药品不良反应知识专题讲座

药品不良反应知识专题讲座

药物是人们与疾病作斗争的重要武器，它具有两重性，一方面是预防和治疗疾病的重要手段，另一方面它又可能引起一些不良反应，甚至导致另一些疾病。能够引起不良反应的药物很多，按其来源分类，可包括植物药、动物药、矿物药、抗生素、生物制品、人工合成药、中成药等；如果按照药理作用分类，其几乎可以包括迄今为止临床应用中所有类别的药物。

药品不良反应可侵及人体的各个器官和系统，包括呼吸系统、循环系统、消化系统、血液系统、神经、精神系统等等，以及致突变、癌变和畸形等。

药品不良反应具有自限性特点，发现早，处理及时，大部分患者都可以自行恢复。如果已经出现了严重反应甚至影响到人体的组织器官功能，除停药外，还应及时进行对症处理和治疗。

了解和学习有关药品不良反应的相关知识，加强医务人员和患者在用药过程中的监控意识，是保证安全合理用药，提高医疗质量的重要环节。

一、药品不良反应基本概念

（一）药品不良反应的定义

药品不良反应（Adverse Drug Reactions，简称ADR）主要是指合格的药品在预防、诊断、治疗疾病的过程中，在正常用法、用量情况下出现的与用药目无关的有害反应。这些反应不同程度地损害着人体健康，甚至危及生命。

严格地讲，ADR主要是指常规剂量下出现与治疗目的无关的有害反应；而广义的药品不良反应还应包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物治疗错误、药物滥用、药物相互作用引起的各种不良后果。据此，药品不良反应的判定必须具有以下三点：

第一、药品必须是合格的。所谓合格药品，指的是符合我国《药品管理法》和国家药品标准并经药品监督管理部门批准生产的药品。假药、劣药产生的不良后果不属于药品不良反应范畴。

第二、患者使用药品和医师指导用药必须符合药品说明书的规定或没有违反药品的配伍禁忌以及用法用量。误用、滥用药物所造成的后果不属于药品不良反应。

第三、药品不良反应的发生与用药目的无关或出乎事先预料。

以上三个要素缺一不可，必须同时满足才可鉴定为ADR，这与由人为过失造成的药品纠纷不同。对ADR进行严格的界定，是正确诊断和救治由ADR引起的机体有害反应的基础，同时也有利于区分ADR和其他形式的药品纠纷，以利于法律责任的认定。

（二）药品不良反应分类

1、按药理学分类

Rawlins等在1977年首先提出了一个简便的ADR分型方法，把不良反应分为两种类型，即A型和B型。

A型（增强型）反应指因某种药物正常的药理作用过强而引起的反应。这类反应可根据药物的药理学特性预知,通常呈剂量依赖型，如普萘洛尔引起的心动过缓。A型反应较常见,一般可以预知，发生率较高但死亡率较低。

B型（奇特型）反应指与药物正常药理作用无关的、新的或异常的不良反应。这类反应通常不可预知亦难以发现，包括变态反应，致癌、致畸、致突变等。B型不良反应发生率较低，但死亡率高，如青霉素过敏，氯霉素引起再生不良性贫血等。

2、按严重程度分类及分级

（1）按ADR的严重程度分类

轻度：不需要治疗，不会使原有疾病复杂化，引起反应的药物可以不必停用，也可能要停用，停用后即消失；

中度：症状明显，但对重要器官或系统只有中度损害，需要治疗或住院或延迟出院超过1天；

重度：致使或危及生命，甚至使病人寿命缩短，有严重的生命器官或系列损害（即使是一过性的），反应延续有大于1月的。

（2）按ADR严重程序分级

1级：轻微的、非进展性反应，如轻微头痛；

2级：较重的非进展性反应，为严重的头痛；

3级：可能影响正常生活的慢性效应，或一段时间间歇性地影响日常生活；如支气管哮喘、癫痫等；

4级：长期影响日常生活的慢性效应，但不是致使或缩短寿命的效应；

5级：可缩短预期寿命，但不会直接危及生命，如高血压；

6级：1～2年内可致死，但不是急症；

7级：危急的致命的反应，可在一年内致死，如严重的心律失常等。

3、按ADR因果关系分类

（1）肯定的（definite）ADR：用药后反应的时间上是合理的，或已测出体液或组织中相应药物浓度，该反应涉及药物的已知反应形式，在停药后反应消失，再给药时（称为再暴露）反应再现（称为激发试验）。

（2）很可能的(probable)ADR：用药后反应在时间上是合理的，反应与药物已知作用相符，停药后反应消失，且患者的临床的已知特征对此反应不能作出解释。

（3）可能的(possible)ADR：用药后反应出现的时间合理，反应与该药的已知作用相符。但原有临床情况及其它疗法的关系也能导致此种反应。

（4）可疑的(doubtful)ADR：给药与反应时间顺序相关，不遵循“可疑药物”的已知ADR类型，能用已知病人的临床状况的特征来解释。

二、影响药品不良反应发生的因素

引起ADR的因素很复杂，目前可将其归纳为机体方面的因素和药物方面的因素两大类。

（一）机体方面的因素

1、用药者的种族和民族的影响

研究发现，一些药品不良反应在不同种族、民族用药者身上的情况存在差别。

例如，许多药物进入体内后需要经过乙酰化过程而被代谢转化，乙酰化过程有快型和慢型。如日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少，而欧美白种人，慢乙酰化者可达50%－60%，中国人中慢乙酰化者约占26.5%。抗结核药物吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，而在香港人中可达27.3%。甲基多巴诱发的溶血性贫血，高加索人直接抗球蛋白试验阳性者可达15%，但印度人、非洲人和中国人中却很少出现阳性者。

2、用药者性别的影响

通常女性对药品不良反应的敏感性较男性更强。

例如有人报道，保泰松和氯霉素引起的粒细胞缺乏症，女性的发生率为男性的3倍。氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性约为男性的2倍。但是有时候也有男性比女性多的情况，如有人调查发生药物性皮炎的情况，男女之比约为3：2。

此外女性在月经期、妊娠期、哺乳期时服用药物，发生药品不良反应的几率较平常要高。尤其在妊娠期、哺乳期还可能累积到胎儿或新生儿的健康。例如吗啡可通过胎盘引起胎儿的呼吸中枢损害，可使新生儿出现戒断症状。沙丁胺醇可使孕妇的胎儿心跳加快等。

3、用药者年龄的影响

因为婴幼儿的脏器功能发育不健全，所以较成人而言其对药物作用的敏感性更高。这是因为婴幼儿或新生儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，故更易造成不良反应的发生，而且其临床表现常与成年人不同。儿童往往对中枢抑制药、影响水盐代谢和酸碱平衡的药物更容易出现不良反应。

老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况，故药品不良反应的发生率一般也较高。

4、用药者血型的影响

血型对药品不良反应的影响目前报道虽还不是不多。但已经发现，少数妇女服用口服避孕药以后能引起静脉血栓，且A型血的妇女中出现这种不良反应的发生率比O型血的妇女高。

5、用药者病理状态的影响

用药者的病理状态也能影响药品不良反应的临床表现和发生率。

例如便秘的患者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应；有脑膜炎或脑血管疾病的患者，用药后容易诱发神经系统的不良反应；有中耳炎或有中耳炎病史的患者，小剂量的氨基糖苷类抗生素也能引起的听觉神经的损害；有潜在消化道溃疡的患者，低剂量的布洛芬也能引起消化道出血。

6、肝脏疾病的影响

许多药物进入人体后，主要经过肝脏进行代谢转化。因此，当用药者患有肝病时，由于肝细胞微粒体内的药物代谢合成减少，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长，造成药物在体内的停留时间过长。同时由于长期的肝脏疾患可引起肝脏的蛋白合成作用减弱，造成血中血浆蛋白含量减少，故可致使血浆蛋白与药物的结合力降低，引起游离药物的血浓度升高，而引起药品不良反应。同样由于一些肝病患者的胆汁排泄功能同时也存在损害的可能，故部分经胆汁排泄的药物也会因为排泄受阻，造成体内药物血浓度增加，引起不良反应。此外，一些进行了门腔静脉吻合术的肝硬化病人，药物经消化道吸收后可直接进入体循环，可受迅速升高的药物血浓度的影响而引起不良反应。

7、肾脏疾病的影响

肾脏不仅是药物及其代谢产物的重要排泄器官，也是人体内仅次于肝脏的药物代谢器官。在肾脏疾病或肾功能不良时，部分在肾小管内进行代谢的药物如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5－羟色胺、苯乙胺、胰岛素等，其代谢转化就会受到影响而造成体内血药浓度的改变引起不良反应。同时由于病人血中大量的蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少，游离型药物含量增加，药物血浓度可维持较高水平，从而引起一些不良反应。

在肾脏疾病时，常伴有机体脂肪的丢失，使药物进入人体后在脂肪库中的贮存减少，也容易增加药物的血浓度而引起不良反应。

8、饮酒和食物的影响

一方面，饮酒可以使消化道血管扩张、增加药物的吸收，从而引起一些不良反应。另一方面，长期饮酒也可造成肝功能的损害，使许多药物的不良反应增加。此外，乙醇本身还是许多药物代谢酶的诱导剂，可以加速一些药物在人体内的代谢转化，降低疗效。反之，一些药物也会加重乙醇对人体的损害。例如雷尼替丁能减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害。甲硝唑有抑制乙醛脱氢酶的作用，可加重乙醇的中毒反应。

富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血浓度。长时间的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，容易引起不良反应。维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引起的神经系统损害。富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高。

（二）药物因素

1、自身药理作用的影响

药物本身的不良作用可引起患者产生不期望的或有害的反应，造成损害。如链霉素的毒性作用可引起第八对脑神经损害，造成听力减退或永久性耳聋；长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑，同时出现类肾上腺皮质功能亢进症等。

2、药物不良相互作用的影响

药物与药物、药物与食物、药物与疾病的不良相互作用一方面造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，另一方面使毒副作用增加或治疗作用过度减弱而危害机体。如异烟肼引发肝损伤的发生率为0.1%，但与利福平合用时，肝损伤的发生率比单用时高出10倍。

3、药物制剂质量、药物杂质、药物污染等因素的影响

制剂的安全与主要成份的质量、分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都有一定的关联。如冠心平中的不纯物质对氯苯酚是引发皮炎的原因。1937年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于二甘醇代替乙醇作溶剂而引起的不良反应，这个事件共造成107人死亡。

4、药物剂量、剂型等的影响

对于一些个体而言，尽管其用药量是在合格范围内，但用量稍大一些，也会发生不良反应，甚至中毒反应。同一种药物，当剂型不同，其在体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如果不掌握正确剂量也会引起不良反应。

三、常见的药品不良反应及临床症状

临床上最常见的药品不良反应主要有副反应、毒性反应、过敏反应和继发感染四大类。

副反应是指与药品的药理学活性相关但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性功能变化，伴随治疗作用同时出现。

毒性反应是由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。

变态反应是由于药物或其代谢产物刺激机体而发生的不正常的免疫反应，治疗量或极少量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、哮喘、过敏性休克、血清病综合征等。

继发感染也称二重感染，常见于抗菌药物应用后出现的一些生态不良反应。

常见的临床症状可有:

（一）药物的变态反应

药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。药物的变态反应又可分为四型：

Ⅰ型（速发型）变态反应

是由于药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。临床表现主要为鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘等，严重者甚至可以导致过敏性休克。

Ⅱ型（细胞毒型）变态反应

当药物与体内IgG、IgM或IgA抗体结合后，即与细胞膜蛋白质形成抗原—抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少症等。

Ⅲ型（免疫复合物型）变态反应

是由于药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。

Ⅳ型（迟发型）变态反应

是药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。临床表现症状主要为皮肤发炎。

药物全身性的变态反应，还可表现在出现患者不明原因的发烧等药热现象，其发生率约为3%～5%。药疹等全身过敏现象，临床表现为各种皮疹、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿等。

（二）肝损害

肝脏是人体内药物浓集、转化和代谢的主要器官，也最容易遭受药物或毒物的损害而致病。很多药物在肝药酶作用下被代谢，药物本身或其代谢产物可影响和损害肝脏，严重者可造成死亡。在药品不良反应的损害中，有10%～15%为肝脏损害。影响药物肝脏不良反应的因素是多方面的，其中包括与药物的剂量、患者的年龄、患者的性别、肝脏原有的疾患状况、药物与肝药酶的相互作用以及遗传素质有关。

肝脏损害的临床症状表现不一，这可能与损肝药物的种类及引起肝病的激励不同有关，可表现为，类似病毒性肝炎或梗阻性黄疸的症状，如发热、乏力等全身症状，以及胃纳差、恶心呕吐、腹胀、肝区痛、黄疸等消化系统症状，或者不同程度的肝脏肿大、血清胆红素和转氨酶升高等，严重者甚至出现进行性黄疸、出血倾向等症状。

（三）肾损害

肾脏是人体的主要排泄器官，对调节和维持人体内环境中的体液容量和成份有重要作用。由于许多药物及其代谢产物都需要经过肾脏排泄，所以肾脏最容易受到药物毒副作用及不良反应的损害。这些作用包括药物对肾脏的直接毒性作用、肾脏对药物的过敏、药物引起肾小球的滤过率和肾血浆流量的改变等。

在药物引起肾脏损害时，人体的其它疾患及肾脏中许多内在的因素也起着主要的作用，包括一些全身性疾病，如肝脏代谢疾病、心脏疾病、代谢障碍、内分泌疾病等均可能影响肾脏对药物的耐受性；原有的肾功能障碍程度、肾脏血流改变、电解质紊乱等也会加大药物对人体肾脏功能的影响。

肾脏损害的临床症状表现为血尿、结晶尿、钙化性肾功能不全或结石等，严重者甚至出现肾病综合症或肾功能衰竭。

（四）神经、精神系统损害

神经系统对血液和氧供应的变化以及药物的药理作用、毒性作用特别敏感，因此对药品的不良反应较其它器官更为突出。药物对神经、精神系统的损害主要表现为头痛、高热、意识障碍及木僵等、严重者可引起机体各个部位神经的损害，包括视神经损害如白内障、青光眼等；听神经损害如耳聋；外周神经损害如神经内水肿或周围神经水肿；中枢神经损害如脊髓病变；外周神经损害如反射消失、肌力损害或锥体外系损害等。

药物引起精神障碍的不良反应主要表现在精神分裂症样反应、精神忧郁、躁狂或激越反应、过度镇静等。

（五）消化系统损害

人体患病时口服给药是临床上应用中最普遍、最方便、病人最容易接受的一种给药方式。药物口服后，经胃肠吸收而作用于全身。药物引起消化系统损害的主要原因是由于药物直接作用于细胞结构上，改变了胃肠壁细胞的结构，使细胞功能受损、或影响了胃肠道的蠕动、或刺激或抑制了胃肠腺的分泌功能、或过度中和胃酸、或影响了消化道的血流或淋巴液等原因引起。临床上常见的消化系统的药品不良反应主要表现为口腔炎；胃肠功能紊乱如恶心、呕吐、胃部不适、烧灼、食欲减退、腹泻或便秘、腹胀或腹痛等；吸收不良；胃肠炎症如胃肠炎、溃疡、出血、穿孔；甚至出现胰腺炎、肠梗阻、伪膜性肠炎等。

（六）造血系统损害

造血系统的损害在药品不良反应中所占的比例也是比较大的。最常见的主要为引起粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等。其中再生障碍性贫血是由于药物引起骨髓造血细胞增殖与分化障碍、导致血细胞减少、骨髓造血功能衰竭所致。可以引起造血系统损害的药物很多，其中以保泰松、羟保泰松、氯霉素最为常见。

（七）循环系统损害

循环系统的损害在药品的不良反应中主要表现为用药后引起心律失常、室性早搏、心动过缓、血压下降或休克、窦性心动过速或心绞痛等。

心律失常是循环系统药品不良反应最常见的症状之一，其产生的机理主要包括：①药物直接作用于心房及心室肌纤维的跨膜动作电位，而引起传导异常；②药物通过血流动力学及一般代谢的间接作用而引起；③由于药物使心肌结构发生改变所致；④以上3种原因的结合等。

（八）呼吸系统损害

肺脏也是药物代谢的重要场所，经研究证实，肺脏存在多种药酶，能代谢某些药物。药物所致肺部的不良反应主要表现为呼吸抑制、呼吸麻痹、支气管哮喘、肺纤维化、肺水肿、肺部继发性炎症等。此外还可出现肺部药源性疾病的症状，例如药源性间质性肺炎症状如进行性呼吸困难、气急等；药源性过敏性肺炎症状如咳嗽、乏力、头痛、上呼吸道卡他性炎症等；药源性类脂性肺炎症状如咳嗽、咳痰、低热、气短等；严重者还可出现肺气肿、支气管阻塞、药源性红斑狼疮肺炎及呼吸抑制等。

（九）药源性三致作用

1、致突变作用

DNA碱基核苷酸顺序中的基因信息发生改变可引起基因突变，如果突变作用涉及到整个染色体，使染色体的结构或数目发生改变，则引起染色体畸变。

基因变异或染色体畸变通过细胞分裂过程被传递到后代细胞,使它获得新的遗传特性。如果生殖细胞受到突变影响则可引起畸胎或死胎。抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变；阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变；绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变；氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤。

2、致癌作用：

国际癌症研究机构（IARC）从1972年到1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用，其中药物有4种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。可能有致癌作用的药物还有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。

3、致畸作用：

妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。这个时期用药不当可引起胎儿畸形，如性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形；糖皮质激素可引起腭裂；抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁；阿斯匹林可引起眼睛畸形；地西泮、氟哌啶醇、四环素可引起四肢畸形；氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋；口服降糖药可引起兔唇、腭裂；甲氨喋呤可引起无脑儿、腭裂；环磷酰胺可引起肢体、外耳畸形；雄激素可引起男性化、多发性先天缺陷。

四、药品不良反应的诊断和处理原则

目前对药品不良反应的诊断还存在许多实际困难，这是因为药品不良反应除少数具有典型的临床表现外，大多数并不具备典型的特异性特征，故有时很难辨别是否专属某一个药品的反应。此外药物反应往往同时与其他致病因子共同存在于机体，所以有时很难区别这种症状是由于疾病的反应还是药物的反应，甚至有时这种共同作用会改变药物反应故有的典型症状。另外，多数病人用药的多样化、多种化也是干扰正确诊断的因素。

鉴于以上原因，确定药品不良反应因果关系的原则应该包括：

1、了解患者的用药史，因为引起药品不良反应的根源，必定是药物在体内的反应；

2、确定用药时间与出现反应时间的关系，虽然不同的药物开始用药与出现反应的时间范围很广，但经验和文献可以帮助我们分析可能的关联，例如青霉素的过敏反应可以在几分钟或数小时后发生；氯霉素可在1~4个月内引起致死性再生障碍性贫血等。

3、尽可能的排除药物以外的因素，这包括患者等基础疾病、采取的其他治疗方法、饮食以及环境因素。

4、定性反应性药物，尤其在多种药物同时应用时，应及时的排除药物相互作用于反应的关系，尽量定性出引起ADR的可能药物因素。

大多数药品出现不良反应后，因有自限性特点，所以一般停用药物后无需特殊处理，可自行恢复正常。对于一些较严重的症状或者已经发展到了药源性疾病的现象，应给予及时处理和治疗。

处理的原则包括，

1、及时停药，去除病因。通常对于较轻的不良反应，只要病因去除，及一般的支持疗法便可使病情迅速停止发展并痊愈。

2、采取积极措施，迅速排泄出引起不良反应的药物，或延缓引起不良反应药物的吸收。可以采取洗胃、催吐、吸附或药物中和或解毒的方法。

3、对症治疗，解除病痛。例如常见的抗过敏疗法或脱敏疗法、局部疗法、皮质激素疗法、抗感染疗法、抗休克疗法、支持疗法和其他的一些对症治疗的方法。