越来越广泛。
离子通道和作用机制的研究为药物研发提供了方向和靶点，并推动了临床治疗手段和效果的革新。
举几个例子来说明：1. 钙离子通道调节剂钙离子通道被广泛认为是一种药物靶点，可被调节以治疗多种疾病，如高血压、糖尿病等。
例如，钙通道阻滞剂可以用于治疗心血管疾病，并通过对血压的调节效应来缓解高血压症状。
2. 钠离子通道阻滞剂钠离子通道阻滞剂是一种广泛使用的心脏保护剂，可治疗心绞痛、心肌梗死等疾病。
钾离子通道开放剂作用机制
钾离子通道开放剂作用机制钾离子通道开放剂？哎呀，这个名字听起来好像很高深对吧？但别担心，我来给大家捋一捋，保证你听完后，觉得原来是这么回事！你可能一听到“离子通道”就想打退堂鼓，但其实它比你想的要简单有趣多了。
你要知道，人体里的每个细胞就像一个小小的工厂，工厂里需要材料、能量、工人来进行各种各样的工作。
那钾离子呢，就是这些工厂里的一种“原材料”，它可重要了！它在细胞里面的工作可多了，像是调节细胞电压、传递信号、保持细胞的稳定等等。
可如果没有一个顺畅的通道让它进进出出，这活儿就没法干了，咱们的身体也就出现问题了。
于是就有了钾离子通道，这东西就像是细胞工厂的“门卫”，负责控制哪些东西能进，哪些东西不能进。
这时候，我们就需要一个叫“钾离子通道开放剂”的小帮手，它的作用可不小。
你可以把它想象成一个开门的钥匙，钥匙一插，门就开了，钾离子就能顺利通过通道，进入细胞里面去，开始工作。
这样一来，细胞的工作效率就提高了，身体也就更加健康了。
你说，这个钾离子通道开放剂到底怎么起作用的？其实它的原理并不复杂。
我们可以把它想成一个“催化剂”，它不会自己消耗掉，但能加速钾离子通过细胞膜，甚至有时候直接帮忙打开那些被锁住的通道。
你知道吧，钾离子的通道不是随时都开的，它需要一些特殊的条件才能打开。
就好像我们平时进出小区，有时候门是关着的，要用钥匙才能打开，钾离子通道也是一样，只有在特定的情况下，才能打开。
可是，钾离子通道开放剂的作用就是让这些门能够及时打开，确保钾离子顺利通过。
这样一来，身体里的电解质平衡就能保持得更好。
但是，咱们不能忽视一点，钾离子通道开放剂的作用也是双刃剑。
钾离子通过得太多，细胞可能会过度兴奋，搞不好还会引发一些不必要的“动静”。
就像是我们平时给工厂增加员工，增加得太多了反而让工厂乱套，效率反而变低。
所以呢，使用这种通道开放剂时，得掌握一个度，不能让它过于“放开”。
就像咱们开门，有时候得看看外面的情况，不能一下子全开。
初级药师《基础知识》药物化学考试笔记
初级药师《基础知识》药物化学考试笔记麻醉药1.全身麻醉药：氟烷、盐酸氯胺酮、γ-羟基丁酸钠2.局部麻醉药：盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸利多卡因镇静催眠药苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠、地西泮抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠抗精神失常药1.吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪2.二苯并氮卓类：氯氮平3.丁酰苯类：氟哌啶醇抗抑郁药盐酸阿米替林解热镇痛药1.水杨酸类：阿司匹林2.乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚非甾体抗炎药1.芳基烷酸类：吲哚美辛、布洛芬、萘普生2.1，2-苯并噻嗪类：美洛昔康抗痛风药丙磺舒、秋水仙碱镇痛药1.天然生物碱类：盐酸吗啡2.合成镇痛药：盐酸哌替啶、盐酸美沙酮3.半合成镇痛药：磷酸可待因胆碱受体激动剂1.M胆碱受体激动剂：乙酰胆碱、氯贝胆碱、硝酸毛果云香碱2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明、氢溴酸加兰他敏3.胆碱酯酶复活剂：碘解磷定、氯磷定胆碱受体拮抗剂1.M胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品、哌仑西平2.N1、N2胆碱受体拮抗剂：1.非去极化型：筒箭毒碱、泮库溴铵、2.去极化型：氯化琥珀胆碱肾上腺素能受体激动剂盐酸肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸甲氧明、盐酸麻黄碱、沙美特罗肾上腺素能受体拮抗剂1.α受体拮抗剂：盐酸哌唑嗪本品为选择性突触后α1受体阻断剂2.β受体拮抗剂：盐酸普萘洛尔本品是一种非选择性的β受体阻断剂、阿替洛尔为β肾上腺受体阻断剂，对心脏的β1受体有较强的选择性。
用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。
心血管系统药物调血脂药1.苯氧乙酸类：氯贝丁酯2.HMG-CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀3.贝特类：非诺贝特、吉非罗齐抗心绞痛药1.亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2.钙离子拮抗剂：①二氢吡啶类：硝苯地平、尼索地平和尼莫地平等。
②芳烷基胺类：维拉帕米，左旋体是室上性心动过速患者的首选药，右旋体用于治疗心绞痛。
③苯硫氮卓类：地尔硫卓。
④二苯哌嗪类：氟桂利嗪和桂利嗪等。
【doc】新型降压药—钾通道开放剂
【doc】新型降压药—钾通道开放剂新型降压药—钾通道开放剂 t7,sfri1'1988,f1296,818,scrip1987,f1238):6l9,Chtm;catabstractsVc185:10892,1t 2O,月刊药卓(日'1988,3O)lo):68 21,Japanreedica】ne?s1987,197:922,最近0新药{日)1987,88:90523,script987,(12)9t2T.'129:21 24,Scr_【)1987,(1223):5725,月耐药事c日'1988,30(2':7326,Scrp1987(1823):27,(1LJ9):I1 27,Dru月s198B,31(4)28828,月刊药事(日)1989,27(11);7929,蛀近9新药1987,38:228,1986,37:181 a0,月刊药事(日)1989,27(n)j82 81scrj[I32,ScTj[133,ScriP34,scrj【】35,Scr;P36ScriP1g88,(1332):22,(1聃4):231988,t1394)231988-(1358):26.c189223(13,56){241988,(157):2c1359):249,医药工业信息版3B,Scr{IB0,月刊药事40,仕id.4L,外国医药情报(日42,外国药讯新型降压药一钾通道开放剂北京医院孙祥榴钾通遭开放荆是一种新型抗高血压及治疗心绞痛的药物,它同于B阻滞剂和Ca 甘拮抗剂.是通过使钾通道开放,导致超极状态,从而使平滑肌松弛而产生降压作用. 在心肌和血管平滑肌上都存在有兴奋性细胞,其细胞膜对阳离子有选择性的通透性. 而这种通透性的变化是由于对不同离子有选择性通遭时开时闭所致.钙离子通道是细胞膜上双层膜脂质的蛋白通道,对钙离子有选择性,它的形成与静息电位有关.细胞不动( 静息时)膜内为负,膜外为正,等量异七电荷(极化状态),此时膜内钙离子浓度比膜外变数十倍,膜对钾离子通透性增强[), 钾通道开放,钾离子向外流动,膜电位负值加大,电位差加太,使之接近于钾离子的平衡电位,引起超极化.因为钾离子参与平精肌起步点细胞自发性峰形放电活性,细胞内减少钾离子,自发电活动减少.血舒舒张等.同时钎通道开放可抑制操纵钙离子通道,减少钠离子和钙离子内流.[2)许多研究者发现高血压动物血管对刺激的反应性增强,平糟肌1988,(1921i161988.(1367)2L1988-第8期l161987累(1259}2719B8,91t3':B1989,28(8):?31985,19(8):251《9,第7翔P,q对细胞外钙离子浓度量引起反应.血管平滑肌通透性增强,钙离子钠离子进入细胞快t敏感性提高.细小动脉痉挛.总外周阻力加大, 血压上升.钾通道开藏.抑制钙离子入流,并促使细胞内钙离子重新分配,使钙离子转蘑剥肌质网,细胞失去钙,血管平滑肌舒张, 补周阻力下降,血压下降.可说钾通道开放剂有二重作用,一是使细胞起极化,二是使细胞内钙离子减少,而达到血管平滑肌全面舒张,血压下降.从1985年来钾通道开放剂己被药学领域所重视,在抗高血方面尤令人注目,这类药目前主要包括:Cromakalfn(BRL)苯并吡喃(Penzopyran)类化合物.吡哪地尔(Pinae[d.il)氰弧衍生物.地可地尔( Nicorandil),Nieotinamde.氧化硫酸嘧啶(PyrithidineOxideS,~lphate),长压定(MinoxidlI).硫甲酰胺(Thiof- omalde).苯甲噻嗪fPenzothiadizalne).二氮嗪(Diazoxid~).二氢吡啶类:bli— gnIdipine.现正广泛应用的有长压定,二一23?八rJC:HH—.J:口服迅速完全,(大鼠和犬口服吡那地尔后0.5—1h迭峰血浆浓度)生物半衰期(T?) 为2.04?0.4h.表现分布容积(Vd)为1.4 ?0.4/kg,生物利用度(平均)Br为57呖? 16SD.静脉给药消除半衰期T?B)为2.13 ?0.49h,T?a为".4士8.5mln,消除率为 3I.1士9.6,/h.是直接作用于血管平滑肌弓I起血管扩张,据报导[2麻醉狗静注0.5ng/kg, 可减少总外周阻力70啪.作用可持续2小时以上.血压下降水平与外周阻力下降程度平行. ward给3个健康志预者静注0.2n蓉,kg.平均动脉血压最大下降值是15.7士6.0mmgHg. 动物试验证明舒张血管强度依次为冠状动脉,肾动脉,肠系膜动脉,基低动脉,和大脑中动脉,并对肠系膜动脉扩张大于其他动脉.c 并且伴随食物同服,其最大血液和平均生物利用度可增加.此药己在丹麦上市. 2.CormakaIin(BRL),结构式为:NCI\N/』=.Longman[']报导肾性高血压猫口服此药(0.07—呻.1mg/kg可迅速降压,并持续小时,剂量小至0.o07—0.01mg/kg也可使舒张压降低,并不影响心率,降压作用强于一24一吡再{:地尔和居可地尔一并有增加肾血流和扩张支气管平滑肌作用,为一较纯粹的钾通道激活剂,但其剐作用为作选择性的血管扩张,因而易产生头痛.现在Beecham正在研制,预计91年可以进入市场.3.地可地尔,国产祢为烟浪丁.结构式为 ~CONHCH2CH:ONO: N化学名N一(2-羟乙基)烟酸胺硝酸酯国内的实验研究中提出,口服吸收迅速. 这峰时为0.58?0.1lh,生物利用度0.72士 0.07嘶,静注半衰期0.73h,分布容积0.67? 0.4L/kg.人体吸收良好1小对迭峰,半衰期为3小时.(它是最早发现的平滑肌抑制自发动作电位的药,使冠状动脉扩张g『起心肌供氧量增加,但也有人认为血营作用是因其结构上含有硝基所致,也有人认为除钾通道开藏作用外,并有使鸟苷酸环化酶活化而起抑制作用.作为抗心绞疼药,74年日本与朝鲜先后上市,国内55年亦有新产品供应. 钾通道开放剂虽还未完全全面研制,但从其现有的药理作用及其临床反应确有不少的优点.基于钾通道开放剂有强效舒平滑肌特性,所以此类药有观显的不同于其他降压药之作用.并因为半衰期长,使用方便之特性,有人估计今后将会成为抗高血压之主要药物此类药对肺动脉高压,冠心病,心律失常,脑血管方面也有其特点,它对心肌动作电位时程缩短,实房结抑制,房室传导延迟等作用与剂量成正比,比引起血管扩张的剂量要大的多,表现出在正常剂量下对血管作用有选择性.其降血压和增加肾血流方面都大于钙离子拮抗剂.由于对平滑肌的扩张作用,所以对平滑肌紊乱方面如哮喘,痉挛性膀胱紊乱和雷诺氏现象有积极的作用.实验证明.还可增加流不稳定性,并不损害排碌,攫示可用于小便失禁.有的药如:7:吡那地尔可使高血压所致的左心室肥厚发生进转}长压定由于扩张血管(认为是代谢产物的作用)局部可用于秃发.长期使肿8]可使脂质代谢改善,可降低总胆固酵,甘油三脂,井使高密度脂蛋白升高.这点比B阻滞翔为佳,虽长期使用无撤药综合症现象,不产生性机能障障,因而在治疗剂量时安全有效.然而钾通道开放荆非专一仕松弛平滑叽,亦会引起很多副作用,常见为头痛,水肿,面色潮红.连续使用订产生多毛症,如毗那地尔每日平均82mg三个月即可出现(男为2呖,女为13呖)斜量加大发生翠增加,但停药三个月可以消失.此类药的安性与剂量有关,因而在较高剂量对应和利尿剂,口阻滞l荆合用.以减少肾上腺嚣能的剐佧用.由于钾通道为多态性,在各组织=}1也多样,因而更进一步研究在不同器官中钾通遭族的差异,从而找出新的选择性强的药物还是一个正待懈决的问题.参考文献(1)重信弘毂钾荫道开放药,国外疆药台成生化药础刹分册?~.99d0(42l5 t2)棘汉明毗邪地尔的药理厦;临床直用中国医院药学杂志199Q(14)卷8期).861C4)Ibi,d(3)岳寄星钾通道开放剂目外医药合成生化制制廿册1999(2)BBc5)国外药讯4.9B&c5)26 tB龋崇家抗高血压萄,心血管药理学州O5 c7'(B)房祥钾通道开放剂(ko)的药理及展望筘理学新进屣4一I加速发展我国医药制剂生产技术增强产品竞争能力北京市医药公司戴允恒医萄工业是技术密集的高技术产业部门.随着世界近代工业和科学技术的发展,世界医药工业也随之得到的迅速发展,1951年世界医药总产值为29亿美元,1980年便增加到773亿美元.世界医药销售额1980年为760 亿美元,1989年增加到1450亿美元.美,日, 西德等发达国家,医药工业的发展速度均高于本国发展较的化学工业的发展速度和整个工业的平均发展速凄.我国医药工业,从懈放初期仅有作坊式的制荆加工生产,原料药完垒依帻进13,经过4O年的努力建设,有了很大的发腱,据统计,1988年全国医药工业企业1481个,.拥有固定资产83亿元,医药工业总产值2I7亿元, 能够生产1300种,8万多吨匣料药和34个剂型,3000多种制剂药品,主要品种基本能够保证我国人民医疗卫生的需要,还能出.L1创汇6亿多美元.目前我国的化学原料药的产量居世界第二位,抗生索及磺胺药的产量均居世界首位,职工人数是世界上制药行业职工人数最多的国家.我国的医药行业初步形或了品种规格基本齐全,生产,流通,科研, 教育,设计,情报基本配套的行业.虽然40年来我国医药生产有了很大的发展,但是与世界水平相比,仍然处于落后地位,这表现在:。
尼可地尔片原理
尼可地尔片原理
尼可地尔片的原理主要是其作为钾离子通道开放剂的作用，以及一氧化氮供体的功能。
具体来说，尼可地尔可以激活血管平滑肌上的钾离子通道，促使钾离子外流，使细胞膜超极化，导致电压依赖性钙通道难以被激活，从而阻止钙离子内流。
这是一种间接的钙通道阻滞作用，有助于舒张血管，使外周血管和冠状动脉得以舒张，从而降低高血压、降低心脏负荷、增加冠状动脉血流量。
同时，尼可地尔作为一氧化氮供体，可以释放一氧化氮，一氧化氮与血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶中的血红素相结合，形成有活性的鸟苷酸环化酶，从而增加细胞内的环鸟苷酸（cGMP）的含量，进而激活依赖cGMP的蛋白激酶，减少细胞内钙离子的浓度，导致血管平滑肌松弛。
此外，尼可地尔还能抑制血小板聚集，防止血栓形成，从而改善预后。
这种药物主要用于治疗心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，能显著减少心血管事件的发生风险。
然而，在服用尼可地尔片初期可能会由于血管扩张作用而引起搏动性头痛，当出现这种情况时，要采取减量或终止给药等处置。
同时，尼可地尔虽然可以用于治疗高血压，但它不是常用的抗高血压药，一般不单独使用。
作用于钾通道的药物概述和应用
离子通道是药物靶标之一。 钾通道是种类最多，最为 复杂的的一类离子通道。 广泛存在于各种兴奋性和 非兴奋性组织的细胞膜上。
钾通道
发挥着重要的功能， 如 维持细胞的膜电位 、 心肌细胞AP时程的长短、
胰岛素、生长激素的分泌、 神经递质的释放、 血管扩张、 调节骨骼肌的兴奋性、 参与毛发生长、 肾小管上皮细胞钾离子再循环
加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血 管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言， 可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作 用在缺血时表现尤为突出。
2 血管：
2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血 管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进 86Rb+ 外流。
对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2α、 KCl等所致收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的 抑制作用大于对、 KCl所致收缩的抑制作用，
钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
钾通道开放药的药理作用
1.心肌：
1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动
作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期
钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降
低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。
1. 心肌：
2）预适应及心肌保护作用，
探究钾离子通道与肿瘤的关系
探究钾离子通道与肿瘤的关系作者：封彩云等来源：《现代养生·下半月版》 2019年第3期【摘要】钾离子通道是一种特殊的蛋白质孔道,具有调节细胞功能的作用。
研究发现,肿瘤细胞上具有多种钾离子通道,和肿瘤的发生进展关系密切。
本文首先介绍了钾离子通道的结构和类型,然后分析了钾离子通道和肿瘤细胞增殖、凋亡的关系,以供参考。
【关键词】钾离子通道;肿瘤细胞;增殖;凋亡;关系;影响在细胞膜上的离子通道中,钾离子通道分布广、种类多,不仅影响细胞膜电位的形成,还和激素水平、基因表达、细胞增殖、细胞凋亡密切相关[1]。
近年来,随着分子生物学进一步发展,研究钾离子通道成为一个热点。
结合相关研究成果,使用钾离子通道阻滞剂,可以抑制肿瘤细胞增殖,但作用机制尚不清晰。
深入了解钾离子通道的结构和特征,能为肿瘤的防治提供科学依据。
1 钾离子通道的结构和类型钾离子通道存在于细胞膜上,自身结构比较复杂,在不同细胞中的功能也不同。
根据结构的不同,钾离子通道主要分为3 个类型[2]:一是电压门控式钾离子通道Kv,含有6 个跨膜区单孔;二是内向整流式钾离子通道Kir,含有2 个跨膜区单孔;三是钙离子激活式钾离子通道Kca,含有4 个跨膜区双孔。
1.1 Kv 钾离子通道在哺乳动物中,Kv 钾离子通道家族庞大,在细胞膜复极化、调节静息电位上具有突出作用。
Kv 钾离子通道共计有12 个亚家族,分别是Kv1 ~ Kv12,具体如下:① Kv1 亚家族包括7 个成员;② Kv2 亚家族包括 3 个成员;③ Kv3 亚家族包括 4 个成员;④ Kv4 亚家族包括 3 个成员。
其中,Kv1、Kv4 亚家族,可形成功能性的钾离子通道;Kv5 ~ Kv9 亚家族则和Kvα 构成异聚体,可以调节通道功能,促进钾离子表达。
1.2 Kir 钾离子通道Kir 钾离子通道分为4 个家族: ①经典通道Kir2;② GTP 结合蛋白激活通道Kir3; ③ATP 依赖通道Kir1、Kir4;④ ATP 敏感性通道Kir6。
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尼可地尔通过开放KATP线粒体通道抑制了心肌
细胞内因氧化应激而诱导的凋亡未见任何物质的A组未见细胞凋亡（绿点），B 组细胞凋亡明显增加，C组采用尼可地尔预处理后，相当B组心肌细胞凋亡 明显减少，与A组相当，而D组用尼可地尔和线粒体KATP抑制剂预处理后，
心肌细胞的凋亡与B组相当，与C组相比显著增加，这再次说明尼可地尔对
417
（16%）
8%）
425
232 1682 1525 590 392 116 55 335 206
（17%）
（ 9%）
197 （ 1696 1508 572 360
（66%） （59%） （22%） （14%） 5%） 2%）
（66%） （60%） （23%） （15%） （ （ （ 5%） 2%）
17
尼可地尔的抗凋亡作用
绿点为死亡的细胞
(A) 对照细胞 (B) 细胞暴露于100µM H2O2 共16h (C) 用100µM尼可地尔预处理细胞，之后100µM H2O2 处理细胞共16h (D)用100µM尼可地尔和500µM 5-HD预处理细胞，之后100µM H2O2 处理细胞
共16h 试验结果
Lancet 2002;359:1269-75
23
IONA基本特征—组间无显著差异
尼可地尔 (n=2,565) 安慰剂 (n=2,561)
男性
高血压
1962
1197
（76%）
（47%）
1948
1178
（76%）
（46%）
正在吸烟
糖尿病 血管病史 既往MI 既往血管造影 既往CABG 既往PTCA 既往卒中 因 TIA住院 PVD史 LVD史
细胞内的缺血预适应通路
缺血预适应的物质: 腺苷 (A1,A3) 缓激肽 (B2) 内源性阿片(δ)
AD
K+
细胞膜KATP 通道
AD
血管紧张素Ⅱ(AT1)
K 去甲肾上腺素 (α1) +
线粒体 KATP 通道
K+
G-蛋白
PLC/PLD
线粒体KATP 通道开放剂
线粒体 KATP 通道
线粒体的功能是什么？
临床实际中的缺血预适应
缺血预适应是指短时间的缺血能使心肌细胞对 随后发生的长时间缺血更耐受
梗死前的心绞痛
在PTCA或CABG中
药物预适应
预处理就是在长时间缺血再灌注前， 如果先给予短暂缺血，则之后的心肌 损害会减轻的现象，这是机体本身所 具有的自身防御机能。临床实际中的 缺血预适应现象见于：1.心梗前心绞 痛；2.PTCA与CABG中，3.一些药物 也可以模拟缺血预适应的作用，称为 药可以开放线粒体的KATP通道？ 模拟缺血预适应，具有同样的心脏 保护作用？
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尼可地尔对线粒体钾离子通道的作用
试验方法
在离体兔心，通过30分钟全心缺血/2-h再灌注来 诱导梗塞 全心缺血前10分钟输注尼可地尔，然后分成两组 --使用或不使用KATP通道阻滞剂 （ 5-HD：5-羟 基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂）
p<0.05
p<0.05
(mV) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
(mV) 0.6 0.5
最大ST段抬高 (60秒钟后)
p<0.05 p<0.05
0.4
0.3
0.2
0.1 对照组 PC60 PC180 尼可地尔 ISDN 0 对照组 PC60 PC180尼可地尔 ISDN
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345
梗死前的心绞痛
在PTCA或CABG中
药物预适应
PTCA中发生的缺血预适应
球囊扩张90 秒 (第一次扩张) ST 段变化 - 缺血的心电图表现(mV)
0.6 0.5 -0.04 0.4 0.3 0.2 -0.12 0.1 0 -0.14
5分钟间隔
球囊扩张90秒 (第二次扩张)
乳酸释放 -缺血的血生化征象
尼可地尔的心脏保护作用
试验方法
麻醉犬的左前降支闭塞2小时，之后是30分钟的再 灌注期 采用空白对照, 尼可地尔（100ug/kg推注，之后 24ug/kg/min输注），在闭塞后10分钟开始给药， 并在整个再灌注过程中持续给药
Lamping KA et al. J Cardiovasc Pharmacol, 1984; 6: 536
尼可地尔预适应总结
尼可地尔可以开放线粒体KATP 通道，模拟缺血预 适应，具有心脏保护作用 尼可地尔具有药物预适应作用，提高心肌细胞对 缺血的耐受性，而ISDN没有
临床证据
欧洲的临床证据— IONA研究 日本的临床证据— JCAD研究
IONA Study： Impact Of Nicorandil in Angina Study
硝酸酯 阿司匹林 /抗血小板 他汀类 B-受体阻滞剂 钙离子拮抗剂 ACEI 利尿剂 ARB 抗凝剂
2219 （ 8 7 % ） 2278 （ 8 9 % ） 1449 （ 5 6 % ） 1453 （ 5 7 % ） 1411 （ 5 5 % ） 739 （ 2 9 % ） 788 （ 3 1 % ） 69 （ 107 （ 3%） 4%）
p=0.009
40
0 1 2
Years
3
4
5
Ishihara M, et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 970
临床实际中的缺血预适应
缺血预适应是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生的长时间缺血 更耐受, 之后的心肌损害会减轻的现象，这是机体本身所具有的自身防 御机能
5min
120sec
药物预适应
尼可地尔（n=12） 80μg/kg/min
5min 120sec
ISDN（n=10）
40μg/kg/min
5min
120sec
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345
尼可地尔的药物预适应作用
最大ST段抬高 (30秒钟后)
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尼可地尔的心脏保护作用： 显著降低了梗塞面积
40
梗死面积
绝对梗死重量 (g)
30
危险区域的% 梗死面积 *
LV区的梗死面积%
20
10
* 对照 尼可地尔
*
每组N=8 均值±SE *p<0.01 vs 对照
0
Lamping KA et al. J Cardiovasc Pharmacol, 1984; 6: 536
Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523
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尼可地尔开放线粒体钾离子通道， 减少梗死面积
尼可地尔把对照组53%的梗死面积降至5%（p<0.05)
线粒体KATP阻滞剂5-HD完全削弱了尼可地尔减少梗死面积的作用
这说明尼可地尔减少梗死面积是由于开放KATP通道所介导的。 (%) 70 60 梗死面积下降比例
JCAD: Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study
尼可地尔对心血管事件的影响 (IONA)
研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 的影响 试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照
研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例
研究方法：尼可地尔( 20-40mg/d)或安慰剂，治疗1-3年（平均 随访1.6年） 研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 导致的意外住院
* p<0.05 vs. 对照 §p<0.05 vs. 尼可地尔 + 5HD
均值 ±SE
50 40 30 20 10 0 对照
*§
尼可地尔 5HD 尼可地尔 +5HD
5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂
Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523
钾离子通道开放与尼可地尔心脏保护
缺血预适应: 延缓缺血导致的致死性心肌细胞损伤
-40 0 40 min 4 days
对照组 (n=5) 预适应处理 (n=7)
闭塞 再灌注
35
梗死面积 (占风险面积的比例%
30
25 20 p<0.001
15
10 5 0
对照组
预适应处理
Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136
心肌细胞的保护是来自于尼可地尔开放线粒体的KATP通道所至。
Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803
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尼可地尔的药物预适应作用
缺血预适应
60秒预适应（n=12）
第一次 扩张
5min
第二次扩张
120sec
60sec
180秒预适应（n=12）
180sec
尼可地尔主要终点事件显著下降
CHD死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非计划入院
1.00
无事件患者的比例
0.95
相对风险下降17% p=0.014
标准治疗+尼可地尔 86.9% （337/2,565）
0.90
0.85
标准治疗+安慰剂 84.5% （398/2,561）
0.80
17%
0 1 2
26
0.75
无 (n=2577)
有 (n=45)
无(n=380)
Kloner RA et al. Circulation, 1998; 97: 1042-1045.