天然产物化学——4-羟基香豆素
香豆素类化合物
香豆素类化合物《天然产物化学》题目：香豆素类化合物关键词：香豆素结构性质制取稀释新陈代谢应用领域食品学院2021级研究生农产品加工与储藏专业1.1香豆素研究概况香豆素(cornnarin)就是具备苯骈a-吡喃酮母核的一类天然化合物的总称，在结构上可以看做就是顺邻羟基桂皮酸脱水而变成的内酯。
其具备芳甜香气的天然产物，就是药用植物的主要活性成分之一。
在结构上应当与异香豆素类(isacoumarin)二者区分，异香豆素分子中虽也存有苯并吡喃酮结构，但它可以看作就是西南边羧基苯乙烯醇阿芒塔的酯。
如下分子结构图右图：顺式邻羟基桂皮酸香豆素异香豆素近年来，随着现代色谱和波潜技术的应用领域和发展，辨认出了不少代莱结构类型，如色原酮香豆素（chromonacoumarin)，倍半萜类香豆素(sesquiterpenylcoumarin)，以及prenyl-furocoumarin型倍半萜衍生物等。
此外，也辨认出某些少见的结构，例如香豆素的硫酸酯、并无含氧替代如3,4,7-三甲基香豆素和四氧替代的香豆素。
在香豆素的磷酸酯体上，尚辨认出混合型二聚体，例如由香豆素与吖啶酮、喹诺酮或萘醌等共同组成的二聚体。
在分离和鉴定手段上，不少新方法、新技术近年也被应用。
例如，超临界流体被用于提取；多种制备型加压(低、中、高)和减压色潜被应用于分离；毛细管电泳应用于分析；在结构鉴别上，2d-nmr被广泛使用及负离子质谱的采用等。
在合成上，近年也报道了不少更简便，得率更高的方法，包括某些一步合成法。
在生物活性上，近年也获得了不少进展，例如拆分获得一系列能够遏制hiv-1逆转录酶的胡桐内酯类(calanolide)，能够明显收缩血管的凯林内酯(khellactone)类化合物，最近又辨认出某些香豆素能够遏制no制备和具备植物雌激素活性等。
不少香豆素类的QSAR关系也被进一步研究。
1.2香豆素结构类型香豆素最早由vogel于1820年报导从圭亚那的零陵香豆(tonkabean),即为黄香草木犀（melilotusofficinalis）中赢得，香豆素名称就源于零陵香豆的加勒比词“coumarou”。
香豆素的合成及应用发展-目录和正文
目录第一章前言 (3)一引言 (3)第二章香豆素素母核的合成 (5)一香豆素素母核的合成 (5)1 Perkin法合成香豆素 (5)2 Reimer-Tiemann法合成香豆素 (6)二催化剂在香豆素母核合成中的应用 (6)1 微波辅助合成香豆素 (6)2 KF,K2CO3,Al2O3催化合成香豆素 (6)3 KNO3/Al2O3型催化剂催化合成香豆素 (7)4 用钯配合物催化合成香豆素 (8)第三章香豆素类衍生物的合成 (9)一3-硝基双香豆素的合成 (9)二3-取代氨基烷基双香豆素的合成 (10)三3-羧酸香豆素衍生物的合成 (11)四3-苯基-7-氨基香豆素衍生物的合成 (11)五3-乙酰基香豆素衍生物的合成 (11)六3-己基异香豆素的合成 (12)七7-羟基香豆素衍生物的合成 (13)八7-羟基-4-甲基香豆素的合成 (13)九7-磺酰脲香豆素的合成 (14)第四章香豆素及其衍生物的应用及发展 (16)一在医药领域的应用及发展 (16)二在香料方面的应用及发展 (17)三在染料领域的应用及发展 (17)四在分析领域的应用及发展 (18)五在农业领域的应用及发展 (21)第五章讨论与结果 (24)致谢 (25)参考文献 (27)附录 (29)第一章前言一、引言香豆素，又称双呋喃环和氧杂萘邻酮，英文名称为coumarin。
学名邻羟基肉桂酸内酯。
白色结晶。
分子量146.15。
熔点68～70℃。
沸点297～299℃,密度0.935,闪点162℃。
以0.3％溶于水，溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿。
具有类似新鲜干草的香气，味甜辣。
性状：游离香豆素：为固体，有晶形，有一定熔点，多具有芳香气味。
分子量小的香豆素：有挥发性，能随水蒸气蒸出，并能升华。
香豆素苷：多数无香味和挥发性，也不能升华。
溶解度：游离香豆素：能溶于沸水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等溶剂，可溶石油醚。
香豆素苷类：能溶于水、甲醇、乙醇，而难溶于乙醚、苯等极性小的有机溶剂。
4-甲基-7-羟基香豆素的合成实验报告
4-甲基-7-羟基香豆素的合成实验报告
实验报告
合成4-甲基-7-羟基香豆素
一、实验目的
通过合成4-甲基-7-羟基香豆素，掌握相关有机合成技术和分离纯化方法。
二、实验原理
本实验采用人工合成方法合成4-甲基-7-羟基香豆素。
合成过程包括两个关键步骤：首先通过甲基化反应在香豆素的4位引入甲基基团，然后通过羟基化反应在香豆素的7位引入羟基基团。
三、实验步骤
1. 在干燥的三颈瓶中，加入香豆素（X g），甲基碘化碘（Y ml）和干燥的DMF（Z ml），并在惰性气氛下搅拌反应。
2. 将反应混合液转移至冷凝管连接的双颈瓶内，加入适量的干燥碳酸钠，并继续在惰性气氛下搅拌反应一段时间。
3. 将反应混合液转移至萃取瓶中，用氯仿进行萃取，并用浓盐酸调节pH值。
4. 过滤得到有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂。
5. 将得到的产物溶于乙醚，并用冷冻结晶法结晶纯化产物。
6. 用旋转蒸发仪去除乙醚，得到纯化后的4-甲基-7-羟基香豆素。
四、实验结果与讨论
经红外光谱、质谱和核磁共振等分析手段鉴定，合成产物为4-甲基-7-羟基香豆素。
纯化后的产物形态良好，结晶度高。
五、结论
通过本次实验成功合成了4-甲基-7-羟基香豆素，并验证了合成产物的结构确认。
实验结果证明，经过合适的反应步骤和纯化方法，能够获得所需的目标产物。
天然药化-苯丙素(香豆素)2012
1HNMR数据如下：
HO HO
6.80(1H,s)
CH2
2.86(2H,m) 4.3(1H,dd)
CH OH COOH
6.6(1H,d,J=7Hz) 6.70(1H,d,J=7Hz)
例：2： 王不留行乙酸乙酯可溶部分得的无色油状物
2
8 7 1 O=C-H2CH2C
O OCH3
3
三个芳香质子:
4 6 5
三、苯丙素的波谱特征
紫外光谱的测定有利于苯丙酸类的鉴定。 中性溶液中，游离的苯丙酸的UV与其酯或
苷相似，碱性溶剂中，酚酸的谱带与它的酯光
谱有明显差别。
红外
核磁共振：
四、结构鉴定：
例1：丹参素甲的波谱特征
HO HO CH2 CH OH COOH
丹参素甲
三氯化铁呈黄绿色，红外显示羧基（1732，2750-2550） 和羟基（3450-3150）的存在。
2 呋喃香豆素：
苯环上的异戊烯基与邻位酚羟基环合成呋
喃环。成环后常伴随着失去3个碳原子。 分为线型(linear)和角型(angular)两种。
O
O
O
补骨 脂 内 酯 psoralen 存在于豆科植物粉绿小冠花(Cornilla glauca)种子，补骨脂
香豆素结构类型.
通常将香豆素分为四类： ㈠简单香豆素类
㈡呋喃香豆素类(线型和角型)
㈢吡喃香豆素类(线型和角型)
㈣其他香豆素类
（一）简单香豆素类
只有苯环上有取代基的香豆素。
取代基：
6 5 4 3 2 8
羟基、烷氧基、苯基、异戊 烯基等。
O
HO
7
O
1
7-羟基香豆素
由于绝大多数香豆素在 C7 位都有含氧官能团（ -OH ）存 在，因此， 7- 羟香豆素可以认 为是香豆素类成分的母体。
O
补骨酯内酯
O
O
角型—由C8-异戊烯基与C7- 羟基成环，三个环 处在一折角线上。
O
O
O
白芷内酯
（三）吡喃香豆素类 (线型和角型)
香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环
合而成2,2-二甲基-α -吡喃环结构，形成吡喃 香豆素。这一类天然产物并不多见。
属此类型的香豆素化合物
O
O O O
O
O
花椒内酯
邪蒿内酯
少数为5,6-吡喃骈香豆素，如：
O O
O MeO O O
O
O
别美花椒内酯
dipetalolactone
（四）异香豆素类
指1位为酮羰基，2位为氧原子的香豆 素类。如异香豆素类。
（五）双香豆素类（香豆素的二聚体）
如：属此类型的香豆素化合物
O OMe
MeO
O
O
MeO O O
7-甲氧基香豆素 ( herniarin )
(glc)
HO
当归内酯 (angelicone)
O
HO
O
七叶内酯（七叶苷）
（二）呋喃香豆素类
香豆素简介
主讲人--丁耀
香豆素的简介
香豆素 称氧杂萘邻酮。不溶于水，较易 溶于热水。香豆素是一个重要的香料，天然存在于黑香豆、 香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中。香豆素的衍生物有些存在 于自然界，有些则可通过合成方法制得。有的游离存在， 有的与葡萄糖结合在一起，其中不少具有重要经济价值， 例如双香豆素，过去由甜苜蓿植物腐败析出，现在可用人 工合成，用作抗凝血剂。
香豆素ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ发现
香豆素是天然产物中一类重要化合物，1820年Vogel从黄香 草木犀中分离得到第一个香豆素至今已有190多年的时间。 香豆素类化合物由于具有多种生物活性而引起了天然药物 化学家的极大兴趣，已从自然界分离得到大量的香豆素类 化合物，并在此基础上通过结构修饰和全合成方法得到很 多活性香豆素类化合物，其中一些作为药物已在临床使用 多年。
香豆素类药物
香豆素类药物如补骨脂素①可以抑制H9淋巴细胞中HIV-1的复 制。佛手内酯②也有很强的抗艾滋病的活性。
①
②
香豆素的合成
Perkin反应是合成香豆素的经典方法之一，以邻羟基苯酮、 苯醛或苯酯作原料，并以反应碱的相应酸酐作催化剂，在 醋酸钠或者醋酸钾等碱存在的条件下反应
中药化学香豆素
茵陈内酯
岩白菜素
（五）双香豆素 香豆素的二聚体和三聚体
HO HO OH O OH O O O O O O OH OH
O
双七叶内酯
紫苜蓿酚
（六）其他香豆素 主要指α-吡喃酮环上有取代的香豆 素和香豆素的二聚体、三聚体等。
HONH2 HCl Fe3+ O Fe3+ O O H N H OH
O O H N H
（2）三氯化铁——酚羟基 （3）Gibb’s 反应——酚羟基及其对位氢 2,6-二氯（溴）苯醌氯亚胺
HO H
+
Cl
N
O
pH 9 ~10
-O
N
O
O
N
O-
蓝色
（4）Emerson 反应——酚羟基及其对位氢 4-氨基安替比林+铁氰化钾
OCH3 CH3O CH3O
HO
CH3O
丁香酚
CH3O CH2OH
茴香醚
CHO HO
OCH3
β-细辛醚
COOH
HO
HO
松柏醇
桂皮醛
咖啡酸
香豆素（coumarins）
定义
香豆素是具有苯骈a -吡喃酮母核的天 然产物的总称。从结构上可以看成是顺式 邻羟基桂皮酸脱水而形成的内酯类化合物。 环上有羟基、烷氧基、苯基、异戊烯基等 取代。
OH O
O
O
4. 抗HIV及抗病毒活性 （+）-Calanolide 胡桐内酯类香豆素 非核苷类逆转录酶抑制剂 临床研究
5. 抗癌活性
体内代谢 7-羟基香豆素
HO
O
天然产物5,7-二甲氧基-4-羟基异黄酮的合成
天然产物5,7-二甲氧基-4-羟基异黄酮的合成
天然产物5,7-二甲氧基-4-羟基异黄酮的合成
以4-羟基苯乙酸和3,5-二甲氧基苯酚为原料,通过一条包括苄基化、酰氯化、酯化、氢化、Fries重排、以及Vilsmeier-Haack反应等6步反应的路线合成了天然产物5,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮,目标产物的总收率为33%.利用1H NMR、13C NMR及元素分析确证了化合物的结构.
作者：任宛莉陈东玲金叶李洪启 REN Wan-li CHEN Dong-ling JIN Ye LI Hong-qi 作者单位：任宛莉,REN Wan-li(宝鸡职业技术学院医学部,陕西,宝鸡,721006)
陈东玲,金叶,李洪启,CHEN Dong-ling,JIN Ye,LI Hong-qi(东华大学化学化工与生物工程学院,生态纺织教育部重点实验室,上海,201620)
刊名：化学研究 ISTIC英文刊名：CHEMICAL RESEARCH 年，卷(期)：2009 20(4) 分类号：O629.9 关键词：5,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮 4-羟基苯乙酸 3,5-二甲氧基苯酚 Fries重排 Vilsmeier-Haack反应。
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天然产物化学
班级：生工122班
姓名：###
学号：
4-羟基香豆素
O
O
OH
分子式: C9H6O3分子量：162.14
分子结构数据
摩尔折射率：41.35
摩尔体积（m3/mol）：112.0
等张比容（90.2K）：318.9
表面张力（dyne/cm）：65.5
介电常数：无可用
偶极距（10-24cm3）：无可用
极化率：16.39
理化性质：性状：微黄色针状结晶。
理化性质与稳定性
性状：微黄色针状结晶。
密度（g/mL,25/4℃）：1.446；熔点（oC）：211-213；沸点（oC,常压）：324.5；折射率(n20/D)：1.659；闪点（oC）：165.4；溶解性：易溶于乙醇、乙醚和热水；工业品为白色或浅黄色固体粉末，熔点210～212℃。
微溶于冷水，溶于热水、乙醇、乙醚等多种有机溶剂。
与三氯化铁作用呈棕色。
该品是医药，农药的中间体。
用于生产双香豆素、新抗凝，华法林等抗凝血药物。
这类4-羟基香豆素衍生物是一类口服抗凝血药物。
双香豆素因吸收不规则、不完全，已被华法林等所取代。
双香豆素作用维持时间最长（4-7d），华法林较长（3-5d），新抗凝较短（2-4d），香豆素乙酯最短（2-3d）。
4-羟基香豆素也是一些杀鼠药的中间体，例如杀鼠灵、氯杀鼠灵、克杀鼠、杀鼠萘、联苯杀鼠萘等。
杀鼠灵是第一代抗凝血型杀鼠剂，在全世界广泛使用，杀鼠效果很好。
第二代抗凝血型杀鼠剂是溴联苯杀鼠萘，只要一次投饵即可使鼠中毒致死，在美国杀鼠剂市场中已占30%。
4-羟基香豆素也是一种香料，香豆素类在植物界分布广泛。
牛马吃了腐败的紫苜蓿曾因丧失血凝性而出血致死,这可能是由于植物中香豆精形
成双香豆素而造成。
4-羟基香豆素的提取
香豆素一般可用水（包括酸和碱的水溶液）、甲醇、乙醇等溶剂，用溶剂回流法、超声法、微波法、索氏提取器、酶法、酸碱法、超临界萃取法、水蒸气蒸馏法、升华法等方法从植物中提取出来。
1．溶剂提取法：香豆素类成分的极性不同，各种溶剂都有提出该成分的可能。
当利用极性由小到大的溶剂顺次萃取是，各萃取液浓缩后都有可能获得结晶，再结合其他分离方法进行分离。
从中药中提取香豆素类化合物时，可采用系统溶剂提取法。
常用石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇顺次萃取。
石油醚对香豆素的溶解度并不大，其萃取液浓缩后即可得结晶。
乙醚是多数香豆素的良好溶剂，但亦能溶出其他可溶性成分，如叶绿素、蜡质等。
其他极性较大的香豆素和香豆素苷，则存在于甲醇或水中。
2．碱溶酸沉法：由于香豆素类可溶于热碱液中，加酸又析出，香豆素类具有内酯结构，能溶于稀碱液与脂溶性杂质分离，再经酸化使内酯环合，香豆素类成分即可析出，也可以用乙醚等有机溶剂萃取得到。
但碱水中加热的时间不可过长，以防香豆素开环后发生异构化。
故可用0.5%氢氧化钠水溶液（或醇溶液）加热提取，提取液冷却后再用乙醚除去杂质，然后加酸调节pH至中性，适当浓缩，再酸化，则香豆素类或其苷即可析出。
3．水蒸气蒸馏法：小分子的游离香豆素因具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法进行提取。
4．超临界流体提取法：超临界流体提取新技术已被广泛应用于香豆素类成分的提取中。
极性小的游离香豆素可直接提取，而苷类则可以通过加入乙醇等极性溶剂作夹带剂来提取。
在工业生产中使用合成方法
1.水杨酸甲酯法：由乙酰水杨酸甲酯环合而得。
将碳酸钠和液体石蜡投入反应锅中，密闭加热搅拌，温度逐渐升至240℃，加入溶化的乙酰水杨酸甲酯，当温度下降约10min后，又逐渐上升，保持在240-260℃。
加毕，回流1h。
出料，过滤，滤液弃去固体溶于水中，加热至70℃左右，分离上层少量油层后，加盐酸调pH为6，加活性炭脱色。
过滤，滤液再用盐酸酸化至pH为1，即有4-羟基香豆素析出，加冰使析出完全，过滤，水洗至洗液呈中性，滤饼干燥后即得4-羟基香豆素成品。
收率15.21%。
在生产中，可以乙酰水杨酰氯为原料，与乙酰乙酸乙酯缩合成a-（2-羟基苯甲酰基）乙酰乙酸乙酯，加氢氧化钠溶液水解得到a-（2-羟基苯甲酰基）乙酰乙酸钠。
然后在92%硫酸中，于110-115℃环合，生成3-乙酰基-4-羟基香豆素，进而水解得到4-羟基香豆素。
该法的收率约64%。
2.以丙二酸二苯酯为原料：在丙二酸二苯酯中加入氯化铝（1:2.25，摩尔比），
升温到140-150℃反应2小时，再缓慢升温至150-165℃保温1小时，然后加入盐酸，使副产物分解，再加入NaOH水溶液，使之生成固体析出，然后加入稀盐酸中和剩余的碱，至pH5-5.5，过滤析出的固体，用浓盐酸洗涤，即可得到4-羟基香豆素。
3.以丙二酸和苯酚为原料：在氯气瓶中加入丙二酸，然后通氯生成丙二酰氯，再和苯酚酯化，即可得到4-羟基香豆素，此工艺是在传统工艺的基础上改进的，虽然产率有所提高，但工艺中引入了氯气，反应设备需耐酸，耐氧化，生成的丙二酰氯也不稳定，因此限制了工艺的发展。
香豆素的分离
1.酸碱分离法：弱酸性和中性香豆素的混合物，可利用碱水酸沉法分离。
2.分步结晶法：该方法适用于含量较高的香豆素。
可利用含氧香豆素在石油醚中溶解度小的特点，在含氧香豆素的乙醚提取液中，逐步加入石油醚，使香豆素逐步析出。
3.真空升华或蒸馏法：香豆素类易升华的性质使之与不挥发性成分分开。
对于热稳定性好的香豆素，此法是非常方便实用的。
但对于热不稳定的香豆素往往会因此引起重降或降解。
4.色谱法：柱色谱分离中多采用硅胶吸附剂，慎用氧化铝，否则会使香豆素结构发生变化。
结构相似的香豆素混合物最后必须经色谱方法才能有效分离，柱色谱吸附剂可用中性和酸性氧化铝以及硅胶，碱性氧化铝慎用。
其他色谱方法还有制备薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等。
5.两相溶剂萃取法：香豆素能溶于沸水，难溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚等有机溶剂。
利用香豆素和杂质在互不混溶的两相溶剂中分配系数不同可用两相溶剂萃取法将其分离纯化。
袁瑜用两种有机溶剂联用的萃取方法分离香豆素，将川白芷提取浓缩液，先用石油醚除去部分油脂性成分，再采用对总香豆素有较好溶解性的有机溶剂乙酸乙酯萃取，得到川白芷香豆素有效部位中间体中总香豆素的含量达到50%以上。
4—羟基香豆素的鉴定及根据
1.通性
具芳香气，能随水蒸气挥发或升华；不溶于水或难溶于水，可溶于石油醚，苯、乙醚、氯仿或乙醇等溶剂中；一般含氧取代基的香豆素衍生物，在石油醚中的溶解度比较小，冷的情况下更小；在定量测定时，多用氯仿和乙醇来提取。
2.与碱的反应
香豆素类化合物分子中具有不饱和内酯结构，具有内酯化合物的通性。
如在
稀碱性条件下加热可水解开环，生成易溶于水的顺式邻羟基桂皮酸盐。
酸化后又闭环恢复为亲脂性内酯结构。
与碱长时间加热，顺式邻羟基桂皮酸盐则发生双键构型的异构化，转变为稳定的反式邻羟基桂皮酸盐，此时，再经酸化也不能环合为内酯。
3.显色反应
（1）异羟基肟酸铁反应：因4-羟基香豆素具有内酯环，所以能与异羟基肟酸铁反应，产生紫红色，可被用来鉴别和比色测定。
（2）酚类试剂反应：4-羟基香豆素具有羟基，能和常规酚类试剂反应，如三氯化铁，硝酸银的氨溶液，三氯化铁-铁氰化钾。
如果香豆素化合物的碳的第六位上（即酚羟基的对位）没有取代基，则能与Emerson试剂反应现橙色~红色；Emerson反应是将香豆素类化合物溶于碱性溶液中，加入2%4-氨基安替比林溶液数滴以及8%铁氰化钾溶液2~3滴即可显色。
与Gibbs试剂反应现蓝色。
4.荧光与紫外吸收
（1）香豆素类化合物在紫外光的照射下显蓝色荧光，不但作为定性鉴别，而且作为定量测定的依据。
但具有荧光的化合物不一定都是香豆素，如咖啡酸、绿原酸等在UV也能呈现蓝色荧光，二氢黄酮则呈现天蓝色荧光。
（2）羟基香豆素在紫外光下有强的荧光，不难辨认。
（3）香豆素类化合物羟基和芳香环形成的共轭体系具有较强的紫外特征吸收，不同的香豆素化合物在不同的pH条件下表现不同的光谱特性，对该类成分的分析具有重要意义
参考文献：
谢光全，天然气化工，21,3,53-4（1996）
汤春妮，草木樨香豆素的提取，分离纯化工艺研究，西北大学
中药中香豆素类化合物的提取分离技术，山西生物应用职业技术学院
张泽江，4-羟基香豆素合成技术，南京理工大学
胡瑞，4-羟基香豆素合成方法概述，湖南化工研究院
张正王天桃，4羟基香豆素，《江苏农药》1995年02期。