第十九章免疫缺陷病

第十九章免疫缺陷病第十九章免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合病症。

IDD按病因不同分为原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PIDD）和获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease，AIDD）两大类。

IDD的临床表现多样，其共同特点为：①反复、慢性和难以控制的感染，感染的性质与缺陷类型有关。

例如，体液免疫缺陷和吞噬细胞、补体缺陷时，以化脓性细菌感染为主；细胞免疫缺陷时，主要是病毒、真菌、胞内寄生菌感染。

②常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病。

免疫缺陷病患者自身免疫病的发生率高达14%。

③易发生肿瘤，特别是淋巴系统恶性肿瘤。

④多数PIDD有遗传倾向。

第一节原发性免疫缺陷病PIDD又称为先天性免疫缺陷病（congenital immunodeficiency disease，CIDD），是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病，常见于婴幼儿。

迄今共发现200多种PIDD，其中150余种已明确致病基因。

2011年WHO和国际免疫协会（IUIS）联合组织会议将PIDD分为八大类，即T、B细胞联合免疫缺陷；以抗体缺陷为主的免疫缺陷病；其他定义明确的免疫缺陷综合征；免疫失调性疾病；吞噬细胞数量、功能先天性缺陷；天然免疫缺陷；自身炎性反应性疾病和补体缺陷。

一、T、B细胞联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease，SCID）是源自骨髓干细胞的T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿。

T细胞缺陷、B细胞正常的重症联合免疫缺陷病（T-B+SCID）T-B+SCID患者的血液中T细胞显著减少，NK细胞减少或正常，B细胞数量正常或升高但血清Ig降低。

其中γc链缺陷占SCID 的40%，为X 连锁遗传，临床可表现为出生后不久即发生严重呼吸道感染、慢性腹泻和夭折。

γc链为IL-2、IL-4、IL-7等的受体共有链，参与多种细胞因子的信号转导并调控T、B细胞分化发育和成熟，其基因突变使T细胞发育停滞，NK细胞发育受阻。

由于缺乏T细胞辅助，B细胞虽然数量正常但产生抗体缺陷。

IL-7Rα、CD45、CD3δ/ε/ξ等基因缺陷为常染色体隐性遗传，均导致T细胞的发育受阻，但B细胞和NK细胞发育未受损，表现为不同程度的皮肤红斑、肝脾肿大、淋巴结肿大、反复感染等。

T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（T-B-SCID）T-B-SCID 特征为循环淋巴细胞极度减少、各种Ig缺乏。

T-B-SCID均为常染色体隐性遗传。

其中腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺陷占SCID的10%~15%，ADA缺陷，使细胞内dATP或dGTP积聚，抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长和发育，临床表现不仅具有免疫系统缺陷病的典型特征，还可见耳聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒性等症状。

导致T-B-SCID的缺陷基因还包括重组活化基因（RAG1/RAG2）、DNA 链修复1C蛋白（DCLRE1C，Artemis）、DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNA PKcs）、线粒体腺苷酸激酶-2（AK2）等。

二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病这是一类以抗体生成及抗体功能缺陷为特征的疾病，一般均有血清免疫球蛋白的减少或缺乏。

X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）XLA是最常见的以抗体缺陷为主的PIDD，又称Bruton病，为X 连锁遗传，发病机制为B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，Btk）基因缺陷。

Btk是正常B细胞早期分化和成熟B细胞活化的关键信号转导分子。

若该基因突变或缺失，则酪氨酸激酶合成障碍，B细胞发育停滞于前B细胞状态，导致成熟B细胞数目减少甚至缺失。

XLA以所有血清Ig严重降低伴B细胞显著降低或缺如为特征，多见于男性婴幼儿，出生6~9个月后开始发病。

临床表现为反复化脓性细菌感染，注射丙种球蛋白能控制感染，但由于无法提高呼吸道等黏膜的SIgA，因此鼻部、肺部的感染极易复发；某些患儿还伴有自身免疫病。

实验室检查可见循环和淋巴组织中成熟B细胞和浆细胞缺乏、各类Ig 缺乏、特异性抗体水平低下，pro-B细胞数量正常，T细胞数量及功能正常。

普通变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）CVID是一种常见的低丙种球蛋白血症，曾被称为获得性（或成人型、迟发型）低丙种球蛋白血症。

为一组遗传方式不定，病因尚不明确，主要影响抗体合成的PIDD。

目前认为大多数CVID 是由于T细胞功能异常，不能提供有效的辅助信息，以促进B细胞内免疫球蛋白的合成和类别转换。

CVID患者体内IgG和IgA水平明显降低，IgM可能正常或有不同程度的下降，伴B细胞正常或降低，但较XLA为轻。

临床表现多样，男女均可患病，发病年龄可在幼儿期，但更常发于学龄期，甚或成人期。

大多易患反复细菌感染、部分有自身免疫病、淋巴组织增生和（或）肉芽肿病。

三、吞噬细胞数量、功能先天性缺陷吞噬细胞趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍，均可导致吞噬细胞功能缺陷。

X连锁慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）慢性肉芽肿病是常见的吞噬细胞功能缺陷性疾病，因呼吸爆发缺陷所致。

多数为X连锁遗传，即CGD，患者多为男性；少数为常染色体隐性遗传，男女均可发病。

CGD是细胞色素b-β亚单位（CYBB）基因突变，导致中性粒细胞、单核巨噬细胞缺乏NADPH氧化酶，杀菌过程受阻，被吞噬的细菌能在细胞内继续存活和繁殖，并随吞噬细胞游走播散至至全身各处。

持续的慢性感染可引起吞噬细胞在局部聚集，并持续刺激CD4+T细胞形成肉芽肿。

患者表现为反复、严重的化脓性感染，在淋巴结、肺、脾、肝、骨髓等多个器官中形成有色素性类脂组织细胞浸润和包绕的化脓性肉芽肿，并伴有反应性高丙种球蛋白血症。

四、补体缺陷补体缺陷多为常染色体隐性遗传（少数为显性遗传）。

在补体系统中，参与补体激活的固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病。

补体固有成分缺陷患者主要表现为系统性红斑狼疮样综合症、抗感染能力低下，易发生化脓性细菌（奈瑟菌）感染。

补体调节蛋白或补体受体缺陷者，除抗感染能力有不同程度降低外，还表现某些特有的症状和体征。

遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷，由C1INH基因缺陷所致。

这种补体调节蛋白缺乏可引起C2裂解失控，C2a产生过多，导致血管通透性增高。

患者表现为反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。

阵发性夜间血红蛋白尿阵发性夜间血红蛋白尿的发病机制是编码糖基磷脂肌醇（glycosyl phosphatidylinositol，GPI）的pig-α基因（phosphatidylinositol glycan complementation class A gene）翻译后修饰缺陷。

补体的抑制因子，它们通过GPI锚定在细胞膜上。

由于GPI合成障碍，患者红细胞不能锚定DAF和MIRL而发生补体介导的溶血。

临床表现为慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。

五、其他定义明确的免疫缺陷综合症这是一类不属其他分类、但临床表现、致病基因已经明确的免疫缺陷综合症。

Wiskott-Aldrich综合症（WAS）WAS即伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病，为X连锁遗传，发病机制是X染色体短臂编码WAS蛋白的基因缺陷。

WAS蛋白表达于造血细胞，能调节细胞骨架的组成。

在抗体生成过程中，T、B细胞相互作用时，T细胞的细胞骨架重新定向，可向B细胞处集中。

患者因WAS蛋白基因缺陷，细胞骨架不能发生移动，造血细胞移动功能及形态学改变，使免疫细胞间相互作用受阻，T细胞数目减少及功能障碍，对多糖抗原的抗体应答能力降低。

WAS多见于男性，特点是新生儿、婴儿期即开始发病，临床表现以反复细菌感染、血小板减少症（血小板数目减少，寿命缩短）和皮肤湿疹为特征，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤。

同时存在血小板减少、反复感染、湿疹三联症者只占27%。

5%的病例在诊断前以血小板减少为唯一表现。

第二节获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease，AIDD）是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷病。

一、诱发获得性免疫缺陷病的因素1.非感染性因素（1）营养不良：是引起获得性免疫缺陷病最常见的因素。

（2）恶性肿瘤：霍奇金病（Hodgkin disease，HD）、骨髓瘤等免疫系统肿瘤，常可进行性损伤患者免疫系统，导致免疫功能障碍。

（3）医源性免疫缺陷：长期或大剂量使用糖皮质激素、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、环孢素（cyclosporin A，CsA）等免疫抑制药物，或者受到放射性损伤等均可引起免疫缺陷。

2.感染某些病毒、细菌和寄生虫感染，均可不同程度地影响机体免疫系统，导致获得性免疫缺陷。

引起AIDD的常见病原微生物有：人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及结核分枝杆菌、麻风杆菌等，其中对人类危害最大的是感染HIV后诱发的获得性免疫缺陷综合症（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），即常称的艾滋病。

二、获得性免疫缺陷综合征AIDS是因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合症。

AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者。

AIDS的主要传播途径包括：性接触传播、血液传播和母-婴垂直传播。

（一）HIV的分子生物学特征HIV属逆转录病毒，分为HIV-1和HIV-2两型，约95%的AIDS 由HIV-1引起。

HIV-2型致病能力较弱，病程较长，症状较轻，主要局限于非洲西部。

（二）HIV的致病机制1.HIV侵入免疫细胞的机制HIV主要侵犯宿主的CD4+细胞（T细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和神经胶纸细胞等）。

HIV 通过其外膜的糖蛋白gp120与靶细胞膜表面CD4分子结合，gp120-CD4与表达于靶细胞膜表面的趋化因子受体CXCR4（T细胞）或CCR5（巨噬细胞或DC）结合，形成CD4-gp120-CCR5（或CXCR4）三分子复合物，导致gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41。