老年痴呆研究进展 综述

老年痴呆研究进展 摘要：老年痴呆是老年期一种慢性、进行性精神衰退的疾病，临床表现以痴呆症最为突出，认知和记忆功能不断恶化。目前的治疗方法主要是应用药物作用于不同的神经递质传递系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中所出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。

关键词：老年痴呆、病因、治疗 (10)随着社会的老龄化，老年痴呆已成为老年精神卫生领域急待研究与解决的主要疾病之一。(11)由于人均寿命的延长，老龄人口迅速增长，老年痴呆病人人数必然增加。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。 老年痴呆病是一种老年人常见的慢性进行性智力、精神衰退性器质性脑部病变综合征。该病起病隐匿，呈进行性，早期不易被发觉。症状严重后，或因躯体疾病，或因精神异常等才被家人注意。早期症状为记忆力障碍和判断力减退，近事记忆首先受损，拿东忘西，并伴有固执、多疑、敏感等精神症状；进一步发展，远事记忆亦受影响，并出现定向力障碍、抽象思维及概括能力明显下降及性格改变，最终导致全面痴呆，生活完全不能自理。②老年痴呆根据病因主要分为脑变性疾病引起的痴呆(阿尔茨海默病性痴呆)、脑血管病引起的痴呆、混合型痴呆三大类。 1、阿尔茨海默病理痴呆 阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆，是以不可逆进行性记忆减退和认知、语言功能障碍为主要临床表现的一种神经系统变性疾病。 起病缓慢，早期症状多种多样，以近期记忆力障碍为最常见表现，1 d前或刚刚发生的事情记不清。随着病情发展逐渐对往事也会遗忘，严重时出现完全性遗忘。其次以猜疑为最先出现的症状，随着病情发展，精神显著衰退。有心胸狭隘、反应迟钝、爱闹情绪和易发怒、睡眠颠倒的倾向。病情进一步发展时，计算能力减退，还可有认识障碍即精细思考发生困难，逐渐发展到对13常生活和常识的理解、判断也发生障碍，如把裤子当成衣服穿。此阶段可出现语言障碍，词汇减少，言语单调，喃喃自语，或不能叫出物体名称或完全失语。大多数患者还对时间、人物和地点的定向力产生障碍，如口面部不自主动作、厌食、大小便沾身等。神经系统检查可出现病理征阳性和腱反射亢进。晚期患者完全卧床，生活全靠别人照顾，病程维持5～10年左右而死亡。 2、血管性痴呆 起病较迅速，病史中有反复多次的小卒中发作，多见于60岁左右，半数患者有高血压病史。病情呈阶梯样进展，即每发作一次卒中，痴呆症状加重一 次。患者情绪易激动，记忆力减退，或有头痛、头昏、心悸、食欲不振等症状，晚期可出现明显痴呆、粗暴、定向力障碍。检查时可见明显神经系统体征，如偏 瘫、肢体麻木、语言障碍等表现，脑CT或MRI检查可查到脑梗死或脑出血灶。 3、混合性痴呆 同时存在有老年性痴呆和血管性痴呆的症状，有时鉴别较困难。

老年痴呆的病因目前尚未十分明确，但已知有很多原因都会引起老年人痴呆，并且，随着科技水平的进步，其病因及发病机制的研究也在不断拓宽和深入。 （3）1、 遗传因素 载脂蛋白ε4 基因载脂蛋白(APOE)ε4基因定位于19号染色体长臂即19q13．2，与早发型和晚发型AD均有显著性关联。研究表明，APOEε-4能够参与调节Aβ的生成⋯，并且能影响星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除，形成SP。

早老素1和早老素2基因 早老素l(Presenilins 1，PS—1)和PS-2基因分别定位于14号染色体即14q24．3和14q31-32，占家族性AD致病基因的30％～50％，占早发型AD致病基因的70％一80％。迄今为止发现至少有37种Ps一1基因突变与早发型AD有关。

淀粉样前体蛋白基因 淀粉样前体蛋白(APP)基因位于21号染色体即21q21．1-21．3，是最早发现的与AD有关的突变基因，为常染色体显性遗传，与家族性早发型AD有密切关系。在正常生理条件下，多数APP由俚α-分泌酶裂解成可溶性的β-淀粉样前体蛋白(β-APP)释放到神经元外，βAPP再进一步被γ一分泌酶裂解。极少部分β．APP在胞质经溶酶体内的β一分泌酶和γ一分泌酶作用裂解为Aβ。而当APP基因发生突变时，β—APP主要经β一分泌酶和γ一分泌酶作用裂解为Aβ。Aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP， Ot2巨球蛋白基因

Ot2巨球蛋白(alpha2一maeroglobulin，A2M)基因定位于12号染色体即12p12-13区域，此基因序列中的剪切受体缺失，能增加AD发生的危险性。A2M是一种沉淀于散发性AD患者脑内SP中的急性反应蛋白，可对一种蛋白酶抑制剂进行编码，而该抑制剂参与介导A13的降解和清除，因此，A2M基因突变可引起AB沉积，成为AD的风险因子。

2.非遗传因素 1、炎症和免疫学说 近几年的研究发现，脑组织中Aβ沉积诱导的炎症反应可能导致AD。Aβ能够和神经胶质细胞的受体结合，激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞，使这两种细胞围绕在SP的周围。活化的小胶质细胞在AD患者脑内产生大量炎性因子，如IL-6、IL一1等，诱发脑内炎症反应或直接损伤神经元，并产生补体成分(如C1s，C1r，C1q等)，导致脑内发生自身免疫反应，加重神经溃变和神经元的损伤u4l。而活化的星形胶质细胞则成簇分布在SP的周围，胞体包裹SP，妨碍小胶质细胞对Aβ的吞噬作用，并可合成多种炎性物质，如补体受体和补体成分(C3，C5a等)以及IL一1、前列腺素，导致脑内发生免疫炎症反应。在胶质细胞和神经元内，存在炎症相关酶类，如p38分裂素激活蛋白激酶(p38MAPK)和环氧化酶-2(COX-2)，这些酶可被激活从而导致炎症反应，使神经元损伤、凋亡或坏死。

2.内分泌疾患：如甲状腺功能低下症和副甲状腺功能低下症都可能引起痴呆。性激素：女性在绝经后，雌激素水平明显下降，几乎可降为零。流行病学显示，女性老年痴呆病发病率高于男性，推测雌激素在老年痴呆病的发展中起重要作用。大量证据提示，雌激素对各种神经系统变性有保护作用，临床研究亦证实雌激素可减少和延迟老年痴呆病的发生，雌激素治疗似可防止绝经后老年痴呆病患者的认知功能的进一步减退。但也有相反的研究结果。所以，雌激素在老年痴呆病治疗中的地位有待进一步研究确认。此外，甲状腺功能低下症和副甲状腺功能低下症都可能引起痴呆

3、自由基学说 老年人在增龄的过程中，人体的防御体系功能减弱，脑内自由基的清除能力降低。因此，在脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，包括超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、脂质过氧化物和自由羰基等含量增加。这些自由基能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元凋亡，导致其功能严重破坏，从而促使AD的形成。氧自由基能促进Aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活跃，导致神经元退行性变而发生AD；而AB也使自由基生成增多。有人用转基因动物对自由基与Aβ的因果关系进行一系列的活体内研究，发现Aβ的沉积能诱导自由基的产生，自由基增多又极大地促进了Aβ的沉积，造成一种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环

（12）4、胆碱能学说 70年代初，Deutsch等发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。胆碱能神经递质是脑内重要的化学物质，它沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到皮质，传导冲动反复出现，使之有可能学习新的知识。发生AD时，基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱(Ach)的合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。（14）同时，AD患者脑脊液和脑组织中胆碱乙酰转移(choline acetyl蛐rase，ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱(ACh)的功能均有不同程度的损害。形态学也证实AD患者脑内胆碱能神经元存在缺失和变性，进而提出了AD的胆碱能损伤学说。在AD的发病机制中，此学说是目前较为公认的。

5、氧化应激学说 氧化应激在AD发病中起重要作用，它发生在脑神经元和其他组织损伤之前。在AD患者脑中，生物分子过氧化损害涉及范围较广泛，包括脂质过氧化作用增强和蛋白质、DNA氧化作用增强。氧化损害的机制可能与活性氧类物质、铁的氧化还原作用、激活环绕SP的神经胶质细胞和线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的AD致病基因蛋白APP、ApoE或Ps在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关。Aβ在氧化应激对脑组织的损伤中也起到了一定的作用。Aβ可通过诱导产生氧自由基使脑细胞膜系统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增加，还可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激。Aβ是氧化应激与AD脑神经元死亡之间的耦联分子。氧自由基也可促进APP裂解生成Aβ增加，二者具有相互促进的效应。

老年痴呆症是目前医学界的一大难题，治愈率几乎为零，早期患者通过服用药物其症状改善率仅为12％。由于目前老年痴呆症病因机制还未完全阐明，大部分抗老年痴呆症的药物只是用来改善症状和延缓病情发展。

现阶段，正在进行临床实验的药物主要有以下几种， （4）1、乙酰胆碱酯酶抑制剂(CHEI):包括有他克林、多奈哌齐、加兰他敏、利思的明、美曲磷脂、依斯的明、石杉碱。该药通过可逆的抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，增加受体位点可利用的乙酰胆碱的量，增加活体动物脑皮层乙酰胆碱的浓度，从而改善学习和记忆状况。

2、胆碱能受体激动药：有咕诺美林、米拉美林、利诺吡啶。 3、抗β-淀粉蛋白沉积药：有铜锌螯合剂、γ-分泌酶抑制剂、疫苗、 4、N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗药：有美金刚、黄皮酰胺。 5、神经细胞生长因子增强剂：来普立宁钾、4-乙酰-1-哌嗪氟苯甲酰胺 （15）6、自由基清除剂及钙拮抗药：褪黑激素、司米吉兰、尼莫地平、丹酚酸类化合物、芹菜甲素。AD病因学的过氧化学说认为，在有氧代谢过程中，线粒体不断产生副产物－活性态氧。当正常的防御功能衰退时，氧化损伤就会发生，活性态氧对神经元和其它细胞的核酸产生损伤。这一过程可能是AD发病机制的原发或继发性事件。

7、甾体皂苷类单体化合物一971 4。 （8）此外，还有一些非药物治疗，如光照治疗，脑电磁治疗等，对老年痴呆的治疗都有一定的帮助。

（16）由于脑部多发性小梗死是老年痴呆的主要原因，因此改善微循环，抑制血小板聚集，防止血栓形成，成为老年痴呆药物的研究方向之一。

（5）神经生长因子也是老年痴呆的研究方向之一，神经生长因子(NGF)是最早被发现的神经营养因子类物质，它对维持神经元的存活、生长、分化及神经损伤后的修复与再生有十分蕈要的作用∞]。在中枢神经系统，NGF主要由胆碱能神经支配的以海马和额叶皮层为主的靶区脑组织产生，通过胆碱能神经元的轴突末梢摄取后，经轴浆逆向运输至胞体所在的神经节，是基底前脑、隔区胆碱能神