血管生成拟态的机制
血管生成相关机制
1 血管生成相关机制1.1 新血管的形成与结构一个细胞需要生存，则必须围绕血管，即靠近血管约100~200μm。
这个距离是氧气弥散距离的极限。
如果没有血管供应，单个肿瘤的极限体积大小介于0.2~3mm之间，依肿瘤细胞来源不同而大小有所差异。
处于这个极限大小下，肿瘤细胞的增生与死亡达到平衡。
如果肿瘤想扩大自身体积，则必需求助于新生血管。
血管生成过程实际上就是沿着血管排列的血管内皮细胞增殖过程。
血管内皮细胞是人体内寿命最长的细胞之一。
正常情况下，它们每七年才分裂增殖一次。
如果照这种速度产生新生血管，那么血管的更新过程则非常缓慢，所以该过程一定得加快。
血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于血管生成激活物或促进因子和其它必需过程（促进血管内皮细胞增殖）与血管生成抑制因子（阻止血管生成过程）的共同调控之下。
该调控也被称为“血管生成开关”（angiogenic switch）（图1）。
通常情况下，抑制因子的作用都要强于促进因子，也就是说“开关”常常处于关闭状态。
如果出现了足够多的促进因子，则“开关”被打开，开始形成新血管。
血管生成过程中最重要的一环就是血管内皮细胞的增殖和迁移。
肿瘤细胞缺氧或受到其它一些信号调节时会合成、分泌血管生成促进因子。
血管内皮细胞迁移与分裂增殖机制见图2。
肿瘤细胞分泌的内皮细胞生长因子等物质与血管内皮细胞上的受体分子结合，刺激其释放蛋白水解酶（proteolytic enzyme）。
该蛋白水解酶可以降解血管周围的基质。
这样，为血管内皮细胞的迁移和进一步分裂做好了准备。
血管内皮细胞经过不断的分裂增殖以及向前迁移，逐渐形成管状结构，最终形成新生血管。
由于肿瘤组织中生成新生血管的过程没有受到严密调控，因而肿瘤组织中的新生血管与正常组织中的新生血管在结构上差异明显。
肿瘤组织中的新生血管非常不规则，有很多分支和旁路。
血管不完全由血管内皮细胞构成，有些地方的管壁竟然由肿瘤细胞覆盖而成。
血管的通透性非常高，因为没有正常的基底膜围绕在血管周围，血管内皮细胞间的连接非常少。
血管生成拟态的研究进展
２ 血 管 生成 拟态 的分 子调 节机 制
２１ 肿 瘤 细胞 方 面
脊椎动物转录因子 Ｔ ｉｌ ｗｓ 是肿瘤上皮 一问质转变（ ｐｔｅｉｌ ｔ ｅｉ ｌ — ｈ ａ ｍ ｓｎ ｈ ｍ １ ｒｎ ｉｏ ， ＭＴ） ￣ｅ ｅ ｙ ａ ａ ｓ ｉ Ｅ ｔ ｔｎ 过程 中的 一个重 要调 控闲 子 ， 对
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肿瘤血管生成基础知识
血管
新生血管向肿瘤供养
血管 血管
癌细胞通过血管扩散
“抗血管生成疗法”示意图
抗血管生成治疗的优势
1、血管内皮细胞基因组相对稳定，针对血管内皮细胞的治疗不 易产生耐药。 2、正常血管内皮细胞处于静止状态，肿瘤血管内皮细胞增殖活 跃，并会出现许多相对特意性的标记分子。如VEGF受体是正常 内皮细胞表达的50倍。 3、肿瘤血管本身是靶点，血液中的药物容易到达靶点并有较高 的浓度。 4、一个内皮细胞估计要饲养5-100个肿瘤细胞，针对内皮细胞的 治疗壁直接针对肿瘤的治疗效率更高。
血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4 配体结合后，发生级联放大反应， 抑制细胞活化，防止过多的端细胞 形成血管突起。
当环境中VEGF浓度升高时，Ang 一2促进新生血管萌芽；当环境中 VEGF浓度降低时，Ang一2使血管 退化。 Ang-2和Tie-1可下调Ang-1介导 的Tie-2信号传导，Ang的作用还进 一步被VEGF-A和整合素调整。
肿瘤血管生成的启动
促血管生成因子和抗血管生成因子的动态平衡 决定肿瘤血管生成的开关。当二者之间的活性 达到平衡时。此开关处于关的状态。 当促血管生成因子活性占优势，有利于血管生 成时，抗血管生成因子就会启动血管生成。
影响肿瘤血管生成启动的因素
代谢刺激：低氧、低血糖、酸性环境 机械刺激；肿瘤增殖产生的压力 基因突变：癌基因和抑癌基因 肿瘤微环境细胞及因子作用
VEGF家族包括VEGF-A， VEGF-B(VEGF相关因子， VEGF-related factor， VRF)，VEGF-C(VEGF相关 蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及 VEGF-D／FIGF和VEGF-E 等成员，胎盘生长因子 (placentor growth factor， PIGF)，它们共同构成 VEGF家族。
血管生成的研究进展
血管生成的研究进展 关键词： 血管生成 血管生长因子 抗血管生成因子 基因治疗 血管生成(Angiogenesis)［1］是从先存血管产生新血管的过程，血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。而血管再建(Revascula rization)［2］则包括人工和生物两方面，其中有血管修复、再通和侧支循环的形成，可见于冠状动脉的溶栓、PTCA术和支架均属于血管再建的范畴。血管新生(Neovasculariz ation or neoangiogenesis)［3，4］在血管生成的初始，首先是血管内皮细胞去分化，在各种条件具备的情况下，血管基底膜变薄或和消失，内皮细胞游走并增殖，新基底膜形成，覆盖以内皮细胞和血管平滑肌细胞，最后形成新的血管。那么，目前对这一切的发生机制是怎么样认识的? 1 血管生成的机制 在肿瘤组织中新生血管的研究发现［5］：在血管内皮细胞基底膜降解，具有血管攀的新内皮细胞生长之前，有一系列的生化过程发生，如各种蛋白酶合成增加，血管渗漏纤维蛋白原和血浆酶原，组织因子被激活，局部高凝固性和血管外纤维素沉积，细胞粘附分子增加等。后来又离出许多血管生长因子，见表1，包括酸性和碱性纤维母细胞生长因子(Fi broblast growth factor，FGF)［6］，以及血管内皮生长因子家族(Vascular endoth elial growth factor，VEGF)［7］。目前这两个因子在血管生成研究中最受关注。VE gF是由低氧和低血糖诱导，并且与两个酪氨酸激酶家族的特异性受体(KDR)和(FIT-1)结合，两个受体对内皮细胞具有正向调节作用。同时人们又发现体内存在大量抑制正常血管生成的抗血管生成因子，需要“关闭”这些抗血管生成因子才能使血管生成发生，见表2。其中血管抑制素(Angiostatin)［8］和内抑制素(Endostatin)［9］作用最重要。但目前尚不肯定它们的作用。Standker只是把内抑制素从肿瘤组织中提纯，证实是一种血浆纤溶酶原。 促血管生成因子和抗血管生成因子两大系统之间是怎样的关系?又是怎样获得平衡?目前均不清楚。现在仅仅是对这些因子进行深入的研究。现就了解的情况作一总结如表1和表2。 表1 主要的血管生成因子 名称 受体组织 (可能)的作用 血管内皮细胞生长因子［7，10］(VEGF) 血管内皮细胞 促有丝分裂，增加血管通透性，舒张冠状动脉 纤维母细胞生长因子［11］(FGF) 血管 促增殖和分化；促内皮细胞 迁移和形成管腔；促蛋白激酶的释放 胰岛素样生长因子-I［12］ (Insulin-like growth factor-1 ，IGF-1) 血管内皮细胞 促内皮细胞迁移和形成管腔；与血管生成的炎症过 程有关 肿瘤坏死因子α［13］(TNFα) 血管生成的炎症部位 降解细胞外 基质 转化生长因子β［14］(TGFβ) 单核细胞；细胞外基质 诱导TNF生成 ；刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生 血小板源性生长因子［15］白介素-8［16］(IL-8) 血管平滑肌及成纤维细胞体内广泛存在 促有丝分裂，促毛细血管形成与血管生成的炎症过程有关 表2 主要的抗血管生成因子 名称 成份 (可能)的作用 血管抑制素［17］ 内源性纤 溶酶原片段 抑制内皮细胞迁移，诱导内皮细胞凋亡 内抑制素［18］ 胶原18溶解的片段 抑制内皮细胞增殖 白介素-1，12［19］(IL-1，12) 蛋白质 参与血管生成的炎症反应血 管生成的启动 上述促、抑调节因子的平衡效应是血管生成“启动”的源泉。那么是什么导致了血管生成的激活?是否存在许多其它机制涉及因子的缺失(凋亡)和通过血管生成因子的释放。有研究发现在肿瘤休眠控制中细胞凋亡发生率很高［20］。VEGF调节途径涉及一种在缺氧状态下激活转录因子(缺氧诱导因子1，hif 1)，VEGF产生增加。 最早在研究胎儿血管形成期的内皮细胞及成熟机体血管新生部位发现内皮细胞中存在大量转录因子-ETS-1，日本佐藤靖史等人［20］用ETS-1研究了血管新生的机制。他们用血管形成促进因子(aFGF，bFGF，VEGF，EGF)刺激人大网膜微血管内皮(HOME)培养细胞、HU vE细胞株和ECV-304细胞等三种细胞，均有ETS-mRNA表达。为了弄清ETS-1蛋白在血管殂成中的意义，利用反义寡核苷酸方法进行了研究；在Ⅰ型胶原凝胶上培养来自微血管的HOME细胞，如用血管形成促进因子刺激人内皮培养细胞，可诱导mRNA产生，但ETS-1反意核苷酸有明显抑制蛋白酶的诱导作用。对内皮细胞游走也同样具有抑制作用。但目前还不清楚ETS-1是如何通过基因表达对细胞游走进行调节的。2 血管生成的基因治疗 纵观近年研究的重点集中在血管内皮生长因子上。1989年Ferra等在牛垂体滤泡细胞体外培养中首次纯化出VEGF (46KD热稳定的二聚体多肽)，与胎盘生长因子有53%氨基酸相同，在众多生长因子中仅特异地作用于血管内皮细胞。VEGF通过与内皮细胞跨膜酶氨酸激酶特异受体KDR/FIK-1相互作用，经正反馈的信号通路。另外，缺血、缺氧可上调VEGF的反应明显高于正常组织；1994年Takeshita等［21］通过血管内注射VEGF，促使兔缺血肢体侧支循环生成，因作用时间短，且存在排斥反应，其结果令人置疑。1996年Asahara［22］开发利用裸覆DNA载体，将VEGF基因直接注射肌肉以及水凝胶覆盖BEGF cDNA于血管成形 球囊，但未获肯定效果。1997年Asahara［22］研究人员将编码头65氨然酸分泌型VEG f裸质粒DNA(hVEGF-165)直接肌肉注射重兔缺血后肢得以表达成功，局部毛细血管密度增加。1998年Mack［7］将VEGF121 cDNA直接注入猪的缺血心肌，明显改善心肌灌注和功能。但迄今为止，仍存在基因治疗所面临的共同问题：①表达不稳定，时间短暂；②病毒载体具有潜在危险性，目前难以控制。 3 临床应用血管生成治疗存在的问题及展望 纵观研究现状，血管生成机制仍不清楚，所分离出的各种生长因子功能尚未完全明了，现在开展的基因治疗只是集中在VEGF和FGF等少数生长因子上，并且在技术上远不成熟。如这类肽的给予途径、浓度-效果关系、促增生的安全性以及是否加重动脉粥样硬化等问题。在血管生成的启动研究方面，仅限于ETS-1的发现，亦未有充分的研究。临床上应用“生物搭桥”技术还有相当的距离，需要我们从血管生成的启动着手，有可能实现突破。
血管生成的生理与病理
血管生成的生理与病理随着科技的发展和人们对生命科学的探索，我们现在已经可以更深入地了解我们的身体机能，探究生理和病理现象背后的机制。
血管生成作为一个重要的机制之一，在人们的健康和疾病过程中发挥着重要的作用。
本文将从血管生成的生理和病理两个方面展开阐述。
一、血管生成的生理过程血管生成是一种复杂的生理过程，它包括血管内皮细胞的增殖和分化、血管管壁的组装、以及血管平滑肌细胞的逐步招募和分化。
血管生成的主要调节因子包括细胞角色因子、炎症介质、细胞移动性因子和生长和分化因子等等。
血管生成可以在多种情况下发生，例如在胚胎发育和生长过程中的血管形成、新生物的滋养血管形成以及创伤修复。
在胚胎发育和生长过程中，血管生成是由一系列特定的生长因子调节的，主要包括VEGF、FGF、PDGF、TGF-β和HIF等等。
这些因子能够在不同的发育阶段和组织中调控血管生成，从而促进血液供应、维持器官和组织的生命活动。
在新生物生长的过程中，肿瘤内的血管生成是非常重要的，肿瘤细胞需要血管供血才能够正常的生长和繁殖。
而在伤口愈合的过程中，血管增生是非常重要的步骤。
愈合过程中的血管增生可以让新的细胞和组织得到营养和氧气，从而加速愈合过程。
二、血管生成的病理学过程尽管血管生成对人体的健康非常重要，但是在某些情况下，过度或不正常的血管生成会导致多种疾病和病理过程的发生。
血管生成的异常调节往往会导致肿瘤的生成和扩散、炎症的形成、以及眼疾和心脑血管病等多种疾病的发生。
很多肿瘤类型对新生血管的依赖性非常强，它们通过不断地促进血管生成的过程，获得新的营养、氧气和废物排放渠道。
然而，这种血管生成过程并不完全正常，因此导致肿瘤的血管系统功能异常，血流剧烈变化使得血管脆弱，极易破裂，时间不断地使癌细胞向周围扩散。
炎症是一种重要的生理过程，并且对伤口修复和免疫系统的正常调节非常关键。
然而，在某些情况下，炎症过程失控，过度甚至是慢性的炎症环节会促进血管生成的过程。
心血管系统发育与血管生成的调控机制
心血管系统发育与血管生成的调控机制心血管系统是人体内的一个重要系统，它由心脏、血管和淋巴管组成。
心脏收缩能够将血液推送到全身的各个部分，而血管则在体内走向和组织内布局，为各个细胞和组织带来营养和氧气，同时将代谢产物带回肝脏和肾脏进行清理。
心血管系统的顺畅运行对人体的健康至关重要，但是它的发育和维护过程需要经过精密的调控机制。
在胚胎发育阶段，心血管系统的发育是由极其复杂的分子和细胞相互调控而完成的。
胚胎早期，细胞开始分化，形成心脏和血管前体。
心脏发育的过程由一组细胞群统一成腔、先后形成心突、心管、心室和心房等各种结构。
而血管系统的形成则包括原始血管的形成和血管的收缩和扩张。
原始血管是最初形成的血管，由胚胎中的血管母细胞聚集而成，然后膜化和分化为动脉和静脉。
血管的扩张和收缩则是由心跳和血液流经血管的作用引起的，这些过程也需要通过基因表达和信号转导调控。
在心血管系统的发育过程中，血管生成是一个极为重要的环节。
血管生成指的是新的血管形成，既包括毛细血管的形成也包括动脉和静脉的形成。
毛细血管是血管的细分之一，它们非常深入组织中，为每一个细胞提供氧和营养。
而动脉和静脉则更多地负责将血液从一个区域传输到另一个区域。
血管生成的过程中，许多细胞都参与其中，包括内皮细胞、肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等。
血管生成的过程是一个复杂的机制。
它受到多种因素的调控，包括细胞因子、信号转导和基因表达等。
细胞因子是由细胞产生的小分子物质，它们可以促进或抑制血管形成。
一些内皮生长因子、成纤维生长因子和血小板源性生长因子等都起着至关重要的作用。
信号转导则包括一些信号分子的参与，它们能够促进或抑制细胞的生长、分化和血管的形成。
基因表达则是血管生成过程中最本质的调控机制。
总体来看，心血管系统的发育和血管生成过程需要经过复杂的调控机制。
这些机制至关重要，它们指导心血管系统各个结构的形成和血液流动的顺畅。
研究这些调控机制，不仅能够帮助我们深刻理解人体内部的机制，还有助于寻求新型治疗手段和预防措施。
肺肉瘤样癌中血管生成拟态的形成及其与上皮间充质转化的关系
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
肿瘤血管生成机制研究进展...
肿瘤血管生成机制研究进展...肿瘤的血管生成有多种方式，包括出芽式血管生成、套入式血管生成、募集内皮祖细胞的血管生成、血管生成拟态、马赛克血管和血管共选择等。
募集内皮祖细胞的血管生成即血管从头生成（vasculogenesis）不但参与了肿瘤的血管生成，还与血管芽生同为肿瘤血管生成的主要方式。
新生血管的启动首先要求血管生成开关的开启，随后是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达以降解基底膜，内皮细胞在自分泌和旁分泌机制下产生的趋化因子和促血管因子的作用下移行至相应部位后大量增殖，继而在肿瘤基质细胞的支持下发展成为血管。
在这一过程中，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞之间相互作用，共同形成适合血管生成的肿瘤微环境。
1 肿瘤血管生成的参与因素和基本过程肿瘤细胞、肿瘤基质细胞（包括内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、周细胞、炎性细胞等）、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）及它们分泌或释放的各种细胞因子共同构成了肿瘤血管生成的调控网络。
肿瘤细胞是肿瘤血管生成的启动子，它分泌的MMP 等水解酶能降解细胞外基质，促使储存于细胞外基质中的促血管因子释放，还能募集宿主细胞如髓源抑制性细胞、间充质干细胞等至肿瘤部位，通过这些细胞分泌的各种促血管因子来帮助血管生成，也可直接表达多种促血管因子从而促进血管生成。
细胞外基质是细胞黏附乃至血管生成的支持物，还是各种血管调控因子的贮存场所，细胞外基质本身还能转化为血管生成的调控因子，如已进入临床的人血管内皮抑素就是 ECM 成分胶原ⅩⅧ的水解片段。
上述组织或细胞成分在它们分泌的各种细胞因子参与下相互作用，共同构成了肿瘤血管生成的微环境。
肿瘤血管生成首先是由于遗传不稳累积导致血管生成表型的获得，血管促进因子对血管抑制因子取得优势后，血管生成开关打开，在血管促进因子的刺激下，血管内皮基底膜降解，内皮细胞迁移至肿瘤部位并大量增殖形成微管样结构，继而在平滑肌细胞、周细胞等的支持下形成血管。
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血管生成拟态的机制
一、细胞信号转导
细胞信号转导是指细胞在接受各种生理或环境信号刺激后，通过一系列分子反应和细胞内信号转导途径的级联反应，将信号传递到细胞内特定部位，引起细胞应答的过程。
在血管生成拟态过程中，细胞信号转导对于细胞增殖、迁移、分化等过程的调控起着重要作用。
多种信号转导通路参与了血管生成拟态的形成，如MAPK通路、PI3K通路等。
这些通路在血管内皮细胞和肿瘤细胞的相互作用中发挥着关键作用，影响血管生成拟态的形成和发育。
二、细胞外基质重塑
细胞外基质（ECM）是细胞生存的微环境，由多种蛋白质和生物分子构成。
在血管生成拟态过程中，ECM重塑是一个关键步骤。
血管内皮细胞和肿瘤细胞能够分泌多种酶，如胶原酶、蛋白酶等，降解ECM，释放出生长因子等生物活性分子，促进细胞的增殖和迁移。
同时，ECM重塑还参与了血管内皮细胞和肿瘤细胞的相互作用，影响血管生成拟态的形成和发育。
三、细胞增殖与迁移
细胞增殖与迁移是血管生成拟态形成的关键过程。
在肿瘤血管生成过程中，血管内皮细胞和肿瘤细胞能够分泌多种生长因子、趋化因子等生物活性分子，促进细胞的增殖和迁移。
这些生长因子和趋化因子通过与相应受体结合，激活一系列信号转导通路，促进细胞的有丝分裂和运动，形成新的血管网络。
此外，肿瘤细胞还能够通过与血管
内皮细胞相互作用，诱导血管内皮细胞的增殖和迁移，进一步促进血管生成拟态的形成。
四、血管内皮细胞与肿瘤细胞的相互作用
血管内皮细胞与肿瘤细胞的相互作用是血管生成拟态形成的重要机制之一。
肿瘤细胞能够分泌多种生物活性分子，如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，诱导血管内皮细胞的增殖和迁移。
同时，肿瘤细胞还能够通过与血管内皮细胞的黏附作用，促进血管内皮细胞的增殖和迁移。
此外，肿瘤细胞还通过与血管内皮细胞的相互作用，调控血管生成因子的表达和分泌，影响血管生成拟态的形成和发育。
五、血管生成因子的调控
血管生成因子是一类能够促进血管生成过程的生物活性分子。
在血管生成拟态过程中，多种血管生成因子参与了调控过程。
其中最重要的血管生成因子是VEGF家族。
VEGF能够诱导血管内皮细胞的增殖和迁移，促进新生血管的形成。
此外，其他血管生成因子如bFGF、PDGF等也参与了调控过程。
这些因子的表达和分泌受到多种因素的调节，包括缺氧、炎症反应等。
通过调控这些因子的表达和分泌，可以影响血管生成拟态的形成和发育。
六、细胞凋亡与坏死
细胞凋亡与坏死是细胞死亡的两种形式。
在血管生成拟态过程中，细胞的凋亡与坏死也起着重要作用。
一方面，凋亡的细胞可以被巨噬细胞等吞噬细胞清除，从而维持血管结构的稳定性和完整性；另一方
面，坏死细胞则可以释放出生长因子等生物活性分子，诱导周围细胞的增殖和迁移，促进新生血管的形成。
因此，凋亡与坏死在血管生成拟态过程中起着重要的调控作用。
七、肿瘤血管的异质性
肿瘤血管的异质性是指不同肿瘤组织或同一肿瘤不同区域之间血管结构和功能的差异。
这种异质性可以影响肿瘤的生长、转移和预后。
在血管生成拟态过程中，肿瘤血管的异质性也起着重要作用。
不同肿瘤组织或同一肿瘤不同区域之间的微环境差异可以影响血管内皮细胞的增殖、迁移和分化，从而影响血管生成拟态的形成和发育。
同时，肿瘤血管的异质性还可以影响药物的分布和疗效，影响肿瘤的治疗效果。
因此，了解肿瘤血管的异质性对于肿瘤的诊断和治疗具有重要的意义。