Science子刊：华人团队通过多重表观基因编辑，拯救神经发育障碍Rett综合征
“基因编辑婴儿”打开了潘多拉魔盒？
新华日报/2018年/11月/28日/第015版科技周刊·探索“基因编辑婴儿”打开了潘多拉魔盒？本报记者仲崇山蔡姝雯王拓张宣11月26日，南方科技大学副教授贺建奎在第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一天宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿本月在中国健康出生。
这对双胞胎的一个基因经过修改，使她们出生后能天然抵抗艾滋病。
这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。
这则“重磅”消息震惊了社会，因其涉及对人体胚胎进行基因编辑并孕育生命，引发了科学界的同声斥责以及对科学伦理与研究安全性的担忧。
究竟什么是基因编辑？首例基因编辑婴儿诞生意味着什么？背后的争议和风险又有哪些？何谓“基因编辑婴儿”早在2015年，中国科学家就曾完成世界上第一例对人类胚胎基因的编辑修改，该研究止步于胚胎发育极早期，但依然引起全球科学群体的关注。
这一次，进行基因编辑后的人类胚胎孕育出了生命。
消息称，贺建奎的研究团队采用的是“CRISPR/Cas9”基因编辑技术。
相关专家介绍，这种技术能够精准地对基因组进行编辑，它可以引入一段基因，消除一段基因，甚至可以对基因组进行单碱基的修改，被称为是“基因魔剪”。
目前许多基因疗法和细胞疗法，背后也有这项技术的影子。
但是基因编辑婴儿是用该技术修改受精卵或早期胚胎的基因，手术比起常规试管婴儿多一个步骤，即在受精卵时期，把Cas9蛋白和特定的引导序列，用5微米、约头发二十分之一细的针注射到还处于单细胞的受精卵里。
这次基因手术修改的是CCR5基因，该基因是HIV病毒入侵机体细胞的主要辅助受体之一。
理论上讲，如果这个基因出现变异或缺失，就有可能关闭HIV病毒入侵人体的大门。
此前有资料显示，在北欧人群里面有约10%的人天然存在CCR5基因缺失，他们对HIV病毒有较强的“免疫力”。
但手术之后，婴儿体内的CCR5基因发生了永久性的变化。
挑战“禁区”，风险到底在何处“CRISPR/Cas9”基因编辑技术自问世以来就备受瞩目，吸引全球科学家在医学、动植物育种、药物筛选等不同领域进行研究。
2023年最新的贺建奎基因编辑婴儿
2023年最新的贺建奎基因编辑婴儿2023年贺建奎来到南科大生物系，今年初他表示，由于创业比较忙，没有时间教学，提出停薪留职。
11月26日晚间，接近南科大的知情人士对新京报独角鲸科技（ID：dujiaojingkeji）针对陷入基因编辑伦理风波中的贺建奎停薪留职一事回应。
今日早间，一则世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生的信息迅速刷屏，这件事旋即引起各界广泛关注。
上述知情人士透露，贺建奎是连续创业者，业务比较繁忙，当贺建奎向校方提出停薪留职时，校方最终决定于2023年2月1日停薪留职，离职期为2023年2月 2023年1月。
不过，目前南科大官方网站还保留贺建奎在生物系的教职信息。
多位接近贺建奎的人士表示，他更像一个创业者和商人。
贺建奎为6家公司法人代表瀚海基因获数亿元投资11月26日刷屏的首例免疫艾滋病基因编辑婴儿事件再次发酵。
今天下午，记者多次拨打贺建奎的电话，接通后无人接听。
记者给贺建奎邮箱发送邮件后，收到了一封自动回复，邮件中提到 11月26-29日，我将前往香港参加第26届国际人类基因组编辑大会，由于互联网的限制，我将无法及时回复你的信息。
此外，贺建奎同时也是6家公司的法人代表。
记者从南方科技大学相关人士处了解到，贺建奎为该校生物系副教授。
他于2023年入选深圳市优秀教师。
南方科技大学官网显示，2023年指导南科大代表队获iGEM亚洲赛区金牌（SUSTC-iGEM-B）和银牌（SUSTC-iGEM-A）。
2023年入选深圳市海外高层次人才引进孔雀计划。
2023年获得中国留学基金委颁发的国家优秀自费留学生奖。
2023年获得美国科学促进协会（AAAS-SWARM）第85次年会优秀论文奖。
科技部官网显示，第二届国际人类基因组编辑峰会将于2023年11月27-29日在香港举办。
该峰会会期预计三天，由香港科学院、英国伦敦皇家学会、美国国家科学院和美国国家医学院联合举办。
第一届国际人类基因组编辑峰会曾于2023年在华盛顿特区举办。
小胶质细胞通过“吞噬”突触介导遗忘
· 629 ·中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2020, 26 (8)clinical outcomes in patients with major depression[J].Int J Psychiatry Clin Pract, 2014, 18:97-102.[13] 冯国华, 卫芋君, 元静, 等. DRD2和DRD3基因多态性与利培酮治疗精神分裂症疗效的关联性[J]. 昆明医科大学学报, 2017, 38:50-55.[14] Jääskeläinen SK, Lindholm P, Valmunen T, et al. Varia-tion in the dopamine D2 receptor gene plays a key role in human pain and its modulation by transcranial mag-netic stimulation[J]. J Pain, 2014, 155:2180-2187. [15] Qadri YJ, Bortsov A V, Orrey DC, et al. Genetic poly-morphisms in the dopamine receptor 2 predict acute pain severity after motor vehicle collision[J]. Clin J Pain, 2015, 31:768-775.[16] Pecina M, Mickey BJ, Love T, et al. DRD2 polymor-phisms modulate reward and emotion processing, dopa-mine neurotransmission and openness to experience[J].Cortex, 2013, 49:877-890.[17] Nyman ES, Sulkava S, Soronen P, et al. Interactionof early environment, gender and genes of monoamine neurotransmission in the aetiology of depression in a large population-based Finnish birth cohort[J]. BMJ Open, 2011, 1(1): e000087. doi: 10.1136/bmjopen-2011-000087.[18] Wonkam A, Mnika K, Nqo Bitounqui VJ, et al. Clinicaland genetic factors are associated with pain and hospi-talisation rates in sickle cell anaemia in Cameroon[J].Br J Haematol, 2018, 180:134-146.•国际译文•小胶质细胞通过“吞噬”突触介导遗忘印迹细胞 (engram cell) 负责编码和存储记忆信息。
Atoh1基因在耳聋康复中的研究进展
-./0% 的负调控因子。!"$ % 的缺失可引起内毛细胞的增加， 而 SO 家族的另一个成员 !"$ , 的缺失可导致外毛细胞的增
［ ’+ ］ ［ ’, ］ 加 。H8=6. 等 提出， -./0% 与 !"$ , 启动子相结合共同发
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【 参考文献】
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PRRT2 c.649CT突变导致智力障碍以及蛋白质表达异常
ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２０．１２．０６·临床实验研究·ＰＲＲＴ２ｃ．６４９Ｃ＞Ｔ突变导致智力障碍以及蛋白质表达异常冯浩洋，胡平，乔凤昌，王艳，许争峰（南京医科大学附属妇产医院＆南京市妇幼保健院产前诊断中心，南京２１０００４）摘要：目的 利用全外显子测序技术寻找１例智力障碍合并癫痫及运动障碍患者的遗传学病因，并探究其致病机制。
方法 提取患儿及父母双方的外周血ＤＮＡ，使用外显子测序技术寻找患儿的致病基因，并使用Ｓａｎｇｅｒ测序验证致病位点。
利用小鼠ｃＤＮＡ诱导克隆该致病基因并构建质粒，采用ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测致病基因蛋白与野生型蛋白的表达情况。
结果 全外显子测序检测发现该患者ＰＲＲＴ２基因存在无义突变（ｃ．６４９Ｃ＞Ｔ；ｐ．Ｒ２１７Ｘ），遗传自母亲；Ｓａｎｇｅｒ测序验证结果与外显子捕获测序结果相一致。
ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ证实小鼠ＰＲＲＴ２Ｒ２２３Ｘ突变蛋白（对应人ＰＲＲＴ２Ｒ２１７Ｘ）不能正常表达。
结论 ＰＲＲＴ２基因ｃ．６４９Ｃ＞Ｔ突变可能是该例患者智力障碍的致病原因。
突变的ＰＲＲＴ２Ｒ２１７Ｘ蛋白不能正常表达。
关键词：全外显子测序技术；ＰＲＲＴ２；智力障碍；基因突变中图分类号：Ｒ４４６；Ｒ７１５．５ 文献标志码：ＡＰＲＲＴ２ｃ．６４９Ｃ＞ＴｍｕｔａｔｉｏｎｌｅａｄｓｔｏｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＦＥＮＧＨａｏｙａｎｇ，ＨＵＰｉｎｇ，ＱＩＡＯＦｅｎｇｃｈａｎｇ，ＷＡＮＧＹａｎ，ＸＵＺｈｅｎｇｆｅｎｇ（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｒｅｎａｔａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｊｉｎｇＭａｔｅｒｎｉｔｙａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＣａｒｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００４，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆａｃａｓｅｏｆｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｗｉｔｈｅｐｉｌｅｐｓｙａｎｄｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｂｙｔｈｅｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ）ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ａｎｄｉｔｓｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ＴｈｅＤＮＡｓｆｒｏｍｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔａｎｄｈｉｓｐａｒｅｎｔｓｗｅｒｅｅｘｔｒａｃｔｅｄ．Ｔｈｅｎ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｓｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄｂｙｔｈｅＷＥＳｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｓｉｔｅｓｗｅｒｅｆｕｒｔｈｅｒｖｅｒｉｆｉｅｄｂｙＳａｎｇｅｒｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．Ｌａｓｔ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅｗａｓｃｌｏｎｅｄｂｙｍｏｕｓｅｃＤＮＡ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘ ｐｒｅｓｓｅｄｂｙｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｇｅｎｅａｎｄｗｉｌｄｔｙｐｅｐｒｏｔｅｉｎｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｂｙｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴｈｅＷＥＳｄｅｔｅｃｔｅｄａｎｏｎｓｅｎｓｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＰＲＲＴ２ｇｅｎｅ（ｃ．６４９Ｃ＞Ｔ；ｐ．Ｒ２１７Ｘ）ｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｗａｓｉｎｈｅｒｉｔｅｄｆｒｏｍｈｉｓｍｏｔｈｅｒ．ＳａｎｇｅｒｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｔｈａｔｏｆＷＥＳ．ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｔｈｅｍｕｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｏｆｍｏｕｓｅＰｒｒｔ２Ｒ２２３Ｘ，ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｏｈｕｍａｎＰＲＲＴ２Ｒ２１７Ｘ，ｃｏｕｌｄｎｏｔｂｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄｎｏｒｍａｌｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｃ．６４９Ｃ＞ＴｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＰＲＲＴ２ｇｅｎｅｍａｙｂｅｔｈｅｃａｕｓｅｏｆｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｉｎｔｈｉｓｐａｔｉｅｎｔ．ＴｈｅｍｕｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎＰＲＲＴ２Ｒ２１７Ｘｃａｎｎｏｔｂｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄｎｏｒｍａｌｌｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；ＰＲＲＴ２；ｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ；ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ自从２０１１年在人类中发现富含脯氨酸的跨膜蛋白２基因（ＰＲＲＴ２）（染色体１６ｐ１１．２）的第１个突变以来，该基因突变被认为与多种神经系统疾病有关，如阵发性运动性运动障碍（ＯＭＩＭ＃１２８２００）、良性家族性婴儿癫痫（ＯＭＩＭ＃６０５７５１）等［１］。
Castleman病变异型POEMS综合征1例报告并文献复习
月前患者开始出现 双 眼 睑 及 下 肢 水 肿,当 地 医 院 查
尿蛋白(
2+ ),考虑“肾 炎”可 能,给 予 “复 方 肾 炎 片、
黄芪颗粒”等保肾治疗,水肿未见 改 善。3 月 余 前 患
者水肿进一步加重,并出现乏力,伴腹胀、腹部隆起,
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Science子刊：华人团队通过多重表观基因编辑，拯救神经发
育障碍Rett综合征
Rett综合征，是一种罕见的进行性神经发育障碍，会导致严重的智力残疾，运动能力丧失和自闭症样症状，目前还没有治愈方法。
Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因的功能丧失突变引起的，因此，通常只有女孩患此疾病。
众所周知，女性有两条X染色体，但其中一条X染色体会随机失活，每条X染色体上都有一个MECP2基因拷贝，而大多数Rett综合征患者只有一个MECP2基因突变，也就是说，大多数Rett综合征患者的神经元中失活的那条X染色体上其实还存在一个正常的MECP2基因，只是该基因未表达。
因此，这对于Rett综合征的治疗来说是一个机会，重新激活这个基因拷贝可能是一个很好的治疗策略。
近日，哥伦比亚大学X. Shawn Liu、Whitehead研究所Rudolf Jaenisch等人在Science Translational Medicine期刊发表了题为：Multiplex epigenome editing of MECP2 to rescue Rett syndrome neurons的研究论文。
研究团队通过dCas9-Tet1来激活原本沉默的MECP2基因表达，同时，还使用了基于新型基因编辑工具CRISPR-Cpf1的dCpf1-CTCF，将CTCF蛋白引入MECP2附近，进一步解除X染色体失活对MECP2基因的沉默。
从而在Rett综合征神经元中重新激活MECP2的正常拷贝，有效恢复神经元功能，这一表观遗传调控策略有望发展为治疗Rett综合征的疗法。
该论文的共同通讯作者Rudolf Jaenisch是Whitehead研究所创始人之一，美国国家科学院院士，他曾于1974年构建了世界第一只转基因小鼠，此后还在表观遗传和干细胞领域取得了一系列重要突破，2013年，他的实验室构建了世界第一只CRISPR-Cas9基因编辑小鼠（论文第一作者为杨辉、王皓毅）。
2016年，X. Shawn Liu、Rudolf Jaenisch等在Cell期刊发表论文【2】，他们通过将切割活性丧失的Cas9（dCas9）与DNA去甲
基化酶Tet1或甲基化酶Dnmt3a融合，从而通过调控DNA甲基化实现对基因表达的打开或关闭。
2018年，X. Shawn Liu、Rudolf Jaenisch等在Cell期刊发表论文【3】，他们将dCas9与DNA去甲基化酶Tet1融合，去除了FMR1基因的甲基化，恢复了沉默的FMR1基因表达，从而恢复了受脆性X染色体综合征影响的神经元。
脆性X染色体综合征也是一种神经发育障碍，主要在男孩中导致智力残疾。
在这项最新研究中，X. Shawn Liu 希望将这一工具应用于其他疾病，例如Rett综合征，Rett综合征与脆性X染色体综合征有一些相似之处，都是由单基因突变引起的神经发育障碍，但也存在一些新的挑战，治疗Rett综合征，需要从已失活的X染色体中重新激活一个基因。
X. Shawn Liu
X. Shawn Liu本科毕业于南开大学，在普渡大学和斯坦福大学获得博士学位，此后在MIT Whitehead 研究所的 Rudolf Jaenisch 实验室做博士后，期间系统研究了神经疾病中表观遗传修饰的功能意义，于2020年加入哥伦比亚大学任助理教授并成立了独立实验室。
女性拥有两条X染色体，男性则拥有一条X染色体和一条Y染色体，Y染色体上只有很少的基因。
如果女性的细胞中的两条X染色体都保持活跃，那么这些基因相比男性就会过度表达，因此，女性的细胞中的两条X染色体会有一条随机失活（其中的基因也会随之沉默），这是细胞发育过程中的一个正常现象。
对于患有Rett综合征的女性来说，这意味着在她们大约一半的神经元中，MECP2的正常拷贝随着X染色体失活而被沉默，留下突变的MECP2基因，表达突变MECP2基因的神经元会出现细胞体变小、神经电活动异常，从而导致Rett综合征的症状。
研究团队在重新激活MECP2的正常拷贝时面临的挑战是，X染色体失活是细胞中一个非常强大的强制系统，通过多重机制使基因沉默以防止它们的过度表达。
当研究团队将之前的工具应用于Rett综合征神经元时，去除使MECP2沉默的甲基化，能够在一定程度上增加MECP2基因的表达，但并不足以恢复神经元的正常活动。
研究团队认为，为了有效地恢复受Rett综合征影响的神经元，还需要抵消至少一种沉默X染色体的其他机制。
实际上，失活的这条X染色体上并非所有基因都会沉默，而是有一小部分基因会逃脱，这些基因不受X染色体是获得影响，也就是它们的两个拷贝都会表达。
这些逃脱基因通常与CTCF蛋白相邻，CTCF 蛋白起到了绝缘子的作用，帮助这些基因从X染色体失活中逃脱。
研究团队通过dCas9-Tet1来激活原本沉默的MECP2基因表达，同时，还使用了基于新型基因编辑工具CRISPR-Cpf1的dCpf1-CTCF，将CTCF蛋白引入MECP2附近，从而进一步解除X染色体失活对MECP2基因的沉默。
这两种不同的基于CRISPR工具的多重表观遗传调控，同时通过去甲基化和添加CTCF蛋白，不仅大幅增加了MECP2基因的表达，而且还使受Rett综合征影响的神经元恢复到正常大小和正常的电活动。
这些结果表明，这种多重表观遗传调控方法可以功能恢复受Rett综合征影响的神经元。
据悉，X. Shawn Liu 的实验室现在正在Rett综合征小鼠模型中测试这些工具，以观察这种治疗方式能否进一步恢复它们的正常行为。
他们还在研究如何使这些工具用于人类，以便将来用于治疗人类患者。
X. Shawn Liu表示，开发这些花哨的分子工具可能很有趣，但当你弄清楚如何讲这些工具应用于疾病治疗，并对社会产生积极影响时，这些研究将变得更有意义。
而这是自己在Rudolf Jaenisch实验室所学到的，至今仍在激励着自己。
图片来源：Steven Lee/ Whitehead Institute
论文链接：
/doi/10.1126/scitranslmed.add4666
/10.1016/j.cell.2016.08.056
/10.1016/j.cell.2018.01.012。