β-环糊精的化学改性及其在药剂学领域中的应用进展

第１５卷第３期　２００５年６月　江苏大学学报（医学版）　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　Ｖｏ１．１５　Ｎｏ．３　

Ｊｕｎ．２ｏ０５　

ｐ一环糊精的化学改性及其在药剂学领域中的应用进展　李红霞，辛淮生　（江苏大学药学院，江苏镇江２１２００１）　

［关键词］　Ｂ一环糊精；包合物；化学改性　［中囤分类号］　Ｒ６９５　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］　１６７１—７７８３（２００５）０３—０２６４—０４　

ｐ－环糊精（ｐ．ＣＤｓ）是近年来备受关注的新型药　物包合材料，这主要是由于Ｂ．ＣＤｓ具有特殊的分子　结构，即呈闭合筒状结构，外部是亲水性的表面，内　部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，能包合　定大小的药物分子，形成一种特殊的包合物，从而　改变药物的特性　。‘　。近年来，有关Ｂ．ｃＤ及其衍生　物的研究已取得了显著的发展（见表１）　。　ｌ　Ｂ－ＣＤ的改性　天然的环糊精有（Ｉｔ－、ｐ一和＾ｙ一３种，分别由６，７，８　个葡萄糖单体组成，这些单体以环状束缚在一起，形　成了一个有一定容量空腔而且比较牢固的环糊精分　子结构　。但是仅一环糊精分子腔内径约为５０～６０　ｎｌｔｌ，孔隙较小，通常只能包接小的药物分子，应用范　围较小。　一环糊精的分子腔内径约为９０～１００　ｉｌｒｌｌ，　能包接较大的药物分子，但＾ｙ．环糊精的生产成本　高，工业上不能大量生产，使其应用受到限制。Ｂ．环　糊精的分子空腔内径约７０～８０　ｎｎｌ，大小适中，应用　范围广，生产成本低，是目前惟一在工业上大量生产　的环糊精产品。　

表１常见的Ｂ一环糊精及其衍生物　

１．１　改性的目的　对天然Ｂ　：糊精进行改性的目的主要是使其　具有更优良的性质，提高其应用效果。例如，Ｂ．环糊　精分子中Ｃ２和ｃ３羟基之间形成分子内氢键而导　致其水溶性差，在１００　ｍｌ水中Ｂ．环糊精的溶解度仅　为１．８５ｇ，使之在许多应用上受到限制　。而Ｂ．环　糊精甲基化后形成的二甲基一Ｂ．环糊精具有高水溶　性，在１００　ｍｌ水中溶解度达５５　ｇ，比天然Ｂ一环糊精　在水中溶解度提高了近３０倍。改性环糊精水溶液　对某些药物的溶解性能增强，如药物黄体酮在Ｂ．环　糊精水溶液中的溶解度为ｌ３．２ｌ　ｇ，比在水中提高　３．１倍；而在二甲基一Ｂ一环糊精水溶液中的溶解度为　２０２０　ｇ，比在水中提高１５０倍　。　１．２改性的途径　ｐ一环糊精改性的方法有化学法和酶工程法两　种，其中化学法是主要的，改性之后的环糊精又称为　环糊精衍生物。化学改性是利用环糊精分子腔外表　面的醇羟基进行醚化、酯化、氧化、交联等化学反应，　能使环糊精的分子腔外表面有新的功能团。环糊精　分子结构是葡萄糖单位以　一１，４糖苷键连接的，互　为椅式异构体的环状化合物，Ｂ一环糊精由７个葡萄　糖单位组成，每个葡萄糖单位上有Ｃ，，Ｃ　仲羟基和　Ｃ　伯羟基可进行化学反应。反应程度用平均每个　葡萄糖单位中羟基被取代的数量表示，称为取代度。　酶工程法是制备支链环糊精（歧化环糊精）的　方法，支链环糊精是单糖或寡聚糖如葡萄糖和麦芽　糖等通过转移酶的作用以ｄ．１，６糖苷键结合于环糊　精上形成的　。　１．３　改性环糊精的种类及主要特性　改性环糊精按取代基的性质大体可分为水溶　性，疏水性及离子性三种。水溶性环糊精衍生物产　品有支链环糊精，甲基化环糊精，羟乙基环糊精，羟　丙基环糊精，低分子量Ｂ一环糊精聚合物（分子量为　３　０００～６　０００）等。疏水性环糊精衍生物产品有乙　

维普资讯 http://www.cqvip.com 第３期　李红霞等：ｐ一环糊精的化学改性及其在药剂学领域中的应用进展　２６５　基环糊精，乙酰基环糊精等。离子性环糊精衍生物　产品有含阳离子产品及阴离子产品，阴离子产品如　羧甲基环糊精，硫酸酯环糊精和磷酸酯环糊精等。　甲基化环糊精的特性为环糊精甲基化后增加了　其在水中的溶解度，而且天然环糊精的溶解度是随　温度升高而增加，但甲基化环糊精溶解度是随温度　升高却急剧下降。甲基化环糊精还具有低吸湿性和　高表面活性的特性。环糊精甲基化后仍具有大的包　接特性，包接物在水中的溶解度也显著增大。环糊　精分子空腔外表面引入功能团后，不但改变了其原　来具有的物理性质，而且还改变了它的结构。Ｘ射　线结果表明，三甲基一１３．环糊精与Ｂ．环糊精在结构上　有很大差别，甲基化后，环糊精分子空腔原来窄的开　口变得更窄，而宽的开口部则变得更宽。甲基化环　糊精还具有立体选择性，即同一客体分子进入甲基　化环糊精分子空腔的基团及几何位置不同于进入母　体环糊精分子空腔的，这是由于甲基化的结果使环　糊精结构扭曲更厉害，空间位阻增大所致。　羟丙基环糊精的特性为水溶性大（＞５０％），产　品呈非晶型粉末状，安全性好，局部刺激性小。环糊　精的羟丙基化过程是非选择性的化学反应，反应结　果可产生成千种几何及光学异构体的无定形混合　物。羟丙基功能团具亲水性，所以羟丙基环糊精具　有水溶性和亲水性的性质，亲水性是其最大的优点，　易与生物环境相容，还因表面活性较小，不易引起在　动物体内的溶血。羟丙基一１３．环糊精有２．羟丙基．１３．　环糊精，３一羟丙基一１３一环糊精和２，３．羟丙基．１３．环糊精　三种产品，其中以２一羟丙基一１３一环糊精研究的最为广　泛　。如研究取代度为０．６的２．羟丙基．１３．环糊精　取代基分布表明，３４．８％是单取代羟丙基化，１０．６％　是双取代羟丙基化，０．２％是三取代羟丙基化。　乙基化ｐ一环糊精产品难溶于水，具有表面活　性，能包接亲水性分子，可利用此特性使亲水性药物　的水溶性降低，控制药物的释放速率　。乙酰基环　糊精具难溶于水的特性。羧甲基环糊精具有随ｐＨ　升高在水中溶解度增大的特性。硫酸酯环糊精和磷　酸酯环糊精在较大ｐＨ范围内具有较大的溶解度，　已证明硫酸酯环糊精本身具有肝素活性及抗ＨＩＶ　的作用　２　３－环糊精衍生物在药剂学领域中的应用　由于天然的ｐ一环糊精在水中的溶解度很低，不　能有效地提高难溶药物在水中的溶解度，许多Ｂ．ｃＤ　与药物的包络物在水中的溶解度比３－ＣＤ本身的水　溶性还低，如氨基安替比林、丙非那宗与１３一ＣＤ形成　ｌ：ｌ包合物后，其溶解度反而下降　…。天然环糊精　由于自身缺点所限制的应用，将由环糊精衍生物去　拓宽，相比较而言，环糊精衍生物的应用前景将更为　广阔。目前国内外都有一些环糊精衍生物在药物领　域应用的研究。　２．１　增加药物的溶解度和稳定性　近年来，对疏水性药物进行包合以增加其水溶　性及药物稳定性是人们对水溶性环糊精的主要研究　兴趣所在。捷克学者Ｋｏｐｅｃｋｙ等对比分析了包括三　种不同平均取代度的ＨＰ．１３一ＣＤ在内的多种环糊精　及其衍生物对尼莫地平的增溶作用，认为ＨＰ一１３．ＣＤ　的增溶效果仅次于甲基．１３．环糊精（ｍｅｔｈｙｌ一１３一ｃｙｃｌｏ－　ｄｅｘｔｒｉｎ，Ｍ．１３．ＣＤ），可用于尼莫地平的注射用剂　型　。Ｌｉｎａｒｅｓ等探讨了溶液ｐＨ值、温度及ＨＰ一１３．　ＣＤ包合浓度等多种因素对抗菌物质奈醌在水溶液　中稳定性的影响，认为ＨＰ．１３一ＣＤ可通过防止萘醌降　解的方式提高其水溶液的稳定性　。有人分析了　ＨＰ．１３一ＣＤ、ＲＭ．１３一ＣＤ、ＳＢＥ．１３一ＣＤ和羟基一三甲氯基．　丙基一１３一环糊精（ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｏｎｉｕｍｐｒｏｐｙｌ一１３一ｃｙ－　ｅｌｏｄｅｘｔｒｉｎ，ＨＴＡ．１３一ＣＤ）等６种环糊精衍生物对姜黄　素水溶性、水解稳定性及光解稳定性等性能特点的　影响，其结果表明，与上述物质形成包合物以后，姜　黄素的水溶性可提高ｌ万余倍；其中以ＲＭ．１３．ＣＤ衍　生物对姜黄素的亲和力为最高，其增溶效果也最好；　ＲＭ－１３一ＣＤ和ＨＰ一１３．ＣＤ可显著改善姜黄素在碱性磷　酸盐缓冲液（ｐＨ　８．０）中的水解稳定性，但却使其光　解稳定性明显下降。然而，Ｓｅａｌｉａ等学者的研究则　认为，ＨＰ．１３．ＣＤ既可提高硝苯地平等药物在水溶液　中的水解稳定性又可明显改善其光解稳定性”。。　由此可见，ＨＰ．１３一ＣＤ对光不稳定性物质的保护作用　尚无定论，也可能因特定物质的结构不同而不同。　２．２控制药物的释放速率　环糊精衍生物除了能提高药物的溶解度和稳定　性外，还能用来控制药物的释放。有些药物水溶性　好，但其半衰期短，所以生物利用度小，如果与之相　匹配的１３一ＣＤ衍生物形成包络物，就可以控制药物　在体内的释放．例如茶碱和羧甲基乙基１３．ＣＤ形成　包络物后，在胃（ｐＨ　１．２）这样低ｐＨ区域里释放速　度缓慢，而在高ｐＨ区域（６．８左右）里释放速度加　快。药物包络物可根据体内酸碱度的不同而选择性　地释放，这可实现某些药物的定点释放，由于药物在　定点释放速度缓慢，使得药效发挥充分，并且会减小　某些药物的不良反应。　

维普资讯 http://www.cqvip.com ２６６　江苏大学学报（医学版）　第１５卷　目前已有大量环糊精的衍生物，如ＨＰ－Ｂ－ＣＤ，　Ｇ２．ｐ．ＣＤ，ＳＢＥ．ｐ．ＣＤｓ等，这些环糊精衍生物具有高　亲水性，更有利于药物在胃肠道的快速溶解，常用于　改善难溶性药物的生物利用度。而疏水性环糊精及　其衍生物可用于缓释水溶性药物，这对于多肽和蛋　白类药物尤其重要。Ｗａｎｇ等　采用ＨＰ－ｐ－ＣＤ和　其他药剂学辅料开发了硝苯地平双层片并评价了药　物的释放行为。研究中，药物与ＨＰ－Ｂ－ＣＤ及ＨＣＯ－　６０经喷雾干燥制得一种无定型的粉末作为速释部　分，既获得了初始的快速溶解又能防止放置过程中　药物的结晶增长；同时再采用不同粘度等级的羟丙　基纤维素作为缓释部分，控制药物从骨架材料中的　释放，通过调整速释部分和缓释部分的比例获得预　期目的的药物释放速率。ＨＰ．Ｂ．ＣＤ，ＨＣＯ－６０，ＨＰＣｓ　联合使用也可以作为其他溶解度低、半衰期短的药　物的缓／控释载体。Ｏｋｉｍｏｔｏ等研制了泼尼松龙渗透　泵制剂，采用（ＳＢＥ）　－ｐ－ＣＤ作为增溶剂和渗透剂。　体外释放表明，加入（ＳＢＥ）　－ｐ．ＣＤ后药物可完全释　放出来，从而解决了因药物溶解度的局限，药物通常　不能完全从渗透泵片中释放出来的问题。５％甲基．　Ｂ－ＣＤ水溶液可明显降低１．５％卡波普凝胶的粘性，　如果与脂质体（其增加凝胶粘性）联合使用，可得到　控释凝胶　。　２．３提高药物的生物利用度　多数亲脂性药物由于水溶性不佳，不便于注射　给药，而经胃肠道、粘膜或皮肤等部位给药时则因吸　收不佳而导致生物利用度不高，其血药浓度常难达　到有效剂量。以往多采用有机溶媒进行增溶以提高　其生物利用度，但此类增溶剂本身大多对机体有一　定的毒副作用，因而极大地限制了该药物的使用。　ＨＰ—ｐ－ＣＤ对胃肠及局部组织刺激性轻微，经口服后　几乎不被吸收，反复使用无蓄积效应，其临床使用浓　度可高达４０％，故而在药物增溶和提高生物利用度　方面极具优势。Ｚｕｏ等采用药代动力学实验观察了　ＨＰ－ｐ－ＣＤ对氟他胺经口服和经静脉两种不同途径　给药的生物利用度的影响，结果表明，包合物的口服　生物利用度明显高于氟他胺混悬液；包合物经静脉　给药的药代动力学曲线与氟他胺溶液完全相同　。　Ｆａｔｈｙ等的实验结果与上述实验非常相似，ＨＰ．Ｂ．ＣＤ　与异戊巴比妥形成包合物后，异戊巴比妥对小鼠的　催眠效果明显改善，催眠时间也较单用异戊巴比妥　明显延长¨　。　２．４改变药物的剂型　近几年，双亲性的环糊精衍生物研究较多，常用