肾纤维化信号通路的研究进展
黄连素通过S1P2-MAPK信号通路抗糖尿病肾纤维化作用机制研究
Ｒ ５ ８ ７ ． １ ； Ｒ６ ９ ２ ． ３ ９
素有效抑制糖尿病小 鼠血糖 升高 ， 明显 降低 血尿 素 肾脏 ｓ １ Ｐ ２受体 ｍ Ｒ — Ｎ Ａ和蛋 白表达 。体外研究 中黄连素 降低高糖培养 的系膜 细 胞ｓ １ Ｐ ２受体 蛋 白和 Ｆ Ｎ蛋 白表达 ， 还 不 同程 度抑 制 ＭＡ Ｐ Ｋ
基 金项 目： ２ ０ １ ２年 度 高 等 学 校 博 士 学 科 点 专 项 科 研 基 金 （ Ｎ ｏ ２ ０ １ ２ ４ ４ ２ ３ １ ２ ０ ０ ０ １ ） ； 广 东省 自然 科 学 基 金 重 点项 目（ Ｎ ｏ ￥ ２ ０ １ ２ ０ ２ ０ ０ １ ０ ９ ９ １ ） ； 广东高校优秀青年创新 人才培养计 划 项 目（ Ｎｏ ２ ０ １ ２ Ｌ Ｙ Ｍ＿ ０ １ １ １ ）； 广州 医学院博 士 、 留学归 国人
及对高糖条件下 ｓ １ Ｐ ２受 体介导 的纤 维连 接蛋 白（ Ｆ Ｎ） 生成
和 ＭＡ Ｐ Ｋ信 号通路 的影响 。方 法
腹 腔注射 四氧嘧啶诱 导
糖 尿病小 鼠肾损 伤模 型 。随机分成 正 常、 糖 尿病 、 黄连 素低
ｐ ３ ８ ＭＡ Ｐ Ｋ）通路介导 的 Ｆ Ｎ表 达增 加 是黄 连素 抗糖 尿病 肾
关键词 ： 黄连 素 ； 糖 尿病 肾 病 ； 纤 维化 ； １ － 磷 酸鞘 氨 醇受 体 ； Ｍ Ａ Ｐ Ｋ信 号通路 ； 纤维连接蛋 白
方法分 别检 测 。 肾组 织 中 ｓ １ Ｐ ２受 体 ｍ Ｒ Ｎ Ａ和蛋 白水平 的表
收稿 １ ３期 ： ２ ０ １ ２ —１ １ —１ ４ ， 修回日 期： ２ ０ １ ３一 叭 一１ ４
ppar-α激动剂治疗肾纤维化的研究展望
实验模型被广泛应用于研究肾纤维化疾病进展，其中包括诱 导模型 ( 外科和化学）。氯化汞：一种肾纤维化的化学模型，作用 特点是肾成纤维细胞活化，ECM 过度产生和沉积，肾脏脂质过氧 化增加。导致 NF-ĸB 活性升高、大鼠肾坏死和肾小管功能不全。 阿霉素可以诱导大鼠肾病伴大量蛋白尿、肾小管基底膜损害，可能 引起炎症反应和间质纤维化。
介绍的单侧输尿管梗阻 (unilateral ureteral obstruction, UUO) 模 型，是可以导致肾小管萎缩和凋亡、巨噬细胞浸润、上皮间充质转 分化、ECM 沉积、Ⅰ型胶原沉积以及肌成纤维细胞积聚的病理状 态。在 UUO 模型的早期，肾血流量会有所增加，但随着梗阻时间 的持续，肾血管收缩增加，导致供血不足，肾组织管状细胞凋亡的 严重程度也会随着 UUO 时间的增加而逐渐加剧。可以说在 UUO 模型中，血液动力学变化、上皮小管细胞凋亡、氧化应激和炎症反 应 ［５］ 等共同导致了肾脏纤维化的产生。
核 因 子（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是 免 疫 炎 症 反 应 主要的信号途径。NF-κB 作为炎症反应的活化中心，可引起肾 脏内单核巨噬细胞浸润并分泌大量炎症因子，进而导致肾脏纤维 化的发生。此外，氧化应激也在肾纤维化的发展中起着重要作用。 当氧化应激发生时，NF-κB 信号途径活化，启动肾小管 EMT 的 发 生。 另 一 方 面 ，氧 化 应 激 也 可 能 干 扰 肾 小 球 一 氧 化 氮（ N O ）的 产生，从而降低 NO 的活性，使得其在肾小球硬化过程中的保护作 用下降。
动物的 UUO 模型具有重复性好、操作简便及可将对侧肾作为 控制因子等特点，且 UUO 动物模型复制了几乎与人类相同的纤维 序列，可用于模拟研究肾脏纤维化，进而为其更有效地治疗提供全 新的方案。因此，研究人员可以在 UUO 模型的基础上给予药物处 理，进而寻找可以延缓或预防肾功能丧失的有效药物。
基于TGF-β1 Smads信号通路中医药抗纤维化研究进展-戚潇禹
58第23卷 第1期 2021 年 1 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 23 No. 1 Jan .，2021基于TGF-β1/Smads 信号通路中医药抗纤维化研究进展戚潇禹1，刘璐佳1，杨阳1，于海洋1，王有鹏2（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001）基金项目：国家自然科学基金（81874485）作者简介：戚潇禹（1993-），女，黑龙江哈尔滨人，博士研究生，研究方向：中医药防治小儿呼吸系统疾病。
通讯作者：王有鹏（1964-），男，黑龙江哈尔滨人，教授、主任医师，博士，研究方向：中医药防治小儿呼吸系统疾病。
摘要：组织器官纤维化是多种细胞因子、多条信号通路共同作用的产物，转化生长因子β1（TGF-β1）几乎参与了纤维化发生进展的全过程，是当前最强促纤维化细胞因子之一。
TGF-β1主要通过TGF-β1/Smads 信号通路发挥促纤维化作用，近年来关于该信号通路的研究成果不断增多。
中医药因其成分复杂、靶点多样、不良反应少等优势被广泛应用于临床相关疾病的防治。
中药复方、中药单体化合物的分子生物学研究也在如火如荼地开展，通过借助现代科学技术手段阐释中药的具体作用靶点及信号通路调控方式，可进一步明确中药疗效机理，对于中医药的科普与推广具有促进推动作用。
该文阐述了TGF-β1/Smads 信号通路的结构及其对纤维化的调控机制，并系统总结了近年来中医药通过干预TGF-β1/Smads 信号通路改善、延缓多种脏器及组织纤维化的具体作用方式和可能机制，为今后纤维化性疾病的中医药靶向精准治疗提供参考。
关键词：TGF-β1/Smads 信号通路；纤维化；中药中图分类号：R961 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2021) 01- 0058- 05Research Progress of Anti-fibrosis of Traditional Chinese Medicine Based onTGF-β1/Smads Signaling PathwayQI Xiaoyu 1，LIU Lujia 1，YANG Yang 1，YU Haiyang 1，WANG Youpeng 2（1.Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，Heilongjiang，China；2.The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150001，Heilongjiang，China）Abstract：Fibrosis of tissues and organs is the product of multiple cytokines and multiple signaling pathways. Transforming growth factor β1 is almost involved in the entire process of fibrosis progression，and is one of the strongest cytokines to promote fibrosis. TGF-β1 mainly plays a role in promoting fibrosis through the TGF-β1/Smads signaling pathway，and the research achievements on this signaling pathway have been increasing in recent years. TCM is widely used in the prevention and treatment of clinical related diseases due to its advantages of complex ingredients，diverse targets，and few side effects. The molecular biology research of TCM compound and monomer compound is also in full swing. By using modern scientific and technological means to explain the specific action targets of TCM and the control methods of signal pathways，the mechanism of the efficacy of TCM can be further clarified，which can promote the popularization and popularization of Chinese medicine. This article describes the structure of TGF-β1/Smads signaling pathway and its regulation mechanism on fibrosis，and systematically summarizes the specific role of TCM in improving and delaying various organ fibrosis by intervening TGF-β1/Smads signaling pathway in recent years，which would provide a reference for future targeted and precise treatment of Chinese medicine for fibrotic diseases.Keywords：TGF-β1/Smads signaling pathway；fibrosis；traditional Chinese medicine 纤维化是指机体在受到多种内外界因素刺激后，体内成纤维细胞出现以细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度分泌、沉积为特征的病变过程。
Wnt 、β-Catenin通路促进替代活化型巨噬细胞的激活将加重肾纤维化
在BMM中，IL-4或TGFβ1刺激的巨噬细胞M2极化被ICG-001处理显着抑制。 我们还从小鼠分离的BMM以诱导β-catenin蛋白基因缺失， β-catenin在BMM 中的消除可以阻止IL-4或TGFβ1刺激的巨噬细胞M2极化。
为了探讨β-catenin调节巨噬细胞M2极化的机制，我们检测了两种细 胞类型中STAT3在Y705的磷酸化。
为了探讨STAT3激活在Wnt3a加重巨噬细胞M2极化中的作用，我们用STAT3抑制剂 Stattic处理BMMs。结果表明，Stattic可以很大程度上抑制STAT3磷酸化和IL-4或 TGFβ1加Wnt3a诱导的巨噬细胞M2极化，表明STAT3激活促进巨噬细胞M2极化的 关键作用。
因此，可以得出结论，Wnt3a通过上调STAT3表达和活化来加剧IL-4-或TGFβ1诱导 的巨噬细胞M2极化。
Wnt信号传导被分为经典和非经典信号通路，取决于β-catenin是否被激 活。对于经典的Wnt信号通路，β-catenin在激活后积累在细胞质中，然 后转移到细胞核中，结合细胞因子并刺激参与组织纤维形成的靶基因的 转录。
Wnt / β-catenin激活可以防止小鼠肾小管细胞死亡和AKI。然而，足细胞 或肾小管细胞中Wnt / β-catenin的异常激活可能加重蛋白尿，肾功能不 全和肾纤维化。此外，β-catenin可以调节髓系细胞的运动性和粘附性， 这有助于皮肤损伤后间充质细胞的积累。因此，有人推测在肾纤维化中， Wnt / β-catenin活化可能促进巨噬细胞迁移并促进其累积。最近据报道， β-catenin相关信号在肺部髓系细胞中的激活导致肺泡巨噬细胞亚型的分 化，其拮抗肺纤维化的消退。强制表达β-catenin变体能够促进巨噬细胞 分化。在这方面，Wnt / β-catenin信号可能调节巨噬细胞的积累和活化 并加重CKD中的肾纤维化。
可怕的肾脏纤维化
可怕的肾脏纤维化随着人口老龄化和高血压、糖尿病患者的增多，慢性肾脏病的发病率已占成年人口10%～13%。
毋庸置疑，慢性肾病已经成为一种全球公共健康问题，严重威胁人类健康，且带来巨大经济负担。
因此，如何延缓慢性肾病进展，降低终末期肾病的发生率是当前国际医学界所面临的巨大挑战和迫切难题。
无论病因如何，慢性肾病进展的最终归途是肾脏纤维化、瘢痕组织的形成和肾功能衰竭。
肾脏纤维化的病变特征是大量的炎性细胞浸润、肾小管萎缩、间质肌成纤维细胞激活及其导致的细胞外基质成分过度堆积，最终取代正常的肾脏结构、形成瘢痕，造成肾脏功能的丧失与衰竭。
大量临床实践和实验数据表明，肾脏纤维化是导致肾功能逐渐丧失的主要因素，其病变程度与病情预后密切相关。
从研究成果看，发育信号Wnt在肾脏纤维化的发生、发展中起关键作用。
特别是近年发现肾素血管紧张素系统中的多种基因都是Wnt直接的下游靶基因。
由于肾素血管紧张素系统的活化是慢性肾病发生发展的关键机制，因此靶向抑制Wnt有望同时抑制该系统多种基因，这或许是未来治疗肾脏纤维化的全新途径。
从分子水平看，肾脏纤维化的分子基础是细胞外基质的过度表达和堆积，其主要取决于肾脏间质肌成纤维细胞。
当肾脏受损时，其主要损伤部位是肾小管上皮细胞。
而受损的小管细胞如何诱导成纤维细胞活化，一直是困惑肾脏病专家的难题。
在研究过程中，发现音猬信号在肾小管上皮细胞特异表达，而其靶细胞则为间质成纤维细胞。
据此提出音猬信号是人们长期寻找的一种肾小管细胞来源的成纤维细胞生长因子，介导“肾小管上皮-间充质细胞对话”。
另外，通过解析肾脏纤维化过程中组织微环境的分子变化，首次提出富含腱糖蛋-C的细胞外基质网架是促肾纤维化微环境的新概念。
这些研究对阐明慢性肾病时细胞外基质过度沉积和瘢痕形成的机制，以及为研发靶向抑制成纤维细胞活化的治疗方案提供了理论依据。
肾脏纤维化的诊断依赖肾活检，属创伤性检查，难以多次重复。
因此，寻找生物标志物，对发病过程进行无创而准确的动态监测是临床亟待解决的问题。
Hippo信号通路与肾脏损伤修复的研究进展
复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2021Mar.，48（2）Hippo信号通路与肾脏损伤修复的研究进展周蔚然（综述）赵栓丁小强△（审校）（复旦大学附属中山医院肾内科上海200032）【摘要】Hippo信号通路在进化上高度保守，参与多种人类疾病的发生发展。
近年研究发现，在肾脏损伤修复过程中Hippo信号通路具有重要作用。
在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的早期，Hippo信号通路的失活有助于幸存肾小管上皮细胞增殖，促进肾小管的再生。
而在AKI中后期，Hippo通路的持续失活则可能诱导AKI向慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）转化。
因此，对肾脏内Hippo信号通路的全面了解将有助于发现新的AKI治疗靶标和治疗策略。
本文总结了AKI后Hippo通路促进肾脏适应性修复的潜在机制，并讨论了Hippo通路的持续失活可能对肾脏不良修复和向CKD演化的影响。
【关键词】Hippo通路；细胞增殖；急性肾损伤（AKI）；慢性肾脏病（CKD）；纤维化【中图分类号】R365，R692.9【文献标志码】B doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2021.02.016 Research progress of Hippo pathway in renal injury and repairZHOU Wei-ran，ZHAO Shuan，DING Xiao-qiang△（Department of Nephrology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai200032，China）【Abstract】Hippo pathway is highly evolutionarily conserved and is associated with the development and advances of various human diseases.In recent years，studies have shed light on the significant role of Hippo pathway in kidney injury and repair.Some data point out the Hippo pathway loss promotes proliferation and regeneration of tubular epithelial cells after acute kidney injury（AKI）.However，other evidence shows that the persistent inactivation of Hippo pathway in the post-acute phase of AKI may induce the transition of AKI to chronic kidney disease（CKD）.Therefore，a comprehensive understanding of the functional contribution of Hippo pathway in the repair of AKI and the development of CKD will help to discover new therapeutic targets and strategies for AKI.In this review，we summarize how Hippo pathway regulates adaptive repair after AKI and discuss how sustained inactivation of Hippo pathway triggers maladaptive responses and causes CKD progression.【Key words】Hippo pathway；cell proliferation；acute kidney injury（AKI）；chronic kidney disease （CKD）；fibrosis*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(81800596).Hippo信号通路在各物种之间高度保守，通过调控细胞增殖-凋亡平衡在维持组织稳态和器官形态方面具有重要作用［1-5］。
TLR4研究进展与肾脏疾病_文献综述_
Cancer Res,2004,10(10):3309.[15]L iu SS,Chan KY,Leung RC,et al.Enhance ment of the radi osen2 sitivity of cervical cancer cells by overexp ressing p73al pha.Mol Cancer T2 her,2006,5(5):1209.[16]L iu SS,Chan KY,Cheung AN,et al.Exp ressi on of delta Np73and T Ap73al pha independently ass ociated with radi osensitivities and p r ognoses in cervical squamous cell carcinoma.Clin Cancer Res,2006,12(13): 3922.[17]Hunt CR,D ix DJ,Shar ma GG,et al.Genom ic instability and en2 hanced radi osensitivity in H s p70.1-and H s p70.3-deficientm ice.Mol Cell B i ol,2004,24(2):899.[18]N iu P,L iu L,Gong L,et al.Overexp ressed heat shock p r otein70 p r otects cells against DNA da mage caused by ultravi olet C in a dose-de2 pendent manner.Cell Stress Chaper ones,2006,11(2):162.[19]W ano C,Kita K,Takahashi S,et al.Pr otective r ole of HSP27a2 gainst UVC-induced cell death in human cells.Exp Cell Res,2004, 298(2):584.[20]Tei m ourian S,Jalal R,Sohrabpour M,et al.Down-regulati on ofH s p27radi osensitizes human p r ostate cancer cells.I nt J U r ol,2006,13(9):1221.[21]Lee YS,Chang HW,Jeong JE,et al.Pr oteom ic analysis of t w o head and neck cancer cell lines p resenting different radiati on sensitivity. Acta O t olaryngol,2008,128(1):86.[22]Kassem H sh,Sangar V,Cowan R,et al.A potential r ole of heat shock p r oteins and nicotina m ide n-methyl transferase in p redicting re2 s ponse t o radiati on in bladder cancer.I nt J Cancer,2002,101(5):454.[23]Baek SH,M in JN,Park E M,et al.Role of s mall heat shock p r otein HSP25in radi oresistance and glutathi one-redox cycle.J Cell Physi ol, 2000,183(1):100.[24]A l oy MT,Hadchity E,B i onda C,et al.Pr otective r ole of H s p27 p r otein against gamma radiati on-induced apop t osis and radi osensitizati on effects of H s p27gene silencing in different human tumor cells.I nt J Radi2 at Dncol B i ol Phys,2008,70(2):543.(2008-07-03收稿)TLR4研究进展与肾脏疾病(文献综述)韩 凝1,2(综述) 张 彩1 罗南萍2(审阅) T oll样受体(T oll like recep t or,T LR)最早是从果蝇体内分离得到的,它主要决定果蝇腹背侧体轴发展方向和非特异性免疫反应。
肾脏纤维化
肾脏纤维化的治疗方法及其选
05 择
药物治疗在肾脏纤维 化治疗中的应用
• 药物治疗主要包括抗炎药物、抗纤维化药物和免疫抑制剂等 • 抗炎药物：如糖皮质激素、非甾体抗炎药等 • 抗纤维化药物：如ACEI/ARB、虫草制剂等 • 免疫抑制剂：如环孢素、他克莫司等
肾脏纤维化进展缓慢，但不可逆
• 纤维化程度与肾脏功能损害程度成正比 • 纤维化程度越高，肾脏功能恢复的可能性越小
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的关系
肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进展的共同途径
• 无论何种原因导致的慢性肾脏疾病，最终都可能发展为肾脏纤维化 • 肾脏纤维化程度是评估慢性肾脏疾病预后的重要指标
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的并发症密切相关
合并其他慢性疾病会增加肾脏纤维化的风险
• 高血压、糖尿病、肥胖、心血管疾病等
易感人群的识别与预防策略
易感人群主要包括有家族遗传史、慢性疾病史和不 良生活方式的人群
• 有家族遗传史：如多囊肾、Alport综 合症等遗传性疾病家族史 • 有慢性疾病史：如高血压、糖尿病、 肥胖、心血管疾病等 • 有不良生活方式：如吸烟、饮酒、高 盐饮食、缺乏锻炼等
未来研究方向与展望
• 未来研究方向：肾脏纤维化研究的未来方向主要包括 • 深入探讨肾脏纤维化的发病机制，揭示关键分子和信号通路 • 开发新的治疗策略，如靶向治疗、基因治疗等 • 寻求早期诊断和预测指标，提高肾脏纤维化的防治效果
• 展望：随着科学技术的不断发展，肾脏纤维化的研究将取得更多 突破，为肾脏疾病的防治提供有力支持
生活方式干预可以帮助患者改善病情，延缓肾脏纤维化的进展
• 提供个性化的生活方式调整建议，如低盐饮食、适量运动等 • 定期评估生活方式干预的效果，调整干预方案
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肾纤维化信号通路的研究进展
李明亮;杜洁
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2013(019)018
【摘 要】肾纤维化是多种病因诱导细胞因子过度表达,引起肾脏间质细胞增殖失调
及细胞间质代谢失调、过量细胞外基质积聚、肾脏组织结构破坏及功能丧失的病理
过程,最终导致肾衰竭.细胞因子是肾纤维化进展的关键因素.在各种病因刺激下,细胞
因子过度表达并通过各种信号通路控制细胞核基因转录,导致肾纤维化.目前肾纤维
化信号通路主要涉及转化生长因子β/Smad信号转导通路、丝裂原激活蛋白激酶
级联信号通路、腺苷信号通路.该文着重阐述各信号通路转导途径及其相互关系,总
结肾纤维化发生、发展的主要分子机制.
【总页数】4页(P3275-3278)
【作 者】李明亮;杜洁
【作者单位】中南大学湘雅三医院泌尿外科,长沙,410013;中南大学湘雅三医院泌
尿外科,长沙,410013
【正文语种】中 文
【中图分类】R692
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