抗肿瘤抗生素的研究进展_俞淑文

phosphoinositide 3-kinase /Akt cell survival pathway ［J ］．J Biol Chem ，2002，277（41）：38013-38020．
［26］Laura A ，Mariana G G．Hyaluronan oligosaccharides induce cell
death through PI3-K /Akt pathway independently of NF-kB tran-scription factor ［J ］．Glycobiology ，2006，16：359-367．
［27］Misra S T ，Ghatak S．Hyaluronan constitutively regulates activation
of multiple receptor tyrosine kinases in epithelial and carcinoma cells ［
J ］．J Biol Chem ，2006，281：34936-34941．［28］Bourguignon L Y ，Spevak C C ，Wong G ，et al．Hyaluronan-CD44
interaction with protein kinase C （epsilon ）promotes oncogenic sig-naling by the stem cell marker nanog and the production of microR-NA-21，leading to down-regulation of the tumor suppressor protein PDCD4，anti-apoptosis ，and chemotherapy resistance in breast tumor cells ［J ］．J Biol Chem ，2009，284：26533-26546．
［29］Gilg A G ，Tye S L ，Tolliver L B．Targeting hyaluronan interactions
in malignant gliomas and their drug-resistant multipotent progeni-tors ［J ］．Clin Cancer Res ，2008，14：1804-1813．
［30］Colone M ，Calcabrini A ，Toccacieli L ，et al．The multidrug trans-porter P-glycoprotein ：a mediator of melanoma invasion ？［J ］．J In-vest Dermatol ，
2008，128：957-971．［31］Mark G S ，Lu D ，Paul A B ，et al．Abrogating drug resistance in ma-lignant peripheral nerve sheath tumors by disrupting Hyaluronan-CD44interactions with Small hyaluronan oligosaccharides ［J ］．Cancer Res ，2009，69：4992-4998．
［32］张宪真，王宝中．o-HA 调节A549/DDP 多药耐药作用的研究［J ］．现代肿瘤医学，2009，17（8）：1412-1414．
［33］王丽萍，王宝中，司海运，等．o-HA 逆转MCF-7/ADM 耐药及促凋亡作用研究［J ］．中国肿瘤，
2006，15（9）：617-619．抗肿瘤抗生素的研究进展
俞淑文1，2，王凤山
1
（1．山东大学药学院生化与生物技术药物研究所，山东济南250012；
2．山东大学附属济南市中心医院药剂科，山东济南250013）
摘
要：具有抗肿瘤活性的抗生素称之为抗肿瘤抗生素，根据结构不同可以分为烯二炔类、糖肽类、蒽环类、大
环内脂类、苯并二吡咯类及喹喔啉类等。

本文对抗肿瘤抗生素的活性及作用机制等进行了综述，并初步展望了其未来研究方向。

关键词：抗肿瘤抗生素；生物活性；作用机制中图分类号：R979．14
文献标识码：A
文章编号：1005-
1678（2012）04-0498-04The progress of anti-tumor antibiotic
YU Shu-wen 1，2
，WANG Feng-shan 1
（1．Institute of Biochemical and Biotechnological Drugs ，School of Pharmaceutical Sciences ，Shandong University ，Jinan 250012，China ；2．Department of Pharmacy ，Jinan Central Hospital Affiliated to
Shandong University ，Jinan 250013，China ）
收稿日期：2011-10-26作者简介：俞淑文，女，博士生；王凤山，男，通信作者，教授，博士生导师，
E-mail ：fswang@sdu．edu．cn 。

肿瘤严重危害人类的健康，寻找治疗肿瘤的有效药物是从事药物研发的科学家们的一个重要任务。

从抗生素首次发现至今几十年的研究发展中，人们逐渐发现部分抗生素具有抗肿瘤活性，
这些抗生素被称之为抗肿瘤抗生素［1］。

根据
其结构的不同，将之分为烯二炔类、糖肽类、蒽环类、大环内脂类、苯并二吡咯类、喹喔啉类等，其中很多已应用于临床，如丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素、柔红霉素等。

本文对上述几类抗肿瘤抗生素的研发、机制和应用现状等进行综述。

1烯二炔类
烯二炔类抗肿瘤抗生素由放线菌产生，具有独特的分子
结构、新颖的作用机制和强的生物学活性，有九元环烯二炔和十元环烯二炔两种类型。

九元环烯二炔抗生素由一个蛋白质和发色团以非共价键结合而成，呈水溶性，对热、碱和紫外线敏感。

其基本结构类似，蛋白质部分都由110个左右常见氨基酸组成，含有两个分子内二硫键，对发色团有稳定和保护作用，并携带发色团到达肿瘤部位，有的蛋白质具有氨肽酶功能。

发色团结构除一个烯二炔中心外，还有一个萘甲酸（或氮氧萘甲酸）和一个氨基糖组成。

十元环烯二炔类抗生素无蛋白质部分，其稳定性较九元环烯二炔类好，呈脂溶性，是多组分物质。

如esperamicins 家族与calicheamicins 在
化学结构、生物活性和作用等方面相似，dynemicins家族除了像calicheamicins一样有1，5-二烯-3-炔桥的十元环结构外，独特之处在于其是由蒽环类抗肿瘤抗生素的蒽醌发色团结合一个烯二炔部分而成。

目前已发现并确定的烯二炔类抗生素有calicheamicins （CLM）、esperamicins、dynemicins、新制癌菌素（NSC）、kedar-cidin、C1027等［2］。

多数烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞的杀伤作用浓度均在pg/mL水平，对一些小鼠移植性肿瘤如白血病P388、黑素瘤B16等，CLM在0．5 1．5μg/kg、esperamicins在0．1μg/kg、kedarcidin在2．0 3．3μg/kg剂量范围内均有较好的抑制效果。

在50μg/kg剂量，对小鼠移植性肿瘤如白血病L1210、P388、肉瘤S180、黑素瘤HP有明显的疗效。

C1027静脉注射（剂量为0．1mg/kg）对小鼠皮下移植结肠癌C26抑制率可达76%，3次静注抑制率可达94%。

该类抗生素的作用机制不是直接引起DNA的断裂，而是经过一个激活过程，使其分子结构转变成活性游离基中间体，再裂解DNA。

与DNA作用过程大体可分成三步：药物与DNA的结合、药物的活化和DNA链的断裂。

烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞具有高效的杀伤力，使其极有可能成为新型高效抗肿瘤药物。

CLM和C1027在临床前肿瘤导向治疗方面显示出很好的疗效，但是由于
CLM毒性太强（ED
50/LD
50
＜10），有效剂量范围太窄，C1027
缺乏肿瘤特异性等原因，限制了临床应用。

而以单克隆抗体为载体携带C1027、CLM等药物，提高其到达肿瘤部位药量则可以改善此不足。

Usui等［3］便是将CD33分子的单抗与CLM连接，用于治疗急性髓细胞样性白血病，该药物对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌均有显著疗效，尤其是对卵巢癌，其可使肿瘤完全消退。

Inotuzumab ozogamicin（CMC-544）是Calich DMH与人源化抗CD22抗体G544通过不稳定的4-（4-乙酰苯氧）丁酸（AcBut）共价联接形成［4-5］。

抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11与C1027偶联物3G11-C1027［6］，对H22细胞该偶联物比游离C1027有更强的细胞增殖抑制作用；体内试验显示，3G11-C1027偶联物0．05和0．10mg/kg对小鼠移植性肝癌H22的抑瘤率分别为87．8%和97．2%，且3G11-C1027偶联物组小鼠的中位生存时间比C1027组明显延长。

2糖肽类
糖肽类抗肿瘤抗生素主要指博莱霉素（bleomycin，BLM）族抗生素［7］，包括博莱霉素（主要成分BLMA2和BLMB2）、博安霉素（BAM）、平阳霉素、博宁霉素、培洛霉素等。

BLM临床应用已40多年，抗癌活性强，对淋巴癌、鳞状细胞癌、肺癌和睾丸癌等具有良好的疗效，无明显骨髓抑制，不引起白细胞减少，不抑制机体的免疫功能，但能引起肺纤维化。

BLM族抗生素的抗肿瘤作用机制为：在体内与Fe2+形成bleomycin-Fe2+复合物，可以引发DNA降解、断链，阻止DNA复制，影响肿瘤细胞DNA合成。

多年来，对BLM的研究重点主要集中在对靶细胞增殖周期和对细胞染色体、DNA的作用等方面，近年有关BLM诱导细胞凋亡、耐药机制和肺毒性的分子机理研究都有了深入，特别是对许多相关基因如p53、bcl家族等及其表达产物的研究，目前的临床一线BLM族抗生素，无论是引起肿瘤细胞凋亡或衰老，其机制均与损伤DNA、产生ROS密切相关。

随着研究的不断深入，不但发现BAM、博宁霉素的肺毒性明显低于BLM，而且发现BLM的细胞毒作用与诱导细胞凋亡、肿瘤基因和抑癌基因的存在及其与活性、耐药机制等关系的研究也取得了一定进展，并逐步成为研究的重点。

细胞克隆形成法和NAG酶反应研究表明，BAM具有非常强的抗肝癌作用，其影响BEL-7402克隆和直接杀伤BEL-7402细胞的IC
50
分别为8．6ˑ10－9和6．2ˑ10－6mol/L［8］。

在0．1 10μmol/L浓度时，BAM明显抑制人肝癌细胞的c-myc、N-ras和p53基因的表达，造成的人肝癌细胞DNA损伤难以修复，其分子作用机制与培洛霉素相似。

BAM对人结肠癌HT-29细胞作用的IC50为3．8ˑ10－8mol/L，其IC50比其他博来霉素类药物低一个数量级，利用3H标记物掺入法测定，BAM对人结肠癌细胞的DNA、RNA和蛋白质合成均有强抑制作用，其中对蛋白质合成的抑制作用最强，在10－5 mol/L明显抑制人结肠癌细胞的c-myc和p53基因的表达，但增强N-ras基因的表达［9］。

开发新型的BLM抗生素、提高疗效、降低副作用，是未来研究的方向。

3蒽环类
蒽环类抗生素在结构上均具有蒽并一个六元环为基础的侧链与一个氨基糖。

其品种繁多，如柔红霉素、阿霉素、去甲氧柔红霉素、表柔比星和米托蒽醌等。

蒽环类抗肿瘤抗生素结构相似，作用机制相仿，在体内、体外都具有抗肿瘤作用，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，在临床上发挥了不可替代的作用，尤其对造血系统肿瘤和实体瘤具有高效的治疗作用［10］。

该类抗生素是嵌入型拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂，蒽环类药物通过插入到DNA相邻的碱基对之间，以嵌入的形式与DNA双螺旋形成可逆的结合，使DNA与TopoⅡ形成的复合物僵化，最终导致DNA的断裂使肿瘤细胞死亡［11-12］。

作用机制包括下列几个方面［13］：①与DNA发生交叉联结，部分断开DNA的双螺旋结构，抑制DNA复制合成；②生成自由基，触发脂质过氧化作用；③与金属离子结合；④与细胞膜结合，引起细胞膜损伤；⑤抑制DNA TopoⅡ的活性，引起DNA断裂。

蒽环类抗肿瘤抗生素在临床化疗方案中呈现出明显的剂量-效应线性关系，但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、肾脏毒性、脱发等副作用也愈加突出，尤其是心脏毒性的积累，限制了它的长期使用。

蒽环类抗癌药物产生心脏毒性原因除了生成自由基以外，刺激肌浆网状组织中Ca2+的释放、神经鞘脂类物质代谢的改变和基因表达受到调控亦能够造成心脏损伤［14］。

为改善不足，结构改造（如肽-蒽环类药物结合物）、靶向性给药（如脂质体包封药物、聚乳酸-聚羟乙酸载体药物）以及低毒类似物的筛选（如NPU-159548、MX2、DA-125、NPU-152243等）成为研究的热点。

另外，低毒、高活性天然产物的寻找也是一个重要的研究方向。

研究发现［15］，中国南海红树内生真菌（Microsphaeropsis sp．）No．1403的次级代谢物R
5
对MCF-7细胞株有较好的体外抗瘤活性，且呈现时间、剂量依赖性。

海洋源性蒽环类化合物D19具有很强的抗乳腺癌活性，其对MCF-7、MDA-MB-435的IC50分别为4．01和7．32μmol/L［16］。

4大环内酯类
西罗莫司是具有一个环内共轭三烯的35元环大环内酯类化合物［17］，可以通过与FK506蛋白（FKBP-12）结合形成复合物，从而与其靶分子（mTOR）［18］结合，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程。

西罗莫司除抑制T细胞及B细胞活化外，还可抑制其他非免疫细胞。

运用植物球凝集素和IL-2诱导的鼠源（人源）胸腺T淋巴细胞增殖试验证明，西罗莫司的抑制活性是环孢菌素A（CSA）的10 1000倍。

西罗莫司可明显抑制肿瘤生长，并具有浓度依赖性，其中对人乳腺癌、神经胶质瘤、白血病、前列腺癌、卵巢癌和肾癌等更为敏感［19-20］。

布雷菲德菌素A用于肿瘤治疗具有广阔的应用前景。

布雷菲德菌素A分子含有5个手性中心、2个双键、1个五元碳环和1个十三元大环内酯，能诱导肿瘤细胞分化和凋亡。

其机制为诱导高尔基体的分解，反竞争性抑制蛋白质从内质网中转运至高尔基体［21］。

此外还可以通过不依赖于p53凋亡机制诱导人前列腺癌细胞凋亡，是备选化疗药物。

布雷菲德菌素A生物活性非常诱人，但由于其在体内半衰期短、口服几乎不吸收、在大多数溶剂中的溶解度较低等问题大大限制了它在临床作为抗肿瘤和其他药物的应用，因此对其进行化学法和生物法的结构改造一直是研究的重点。

另外，红霉素及其新一代衍生物克拉霉素、罗红霉素等大环内醋类抗生素在某些良、恶性肿瘤方面也具有一定的潜在治疗应用价值［22-23］，主要表现在竞争性结合P-糖蛋白、逆转或延缓化疗药物的耐药性、增加细胞因子的抗癌活性、抑制肿瘤血管生成等方面，也是未来研究的重点。

5苯并二吡咯类
苯并二吡咯类抗生素如duocarmycin（DUM）A、B1、B2、
C 1、C
2
、D、SA，CC-1065、gilvusmycim等品种，具有相似的结
构［24］，如DUM A、DUM SA、CC-1065及gilvusmycin分子中都带环丙烷的苯并二吡咯亚基，环丙烷的2个C原子构型为（3bR，5S），相邻亚基间由酰胺键连结，酰胺键是分子内惟一能弯曲或伸缩的位点，抗生素分子可以在此键的旋转下改变构象。

苯并二吡咯类抗生素具有较强的生物活性和选择性［25］。

CC-1065对P388的活性是阿霉素的400倍，是放线菌素D的80倍；LD50显示，CC-1065的细胞毒性是DUM的数十至上百倍；DUM-SA的抗P388活性在DUM中为最强，约是DUM-C2的10倍，是DUM-B1的近30倍。

DUM可抑制阿霉素耐药性肿瘤细胞生长，可克服多药耐药性。

苯并二吡咯类抗生素的抗瘤活性同其分子结构密切相关，其含有特定构型环丙烷的苯并二吡咯亚单位中包含共同的药效基团：1，2，7，7a-四氢环丙基-［1，2-c］吲哚-4-酮（CI）。

药物分子通过药效基团与DNA一条链中的特异碱基结合，使DNA烷基化，抑制DNA双链的解旋，使DNA无法复制，从而杀死细胞。

尽管DUM与CC-1065的抗瘤活性较强，但由于两者的水溶性较差及后者对肝、肾有较高毒性使其临床应用受到了限制。

因此，水溶性好、毒性低且活性更强的类似物［26］的研究成为热点，如CC-1065的前药类似物carzelesin、糖基化的CC-1065类似物、9位-OH替换为-NO
2
/-NH
2
的DUM-SA类似物以及与单抗类药物结合形成的抗-B4-DC1、DU-86-KM641、DU-257-KM231、马来酰亚胺修饰的DUM SA-Pan10结合物等［27］。

鉴于苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素独特的作用机制及强大的抗瘤活性，今后的研究趋势可望分为此类药物前体的研制和将药物与特异性载体（如单抗）连接成偶联物两个方向。

6喹喔啉类
喹喔啉类抗生素一般由8 9个氨基酸残基组成，其氨基的氮原子上面有不同程度的甲基化修饰，2个喹喔啉环发色团通过酰胺键结合到具有交联桥状结构的环状缩肽上。

已知的喹喔啉类抗生素可分为quinomycins和triostins两个系列，其代表的成员分别是棘霉素和三骨菌素，都具有显著的抗肿瘤活性。

此外，还有人工合成的三骨菌素类似物TANDEM和国内研究发现的万隆霉素［28］。

喹喔啉类抗生素是一类DNA双插入试剂，它具有很强的促使DNA解螺旋的作用，解螺旋角度接近50ʎ。

自1956年棘霉素首次被分离到1998年作为抗肿瘤药物进行Ⅱ期临床试验，棘霉素对肿瘤细胞的抑制作用已进行过大量的研究，Dolma等［29］将其在体外对RNA合成的抑制效果与溴乙锭、道诺霉素、诺加霉素3种DNA单插入试剂进行了比较，发现后3种抗生素的IC50值分别是棘霉素的24，10和316倍，说明双发色团对喹喔啉类抗生素生物活性的发挥起到了关键的作用。

棘霉素对双链DNA的插入作用最强，与单链DNA的结合能力次之，而与RNA则不发生相互作用［30］。

另外，其作用机制还涉及对细胞凋亡的促进作用和特异性吸附金属离子的作用［31］。

进一步研究喹喔啉类抗生素的构效关系，进而开发疗效好、作用机制明确的新型喹喔啉类抗生素或对现有喹喔啉类抗生素进行结构改造提高其疗效、降低毒副作用是未来研究的方向。

7结语
抗肿瘤抗生素的研究已取得了很大成果，但寻求更高效、安全的抗肿瘤抗生素仍然是一项十分艰巨的任务。

未来抗肿瘤抗生素的研究趋势主要包括：现有抗肿瘤抗生素及其类似物的结构改造、微生物中新抗肿瘤活性物质的筛选、针对肿瘤相关靶点的抗肿瘤抗生素的制备以及与多药耐药抑
制剂或其他抗肿瘤药物的协同治疗等。

参考文献：
［1］Galm U，Wendt-Pienkowski E，Wang L，et al．Comparative analysis of the biosynthetic gene clusters and pathways for three structurally
related antitumor antibiotics：bleomycin，tallysomycin，and zorbamy-
cin［J］．J Nat Prod，2011，74（3）：526-536．
［2］Chen Y，Yin M，Horsman G P，et al．Improvement of the enediyne antitumor antibiotic C-1027production by manipulating its biosyn-
thetic pathway regulation in Streptomyces globisporus［J］．J Nat
Prod，2011，74（3）：420-424．
［3］Usui N，Takeshita A，Nakaseko C，et al．Phase I trial of gemtuzum-ab ozogamicin in intensive combination chemotherapy for relapsed
or refractory adult acute myeloid leukemia（AML）：Japan adult
leukemia study group（JALSG）-AML206study［J］．Cancer Sci，2011，102（7）：1358-1365．
［4］DiJoseph J F，Dougher M M，Evans D Y，et al．Preclinical anti-tumor activity of antibody-targeted chemotherapy with CMC-544
（inotuzumab ozogamicin），a CD22-specific immunoconjugate of
calicheamicin，compared with non-targeted combination chemother-
apy with CVP or CHOP［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（4）：741-749．
［5］Ogura M，Tobinai K，Hatake K，et al．Phase I study of inotuzumab ozogamicin（CMC-544）in Japanese patients with follicular lym-
phoma pretreated with rituximab-based therapy［J］．Cancer Sci，2010，101（8）：1840-1845．
［6］王风强，尚伯杨，甄永苏．抗Ⅳ型胶原酶单抗3G11与力达霉素偶联物的抗肿瘤作用［J］．药学学报，2003，38（7）：515-519．［7］Gao N，Shang B，Zhang X，et al．Potent antitumor actions of the new antibiotic boningmycin through induction of apoptosis and cel-
lular senescence［J］．Anticancer Drugs，2011，22（2）：166-175．［8］张宏印，谢忠．博安霉素抗人肝癌的作用及其作用机制的研究［J］．中国新药杂志，2001，10（10）：749-752．
［9］张宏印，谢忠．博安霉素抗人结肠癌作用的研究［J］．中国抗生素杂志，2002，27（1）：55-58．
［10］陆晓晶．化学类抗肿瘤药物的研究进展［J］．浙江化工，2010，41（7）：8-11．
［11］Pommier Y，Leo E，Zhang H，et al．DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs［J］．Chem Biol，2010，17（5）：421-433．
［12］Beer E I，Bottone A E，Voest E E．Doxorubicin andmechanical per-formance of cardiac trabaculae afteracute and chronic treatment
［J］．Eur J Phamacol，2001，415（1）：1-11．
［13］韩锐，孙燕．新世纪癌的化学预防与药物治疗［M］．北京：人民军医出版社，2005：108．
［14］Zucchi R，Danesi R．Cardiac toxicity of antineoplas-tic anthracy-clines［J］．Curr Med Chem Anticancer Agents，2003，3（2）：151-
171．
［15］孙海，张积仁．一种新的蒽环类抗生素R5抗肿瘤活性的初步研究［J］．解放军医学杂志，2002，27（12）：1081-1083．［16］袁洁，何振建，吴珏珩，等．一种新型海洋来源的蒽环类化合物D19抗肿瘤活性及机制研究［J］．广东药学院学报，2010，26
（5）：524-528．［17］Baur B，Oroszlan M，Hess O，et al．Efficacy and safety of sirolimus and everolimus in heart transplant patients：a retrospective analysis
［J］．Transplant Proc，2011，43（5）：1853-1861．
［18］Yea S S，Fruman D A．Cell signaling．New mTOR targets Grb at-tention［J］．Science，2011，332（6035）：1270-1271．
［19］Kbavashi S，Kishimoto T，Kamata S，et al．Rapamycin，a specific inhibitor of the mammalian target of rapamycin，suppresses lym-
phan giogenesis and lymphatic metastasis［J］．Cancer Sci，2007，98
（5）：726-733．
［20］Granville CA，Warfel N，Tsurutani J，et al．Identification of a highly effective rapamycin schedule that markedly reduces the size，multi-
plicity，and phenotypia progression of tobacco carcinogen Induced
murine lung tumors［J］．Clin Cancer Res，2007，13（7）：2281-
2289．
［21］Allonso M，Burgos H，Pannunzio V．Brefeldi A decreases the activi-ty of the general amino acid permease（GAP1）and the more specif-
ic systems for L-leucine uptake in Saccharomyces cerevisiae［J］．
Cell Mol Biol Lett，2006，11（2）：256-263．
［22］Aoki K，Kawai H，Sato H．Suppressive effect of erythromyein on LPS-induced NF-kappa B activation in mouse lung［J］．Jpn J Anti-
biot，2003，56（Suppl A）：106-108．
［23］Aboulafia D M．Thalidomide-based treatment for HIV-associated mul-tiple myeloma：a case report［J］．AIDS Read，2003，13（8）：
383-389．
［24］Ghosh N，Sheldrake H M，Searcey M，et al．Chemical and biological explorations of the family of CC-1065and the duocarmycin natural
products［J］．Curr Top Med Chem，2009，9（16）：1494-1524．［25］Chavda S，Babu B，Yanow S K，et al．A novel achiral seco-cyclo-propylpyrido［e］indolone（CPyI）analog of CC-1065and the duo-
carmycins：synthesis，DNA interactions，in vivo anticancer and anti-
parasitic evaluation［J］．Bioorg Med Chem，2010，18（14）：5016-
5024．
［26］Tercel M，Atwell G J，Yang S，et al．Selective treatment of hypoxic tumor cells in vivo：phosphate pre-prodrugs of nitro analogues of the
duocarmycins［J］．Angew Chem Int Ed Engl，2011，50（11）：2606-
2609．
［27］顾月，顾觉奋．抗肿瘤的苯并二吡咯类抗生素-单克隆抗体结合物［J］．药学进展，2008，32（4）：152-157．
［28］高向阳，林碧润，姚汝华，等．新抗生素万隆霉素对DNA双插入作用的研究［J］．高技术通讯，2005，15（6）：82-86．
［29］Dolma S，Lessnick S L，Hahn W C，et al．Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening
in engineered human tumor cells［J］．Cancer Cell，2003，3（3）：
285-296．
［30］Li N，Guo L，Jiang J，et al．Interaction of echinomycin with gua-nine：electrochemistry and spectroscopy studies［J］．Biophys
Chem，2004，111（3）：259-365．
［31］Park J Y，Ryang Y S，Shim K Y，et al．Molecular signaling cascade in DNA bisintercalator，echinomycin-induced apoptosis of HT-29
cells：evidence of the apoptotic process via activation of the cyto-
chrome c-ERK-caspase-3pathway［J］．Int J Biochem Cell Biol，2006，38（2）：244-254．。