2015_随机对照临床试验的注册及报告规范_蔡宏伟
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• 所有研究者、临床医生和受试者均不了解研究分组情况。 • 随机系统+药物设盲编号+药物制剂的双盲双模拟
– 11b 描述实验组和对照组干预措施的相似性
• 埃克替尼模拟片（外观与埃克替尼一致的安慰剂） • VS :
• 吉非替尼模拟片（外观与吉非替尼片剂一致的安慰剂)
研究方法
• 统计学方法 – 12a 用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法
– 6a 完整定义主要终点和次要终点的测量方法（何 时、如何被测量）
• 主要终点：无进展生存期（PFS）。
– 测量指标 » 定义为从随机分组开始，直至发生首次疾病进展或死亡 的时间。
• 次要终点：总生存期、疾病进展时间（TTP）、客观缓解 率、安全性及生活质量。
– 测量指标 » ……
– 6b 试验开始后，所有关于试验终点的更改均需说 明原因
研究方法
– 12b 附加的分析方法，如亚组分析和校正分析
• 采用非参数检验分析全部的FACT-L 和LCSS 评分，并进行亚组 分析和EGFR 突变分析。 • 本研究用描述性统计方法统计安全性数据集患者中的安全性和 毒性。
• 通过Fisher 检验比较组间总不良事件和主要不良事件发生率
的差异。
研究结果
CONSORT列表概览
• 文题和摘要（1a,1b）
• 引言 (2a,2b)
• 研究方法
• 研究结果 • 讨论 • 其他信息
(3 -12)
(13-19) (20-22) (23-25)
题目和摘要
• 举例：Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced nonsmall-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. • 1a 题目中能表明试验性质（random or not）
– 7b 必要时，给出中期分析和试验终止的解释。
研究方法
• 随机方法
– 序列的产生
• 8a 产生随机序列的方法
– 研究人员登录中心交互式网络随机管理系统对患者进行随机分组， 采用最小随机化分组方法
• 8b 随机化的类型以及限制的详细信息(如区组的设置)
– 最小化动态随机方法。吸烟（吸烟vs. 不吸烟）、ECOG PS 评分 （0~1 vs.2）、病理学类型（腺癌vs. 非腺癌）作为分层因素
•
― I know you think you understand what you thought I said, but I'm not sure you realize that what you heard is not what I meant‖ ― Alan Greenspan
•
我知道你认为你明白了“以你的方式理解的我说的话”，但是我不能肯定你是 否意识到了 你所听到的并不是我要表达的意思。
• 试验组： (埃克替尼组)
– 患者口服埃克替尼（125 mg，每天3 次），以及吉非替尼模
拟片（外观与吉非替尼片剂一致的安慰剂，每日1 次）
• 对照组: （吉非替尼组）
– 患者口服吉非替尼（250 mg，每日1 次），以及埃克替尼模 拟片（外观与埃克替尼一致的安慰剂，每日3 次）
研究方法
• 结局指标
为什么选这个例子
1. 该试验设计、实施、管理、统计处理等所有工作 都是在中国大陆完成的。 2. “凯美纳”被录入《2012年药物研发年度报告》 的全球新药研发目录，成为该报告有史以来第一 个中国创新药。（国际认可） 3. 2013年研究结果发表在Lancet Oncology 杂志上。 4. 该杂志审稿专家也一致认为该研究是一个高质量 的临床研究。 5. 我负责该研究的随机分组。
NSCLC 的临床疗效。
– EGFR 基因突变能提高肿瘤对EGFR TKIs 的治疗敏感性。 – 亚洲人群中的EGFR 基因突变率（40%~50%）高于白种人群（10%）
– 埃克替尼是一种口服EGFR TKI 药物，I 期和II 期临床研究显示埃
克替尼具有良好的安全性。 – 本研究是SFDA批准的多中心III 期临床研究。
– 分配隐藏机制
• 9 如何实施随机产生的序列，如何在实施干预前保证随机序列 是隐藏的 – 盲表+药物编号+双盲双模拟
– 实施过程
• 10 谁产生随机序列，谁负责招募受试者，谁负责为病人分配 干预措施
研究方法
• 盲法
– 11a 如果实施了盲法，对谁设盲（如病人，医护人
员，结局评估人员），如何实施盲法
如果没有规范，可能„„
• 说的人认为已经说清楚了（但是其实没有说清楚„）
• 听的人也认为已经听明白了（但是理解有错误„） • 最后“听的人理解的，并不是说的人 所要表达的意思。”
二、随机对照临床试验报告规范
• 20世纪90年代，国际上一个由临床流行病学家、临
床专业人员、统计学家和医学杂志编辑等专家组成 的课题组，花费近2年的时间，制作了一个随机对照 临床试验报告的规范（Consolidated Standards of Reporting Trials ，CONSORT）。即“1996年第一版
Icotinib治疗非小细胞肺癌 III期临床
Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(10):953-961.
蔡宏伟 hwcai@fmmu.edu.cn
2015年初，乳腺癌成为人们关注的焦点
姚贝娜 2011年患乳癌， 同年5月31日，接受了乳房切除手术以及整形再 造手术。术后接受大剂量化疗，后还接受过中医治疗。
• 2015年1月16日，因乳腺 癌复发，于北京大学深圳 医院病逝，年仅33岁。
如果采用不同的治疗方案，„„
Icotinb在clinicaltrials.gov注册信息
NCT01040780
Icotinb在 chictr.org注册信息
ChiCTR-TRC-09000506
试验方案修改历史
试验方案修改记录
试验结果信息
医学是复杂的， 医学的研究对象人也是复杂的
• 在交流医学先进经验时，可能会遇到“格林斯潘式的模糊语言”
• 按照Cox 比例风险模型，同时考虑吸烟、ECOG PS 评分、病理
学类型的影响，采用80% 的效度和0.05 作为双侧I类错误在全
分析集和符合方案集中计算HR（风险比）和95%CI。 • 通过Kaplan-Meier 生存分析来估计中位无进展生存期和总生
存期。
• 组间比较采用log-rank 检验。 • 使用具有相同协变量和风险比的多因素logistic回归模型比较 客观缓解率和疾病控制率的差异，及其95%CI。
– Intervention Model: 随机，III期，非劣性临床研究 – Masking: 双盲
• 1b 结构化摘要： 试验设计、方法、结果、结论。
引言（背景和目的）
• 2a 试验背景及对试验理由的解释
– 化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）基本治疗方式。而表皮细胞生 长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以显著改善
一、临床试验注册制度
• 临床试验注册制度是指
试验前：公开试验设计信息 试验中：跟踪试验方案修改 试验完成后：报告试验结果
为什么进行临床试验注册？
• 伦理学方面：
– 保障“临床试验相关各方”的知情权，确保试 验符合伦理要求。 – 有利于知识共享，符合公众利益。
临床试验结果不能是变（编）出来的
科学合理性方面
Yi(1)
Yi(0)
通过临床试验解决“姚贝娜们” 治疗方案选择问题
临床试验
• 什么是临床试验
– 临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者） 进行的系统性研究，目的是确定干预措施（药 物、治疗、器械等）的疗效与安全性。
临床研究是医生的天职天命
• 中国工程院院士 中日友好医院院长
王辰
医匠
医师
医帅
2014-2015全美最佳医院排名前5家 临床试验注册数对比
临床试验注册流程
获得一个临床试验注册号
部分试验由法律要求提供
临床试验需要注册哪些内容
• 美国临床试验注册内容示例 • 中国临床试验注册内容示例
http://www.who.int/ictrp/network/trds/en/ (WHO 要求的条目)
• http://prsinfo.clinicaltrials.gov/trainTrainer/W HO-ICMJE-ClinTrialsgov-Cross-Ref.pdf
2. 要求遵守以下规范
– The CONSORT statement (Consolidated Standards of Reporting Trials ) –随机对照临床研究 – The STROBE statement (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology )-观察性研究
• 14b 试验终止的原因
研究结果
来自百度文库– 基线数据
• 15 每组病人基线数据的图或表，包括人口学资料和 临床特征。
研究方法
• 样本量
– 7a 样本量是如何计算的
• 假设I 类错误为0.05（单侧），效度为80%，吉非替 尼的中位无进展生存期为4.2 个月，非劣效性界值为 87.5%（HR 1.14），变异系数0.5，两组的样本量比 例为1:1，计算结果为每组156 例患者。考虑到10% 的脱落率，变异系数的实际值可能超过0.5，因此本 研究的最终样本量为每组200 例患者。
– 受试者流程
• 13a 每组病人随机了多少例，有多少例接受了拟定 的干预措施，有多少病例纳入了主要结局的分析 • 13b 随机分组后，每组病人脱落的数量和原因
– 招募受试者
• 14a 招募期和随访时间的长短，并说明具体日期
– 2009 年2 月26 日——2009 年11 月13 日，共招募417 例患 者进行筛选
– 3b 试验开始后，对试验方法的任何改动均需做
出合理的解释
研究方法
• 受试者
– 4a 合格受试者的纳入和排除标准 – 4b 数据收集的方法以及收集的地点：
• 27 家医院参加临床研究，由申办方负责进行试验管 理并收集数据。
研究方法
• 干预措施
– 5 每组的干预都应当提供足够的细节以便于重复试 验（何时、如何）
引言（背景和目的）
• 2b 试验目的或试验假设
– 目的：采用同类药吉非替尼作为阳性对照，进 一步评估盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC 患者的 疗效和安全性。 – 假设：埃克替尼 非劣效于（等效或优于） 吉 非替尼
研究方法
• 试验设计
– 3a 试验设计（如平行设计、交叉设计），以及
组间的分组比例
平行设计（ 1:1 ）
保障研 究质量
减少 发表偏倚
过程
增加 结果信度
透明
减少重 复研究
临床试验注册中心
• 美国
– https://www.clinicaltrials.gov/
• 中国临床试验注册中心（WHO临床试验注册平 台一级注册机构）
– http://www.chictr.org/
• 主要作用
1. 向医学科研人员和机构提供临床试验注册服务； 2. 向患者、医疗卫生人员和社会大众提供临床试验 信息的查询服务。
CONSORT”
– 2001年第一次修订；
– 2010年第二次修订。
CONSORT的推广和效果
• 最先采用该规范的期刊有《美国医学会杂志 （JAMA）》、《新英格兰医学杂志》、《柳叶 刀》杂志、《英国医学杂志》和《内科学年鉴 （Ann Intern Med）》等。 • 实践应用规范的结果表明，采用该规范的临床 试验报告质量有了很大提高。
以上图表说明了什么？
• 医院（科室）的综合排名与医院（科室）
开展临床试验的数量高度相关。 • 推论：
– 开展临床试验的数量是医院（科室）医疗水平
的一个重要标志。
2014-2015中国排名前6家医院 临床试验注册数对比
从著名医学杂志的投稿要求来看
1. Clinical trial registration 【临床试验注册制度】.
– 11b 描述实验组和对照组干预措施的相似性
• 埃克替尼模拟片（外观与埃克替尼一致的安慰剂） • VS :
• 吉非替尼模拟片（外观与吉非替尼片剂一致的安慰剂)
研究方法
• 统计学方法 – 12a 用于比较各组主要和次要结局指标的统计学方法
– 6a 完整定义主要终点和次要终点的测量方法（何 时、如何被测量）
• 主要终点：无进展生存期（PFS）。
– 测量指标 » 定义为从随机分组开始，直至发生首次疾病进展或死亡 的时间。
• 次要终点：总生存期、疾病进展时间（TTP）、客观缓解 率、安全性及生活质量。
– 测量指标 » ……
– 6b 试验开始后，所有关于试验终点的更改均需说 明原因
研究方法
– 12b 附加的分析方法，如亚组分析和校正分析
• 采用非参数检验分析全部的FACT-L 和LCSS 评分，并进行亚组 分析和EGFR 突变分析。 • 本研究用描述性统计方法统计安全性数据集患者中的安全性和 毒性。
• 通过Fisher 检验比较组间总不良事件和主要不良事件发生率
的差异。
研究结果
CONSORT列表概览
• 文题和摘要（1a,1b）
• 引言 (2a,2b)
• 研究方法
• 研究结果 • 讨论 • 其他信息
(3 -12)
(13-19) (20-22) (23-25)
题目和摘要
• 举例：Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced nonsmall-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. • 1a 题目中能表明试验性质（random or not）
– 7b 必要时，给出中期分析和试验终止的解释。
研究方法
• 随机方法
– 序列的产生
• 8a 产生随机序列的方法
– 研究人员登录中心交互式网络随机管理系统对患者进行随机分组， 采用最小随机化分组方法
• 8b 随机化的类型以及限制的详细信息(如区组的设置)
– 最小化动态随机方法。吸烟（吸烟vs. 不吸烟）、ECOG PS 评分 （0~1 vs.2）、病理学类型（腺癌vs. 非腺癌）作为分层因素
•
― I know you think you understand what you thought I said, but I'm not sure you realize that what you heard is not what I meant‖ ― Alan Greenspan
•
我知道你认为你明白了“以你的方式理解的我说的话”，但是我不能肯定你是 否意识到了 你所听到的并不是我要表达的意思。
• 试验组： (埃克替尼组)
– 患者口服埃克替尼（125 mg，每天3 次），以及吉非替尼模
拟片（外观与吉非替尼片剂一致的安慰剂，每日1 次）
• 对照组: （吉非替尼组）
– 患者口服吉非替尼（250 mg，每日1 次），以及埃克替尼模 拟片（外观与埃克替尼一致的安慰剂，每日3 次）
研究方法
• 结局指标
为什么选这个例子
1. 该试验设计、实施、管理、统计处理等所有工作 都是在中国大陆完成的。 2. “凯美纳”被录入《2012年药物研发年度报告》 的全球新药研发目录，成为该报告有史以来第一 个中国创新药。（国际认可） 3. 2013年研究结果发表在Lancet Oncology 杂志上。 4. 该杂志审稿专家也一致认为该研究是一个高质量 的临床研究。 5. 我负责该研究的随机分组。
NSCLC 的临床疗效。
– EGFR 基因突变能提高肿瘤对EGFR TKIs 的治疗敏感性。 – 亚洲人群中的EGFR 基因突变率（40%~50%）高于白种人群（10%）
– 埃克替尼是一种口服EGFR TKI 药物，I 期和II 期临床研究显示埃
克替尼具有良好的安全性。 – 本研究是SFDA批准的多中心III 期临床研究。
– 分配隐藏机制
• 9 如何实施随机产生的序列，如何在实施干预前保证随机序列 是隐藏的 – 盲表+药物编号+双盲双模拟
– 实施过程
• 10 谁产生随机序列，谁负责招募受试者，谁负责为病人分配 干预措施
研究方法
• 盲法
– 11a 如果实施了盲法，对谁设盲（如病人，医护人
员，结局评估人员），如何实施盲法
如果没有规范，可能„„
• 说的人认为已经说清楚了（但是其实没有说清楚„）
• 听的人也认为已经听明白了（但是理解有错误„） • 最后“听的人理解的，并不是说的人 所要表达的意思。”
二、随机对照临床试验报告规范
• 20世纪90年代，国际上一个由临床流行病学家、临
床专业人员、统计学家和医学杂志编辑等专家组成 的课题组，花费近2年的时间，制作了一个随机对照 临床试验报告的规范（Consolidated Standards of Reporting Trials ，CONSORT）。即“1996年第一版
Icotinib治疗非小细胞肺癌 III期临床
Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(10):953-961.
蔡宏伟 hwcai@fmmu.edu.cn
2015年初，乳腺癌成为人们关注的焦点
姚贝娜 2011年患乳癌， 同年5月31日，接受了乳房切除手术以及整形再 造手术。术后接受大剂量化疗，后还接受过中医治疗。
• 2015年1月16日，因乳腺 癌复发，于北京大学深圳 医院病逝，年仅33岁。
如果采用不同的治疗方案，„„
Icotinb在clinicaltrials.gov注册信息
NCT01040780
Icotinb在 chictr.org注册信息
ChiCTR-TRC-09000506
试验方案修改历史
试验方案修改记录
试验结果信息
医学是复杂的， 医学的研究对象人也是复杂的
• 在交流医学先进经验时，可能会遇到“格林斯潘式的模糊语言”
• 按照Cox 比例风险模型，同时考虑吸烟、ECOG PS 评分、病理
学类型的影响，采用80% 的效度和0.05 作为双侧I类错误在全
分析集和符合方案集中计算HR（风险比）和95%CI。 • 通过Kaplan-Meier 生存分析来估计中位无进展生存期和总生
存期。
• 组间比较采用log-rank 检验。 • 使用具有相同协变量和风险比的多因素logistic回归模型比较 客观缓解率和疾病控制率的差异，及其95%CI。
– Intervention Model: 随机，III期，非劣性临床研究 – Masking: 双盲
• 1b 结构化摘要： 试验设计、方法、结果、结论。
引言（背景和目的）
• 2a 试验背景及对试验理由的解释
– 化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）基本治疗方式。而表皮细胞生 长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以显著改善
一、临床试验注册制度
• 临床试验注册制度是指
试验前：公开试验设计信息 试验中：跟踪试验方案修改 试验完成后：报告试验结果
为什么进行临床试验注册？
• 伦理学方面：
– 保障“临床试验相关各方”的知情权，确保试 验符合伦理要求。 – 有利于知识共享，符合公众利益。
临床试验结果不能是变（编）出来的
科学合理性方面
Yi(1)
Yi(0)
通过临床试验解决“姚贝娜们” 治疗方案选择问题
临床试验
• 什么是临床试验
– 临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者） 进行的系统性研究，目的是确定干预措施（药 物、治疗、器械等）的疗效与安全性。
临床研究是医生的天职天命
• 中国工程院院士 中日友好医院院长
王辰
医匠
医师
医帅
2014-2015全美最佳医院排名前5家 临床试验注册数对比
临床试验注册流程
获得一个临床试验注册号
部分试验由法律要求提供
临床试验需要注册哪些内容
• 美国临床试验注册内容示例 • 中国临床试验注册内容示例
http://www.who.int/ictrp/network/trds/en/ (WHO 要求的条目)
• http://prsinfo.clinicaltrials.gov/trainTrainer/W HO-ICMJE-ClinTrialsgov-Cross-Ref.pdf
2. 要求遵守以下规范
– The CONSORT statement (Consolidated Standards of Reporting Trials ) –随机对照临床研究 – The STROBE statement (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology )-观察性研究
• 14b 试验终止的原因
研究结果
来自百度文库– 基线数据
• 15 每组病人基线数据的图或表，包括人口学资料和 临床特征。
研究方法
• 样本量
– 7a 样本量是如何计算的
• 假设I 类错误为0.05（单侧），效度为80%，吉非替 尼的中位无进展生存期为4.2 个月，非劣效性界值为 87.5%（HR 1.14），变异系数0.5，两组的样本量比 例为1:1，计算结果为每组156 例患者。考虑到10% 的脱落率，变异系数的实际值可能超过0.5，因此本 研究的最终样本量为每组200 例患者。
– 受试者流程
• 13a 每组病人随机了多少例，有多少例接受了拟定 的干预措施，有多少病例纳入了主要结局的分析 • 13b 随机分组后，每组病人脱落的数量和原因
– 招募受试者
• 14a 招募期和随访时间的长短，并说明具体日期
– 2009 年2 月26 日——2009 年11 月13 日，共招募417 例患 者进行筛选
– 3b 试验开始后，对试验方法的任何改动均需做
出合理的解释
研究方法
• 受试者
– 4a 合格受试者的纳入和排除标准 – 4b 数据收集的方法以及收集的地点：
• 27 家医院参加临床研究，由申办方负责进行试验管 理并收集数据。
研究方法
• 干预措施
– 5 每组的干预都应当提供足够的细节以便于重复试 验（何时、如何）
引言（背景和目的）
• 2b 试验目的或试验假设
– 目的：采用同类药吉非替尼作为阳性对照，进 一步评估盐酸埃克替尼治疗晚期NSCLC 患者的 疗效和安全性。 – 假设：埃克替尼 非劣效于（等效或优于） 吉 非替尼
研究方法
• 试验设计
– 3a 试验设计（如平行设计、交叉设计），以及
组间的分组比例
平行设计（ 1:1 ）
保障研 究质量
减少 发表偏倚
过程
增加 结果信度
透明
减少重 复研究
临床试验注册中心
• 美国
– https://www.clinicaltrials.gov/
• 中国临床试验注册中心（WHO临床试验注册平 台一级注册机构）
– http://www.chictr.org/
• 主要作用
1. 向医学科研人员和机构提供临床试验注册服务； 2. 向患者、医疗卫生人员和社会大众提供临床试验 信息的查询服务。
CONSORT”
– 2001年第一次修订；
– 2010年第二次修订。
CONSORT的推广和效果
• 最先采用该规范的期刊有《美国医学会杂志 （JAMA）》、《新英格兰医学杂志》、《柳叶 刀》杂志、《英国医学杂志》和《内科学年鉴 （Ann Intern Med）》等。 • 实践应用规范的结果表明，采用该规范的临床 试验报告质量有了很大提高。
以上图表说明了什么？
• 医院（科室）的综合排名与医院（科室）
开展临床试验的数量高度相关。 • 推论：
– 开展临床试验的数量是医院（科室）医疗水平
的一个重要标志。
2014-2015中国排名前6家医院 临床试验注册数对比
从著名医学杂志的投稿要求来看
1. Clinical trial registration 【临床试验注册制度】.