受体与疾病研究进展-医学资料
5-羟色胺2C受体作为精神分裂症治疗靶点的研究进展
5-羟色胺2C受体作为精神分裂症治疗靶点的研究进展汪也微;张晨【摘要】随着第2代抗精神病药物引起体质量增加和心血管不良反应的报道越来越多,研究者近年来开始将关注点投向治疗精神分裂的新靶点——5-羟色胺2C受体(5-HT2C受体).一方面,有研究表明激动5-HT2C受体具有降低黑质纹状体多巴胺的作用,推测其潜在的抗精神病作用;另一方面,第2代抗精神病药物对5-HT2C受体的拮抗作用是其引起患者体质量增加的重要因素,反之激动5-HT2C受体则可能具有降低体质量的效应.该文以文献综述的形式就5-HT2C受体的抗精神病效应和与之相关的体质量增加不良反应进行阐述.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)007【总页数】4页(P801-804)【关键词】5-羟色胺2C受体;精神分裂症;抗精神病药所致的体质量增加;基因多态性;戊卡色林【作者】汪也微;张晨【作者单位】上海交通大学医学院附属精神卫生中心生化研究室,上海200030;上海交通大学医学院附属精神卫生中心生化研究室,上海200030【正文语种】中文【中图分类】R749.3精神分裂症是一种重性精神疾病，以阳性症状、阴性症状和认知障碍为主要临床特征；抗精神病药物是治疗该病的主要手段[1]。
第1代抗精神病药物通过阻断多巴胺D2受体起效，但易导致锥体外系不良反应并且可能加重阴性症状。
第2代抗精神病药物研发焦点集中于5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体系统[2]。
近年来，5-HT2C受体被广泛关注。
本文就5-HT2C受体作为精神分裂症治疗靶点的研究进展做一综述。
1 5-HT2C受体5-HT2C受体是7次跨膜G蛋白偶联受体超家族的重要一员。
既往的研究[3-5]表明5-HT2C受体信号通路是通过Gq/11蛋白激活相应的下游细胞内效应分子，比如磷脂酶C（phospholipase C，PLC），而PLC的活性取决于磷酸肌醇和（或）胞内钙离子浓度，以及蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床研究进展及应用分析
胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床研究进展及应用分析摘要：糖尿病为代谢性疾病，该病是多种原因引起的一种慢性病，近几年，我国糖尿病的患病人数日渐增多，且日渐趋向于流行状态，已经成为了公共卫生问题中非常重要的一个。
现阶段，在科学技术的不断发展下，对于管理糖尿病的理念也是持续改变着，重视对患者心肾结局的全面改善，同时也要控制血糖水平，在上述治疗中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂存在重要作用。
本文总结和分析了临床2型糖尿病管理中实施该类药物治疗的概况、减重、降糖效果等多个方面，希望临床医疗人员在制定糖尿病治疗的计划中具有合理用药的参考依据。
【关键词】应用分析；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；糖尿病；临床疗效；流行趋势Clinical research progress and application analysis of glucagonlike peptide-1 receptor agonistsAbstract: diabetes is a metabolic disease, which is a chronic disease caused by many reasons. In recent years, the number ofdiabetes patients in China is increasing day by day, and it isgradually becoming epidemic. It has become a very important public health problem. At the present stage, with the continuous developmentof science and technology, the concept of managing diabetes is also constantly changing. We attach importance to the comprehensive improvement of the cardiac and renal outcomes of patients, and at the same time, we also need to control the blood sugar level. In the above treatment, glucagon like peptide-1 receptor agonists play an important role. This paper summarizes and analyzes the general situation, weight loss and hypoglycemic effect of this kind of drug treatment in themanagement of clinical type 2 diabetes, hoping that clinical medical personnel will have a reference basis for rational drug use in formulating the treatment plan of diabetes.[Key words] application analysis; Glucagon like peptide-1 receptor agonist; Diabetes; Clinical efficacy; Trends糖尿病是环境因素、遗传因素等多种因素共同作用而导致的疾病，该病由于胰岛素作用缺陷或(和) 分泌缺陷而引起的综合性代谢疾病，其主要特征是血糖升高[1]。
CCK2受体与结肠肿瘤关系的研究进展
CCK2受体与结肠肿瘤关系的研究进展发表时间：2011-11-01T09:12:37.063Z 来源：《中外健康文摘》2011年第22期供稿作者：刘项楠奚奇甄宏楠[导读] 胆囊收缩素（CCK）是一种典型的脑肠肽，通过不同的CCK受体亚型来表达自己的功能。
刘项楠奚奇甄宏楠（中国医科大学92期七年制临床医学专业辽宁沈阳 110001）【中图分类号】R735.3+5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）22-0124-03【摘要】胆囊收缩素CCK是一种典型的脑肠肽，通过与不同的受体亚型结合发挥自己的功能，而CCKA受体，CCK2受体都在实验中被发现与结肠肿瘤的发生发展有关， CCK2的剪接变异体也被发现存在于结肠肿瘤细胞中，通过抑制CCK2受体来抑制结肠肿瘤的发展、转移，甚至早期预防结肠肿瘤的发生成为现今的研究热点。
【关键字】CCK 2受体 FAK 拮抗剂1 CCK受体分型胆囊收缩素（CCK）是一种典型的脑肠肽，通过不同的CCK受体亚型来表达自己的功能。
CCK受体的亚型包括CCKA受体、CCK2受体、CCKC受体、以及CCK2受体的剪接变异体CCK2BRi4SV等。
CCKA受体与CCKB受体同属于Ｇ蛋白偶联受体超家族。
CCKA主要位于胰腺胆囊等外周组织，介导胆囊收缩、胰酶分泌,胰多肽、胰岛素及胰碳酸氢盐的释放并调节食欲等功能，也被报道有调节生长的作用；CCK2受体包括由主要位于中枢神经系统的CCKB受体和主要位于胃中的胃泌素受体，前者参与焦虑、镇痛、唤醒等生理过程，后者有报道认为与肿瘤的生长调节有关，两者后被发现同为CCKB受体，后统称为CCK2受体。
近年来，CCK2受体与结肠肿瘤的关系，受到学者的密切关注，有越来越多的报道证实，CCK2受体与结肠肿瘤的发生发展以及转移有关。
2 CCK2受体与肿瘤细胞生长的关系2.1 CCK2受体与结肠癌的发生有关美国德克萨斯大学医学部学者Chao C[1]等为了证明CCK受体与结肠肿瘤的关系，借用一个非肿瘤结肠细胞系NCM356做了一个实验：用逆转录病毒表达载体来诱导CCK受体表达，用RT-PCR技术和细胞内钙离子来标记表达CCK受体的NCM356细胞系，实验结果显示，表达CCK受体的NCM356在体外生长的快，并且伴随更多的磷酸化的ERK。
5-羟色胺受体与抑郁症相关性的研究进展
5-羟色胺受体与抑郁症相关性的研究进展张永超【摘要】单胺类神经递质受体学说是抑郁症发病的核心学说之一.为深入探讨5-羟色胺受体(5-HTR)与抑郁症发病机制的密切联系,该文通过检索近年国内外相关文献,回顾动物实验和临床试验等方面的相关研究,着重从5-HTR过度表达及其对神经发生的影响、单胺类神经递质抑制等方面揭示5-HTR对抑郁症发病的影响,有利于进一步归类研究5-HTR及其与抑郁症相关性和新型抗抑郁药物的研发.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)005【总页数】4页(P772-775)【关键词】5-羟色胺受体;抑郁症;发病机制【作者】张永超【作者单位】中国中医科学院广安门医院中药研发中心,北京,100053【正文语种】中文【中图分类】R749.1抑郁症是以情感障碍为突出表现的一类精神疾病，临床特征为显著且持久的心情低落，伴随兴趣减低，消极悲观，思维迟缓，甚至出现自杀行为。
世界卫生组织最新调查显示，抑郁症在全球患病率约3.1%，在我国北京、上海等城市终生患病率和年患病率分别为3.6%和1.8%[1]，成为21世纪危害人类身心健康的主要疾病因素之一。
生活节奏过快，工作压力过大，突发事件和社会变革等因素导致抑郁症发病率持续增高。
目前，抑郁症病因复杂，发病机制尚未明确，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及5-羟色胺受体(5-HT receptor，5-HTR)与抑郁症发病机制之间的关系一直是研究的核心问题，现就5-HTR与抑郁症发病机制的相关性综述如下。
1 抑郁症的发病机制抑郁症是一种由遗传、体质、性格、环境等多因素引发的情感障碍性疾病，近年来，其发病机制研究重点多集中在单胺类神经递质及受体、炎性反应、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、神经营养因子等方面，并对这些因素与抑郁症的关系做了大量研究。
单胺类神经递质学说认为细胞外液中5-HT和去甲肾上腺素的缺乏导致了抑郁症的发生[2]。
心境障碍与5_HT受体基因多态性关联研究的进展
・综述・心境障碍与52HT受体基因多态性关联研究的进展刘晓华 江开达 李 飞 传统遗传学研究已证实遗传因素在心境障碍的发病中起重要作用,随着分子遗传学的发展,遗传学研究开始着重于探索精神疾病的致病基因或易感基因。
近年来,较多证据均支持52HT系统与心境障碍的发病有关,目前已知人类至少存在7种52HT受体,即52HT1、52HT2、52HT3、52HT4、52 HT5、52HT6和52HT7受体,每种受体又进一步分成若干亚型,且大多数受体已被克隆[1]。
于是较多学者以52HT受体基因作为心境障碍的候选基因进行研究,其中,与52HT1A、52 HT2A、52HT2C、52HT6及52HT7受体基因多态性的关联研究较多,而与52HT3、52HT4及52HT5受体基因的关联研究尚未见报道。
1 52HT1A受体52HT1A受体主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核等部位,遗传基因位于第5号染色体q11.22q13区域[1]。
最近新发现5′2端未编码区存在五个突变位点,即251T→C,2 152C→G,2321G→C,2480delA和2581C→A,在已报道的Pro16Leu,294G→A和549V→T变异位点又发现一处错义变异G ly272Asp[2]。
此外,Erdmann等(1995)发现52HT1A受体蛋白28和22位发生氨基酸替换Ile→Val及G ly→Ser,而且这两个多态性改变了52HT1A受体的细胞外氨基末端区域,从而改变了受体蛋白的组成结构。
有证据表明,52HT1A 受体与双相障碍有关[1]。
但迄今为止仅有的两项有关其基因多态性与心境障碍的关联研究(Erdmann等,1995;Xie等, 1995)均为阴性结果。
2 52HT2A受体人类52HT2A受体在嗅球、海马、额叶皮质、梨状内嗅皮质等脑区中密集分布,其基因定位于第13号染色体长臂14221区域(13q14221),含20kb,有3个外显子和2个内含子。
β受体阻滞剂的研究进展
β受体阻滞剂的研究进展摘要: β受体阻滞剂是心血管疾病治疗领域中最常用和循证医学证据最充分的药物之一,是治疗高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常等主要心血管疾病的基石或一线药物。
β受体阻滞剂不仅有助于改善症状,而且能够显著减少心血管病事件和降低总死亡率。
但各种β-受体阻滞剂不尽相同,在临床实践中应根据适应证选择适当的药物。
关键词：β受体阻滞剂；分类；临床应用；不良反应近年来，β受体阻滞剂在临床的应用越来越广泛，尤其在原发性高血压、慢性充血性心力衰竭、冠心病、心律失常、心肌病或以上两种疾病并存等的治疗中作用明显。
1.β受体阻滞剂的分类根据选择性的不同，β受体阻滞剂大体可分为3类：①非选择性β受体阻滞剂：同时阻滞β1和β2肾上腺素受体。
一般认为β受体阻滞剂的主要降压作用来源于其对β1肾上腺素受体的阻滞。
非选择性的β受体阻滞剂同时抑制β2受体，产生对糖脂代谢和肺功能的不良影响，甚至通过动脉上的β2受体增加周围动脉的血管阻力。
其代表药物为普萘洛尔，由于β2阻滞相关的不良反应，该类药物在临床已较少应用。
②选择性β受体阻滞剂：特异性阻滞β1肾上腺素受体，对β2受体的影响相对较少。
其代表药物为比索洛尔和美托洛尔，是临床中较为常用的β受体阻滞剂。
③有周围血管舒张功能的β受体阻滞剂：该类药物通过阻滞α1受体，产生周围血管舒张作用，如卡维地洛；或者通过增强一氧化氮的释放产生周围血管舒张作用，如奈必洛尔。
2.β受体阻滞剂的药理作用1）受体选择性也称心脏选择性作用。
B受体分布于全身脏器血管系统:①中枢β受体兴奋时,心率加快,肾交感神经冲动增加,尿钠减少。
②突触前膜β受体兴奋时,血压升高。
③突触后膜β受体包括心脏β受体和血管β受体,肠道、心房和心室以β1受体为主,心脏β受体兴奋时,心率加快,心肌收缩力增强;肠道β受体兴奋时,肠道松弛;血管床、支气管、子宫和胰岛以β2受体为主,β2受体兴奋时,支气管和血管床扩张,子宫松弛,胰岛素分泌增加[1]。
NOD受体在疾病中的表达及作用研究进展
NOD受体在疾病中的表达及作用研究进展李灿【摘要】模式识别受体是机体天然免疫系统的重要组成部分,在机体的炎症诱导等多种生理过程中发挥关键的作用.NOD样受体是一类在细胞质中发挥作用的模式识别受体家族,其中重要成员NOD1、NOD2及NLRP3受体在机体天然免疫防御、自身免疫性疾病和肿瘤发生中备受关注.因此,本文对三种受体在一些常见疾病中的表达和作用进行综述,希望为疾病的进一步认识、研究及治疗提供新的思路.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2018(029)015【总页数】4页(P2156-2159)【关键词】模式识别受体;NOD1受体;NOD2受体;NLRP3受体;疾病的发展;靶向治疗【作者】李灿【作者单位】暨南大学附属第一医院耳鼻咽喉科,广东广州 510632【正文语种】中文【中图分类】R392.1目前，许多疾病与炎症反应的发生和免疫系统的激活密切相关。
炎症是机体对致炎因子引起的损伤而发生的免疫反应，是一种防御性自然反应。
免疫系统包括固有免疫和适应性免疫。
固有免疫又称天然免疫，是机体对多种抗原物质的生理性排斥反应，无抗原针对性及特异性，是一切免疫应答的基础。
作为固有免疫系统的重要组成部分，模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)广泛分布于人体多种细胞中，有关报道提出PRRs现已包含5个家族：Toll样受体家族(Toll-like receptors，TLRs)、C型植物血凝素受体(C-type lectin receptors，CLRs)、视黄酸诱导型基因1样受体(retinoic acid inducible gene-1-like receptors，RLRs)、AIM2样受体(AIM2-likereceptors，ALRs)和核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NOD-like receptors，NLRs)。
其中以分布于膜表面的Toll样受体和存在于细胞质中的Nod样受体为代表的模式识别受体(PRRs)在固有免疫等领域发挥着重要作用。
内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展
综 述内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展龚 攀,赵德重,刘若冰,王子男,郑 斌 (昆明医科大学附属延安医院乳腺外科,云南 昆明 650051)[关键词] 内分泌治疗;靶向治疗;激素受体;晚期乳腺癌基金项目:昆明市卫生科研课题项目[项目编号:2019-04-13-002]通讯作者:郑 斌 激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分,它与其他乳腺癌一样,严重地威胁着女性患者的生命㊂目前,内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择㊂但最近几年,随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究,让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗,使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高,为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择㊂本文从HR +晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进展进行综述㊂激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]㊂内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法,降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]㊂而随着内分泌的长期治疗,仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]㊂因此,晚期乳腺癌患者的肿瘤复发㊁转移和药物耐药问题一直备受关注,如一些内分泌药物耐药主要与PI3K /AKT /mTOR 信号通路相关[4],此外还有几种细胞内信号通路的改变,包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]㊂近年来,已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物,可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival,PFS)及改善预后㊂这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐,并逐渐运用于临床上治疗㊂在这里,我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述㊂1 内分泌治疗现状 当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等),芳香酶抑制剂(AI 类阿那曲唑㊁来曲唑㊁依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD,氟维司群)[6]㊂近年来,内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择㊂然而,随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发㊁转移的问题逐渐出现,内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题㊂2 内分泌联合靶向治疗进展2.1 内分泌联合CDK4/6抑制剂:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂,与雌激素受体途径的激活密切相关,而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]㊂已经确定,CDK4/6在驱动细胞从细胞周期的G1期发展到DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用,而CDK 抑制剂可抑制上述细胞发展过程,从而调节细胞周期,抑制肿瘤细胞增殖[8]㊂目前,主要的CDK 4/6抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)㊁瑞博西尼(ribociclib)㊁玻玛西尼(abemaciclib),在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验㊂已经证明,与单独的内分泌治疗相比,在内分泌治疗中添加CDK 4/6抑制剂可显著改善患者的PFS 及预后[9]㊂在PALO⁃MA-1实验中的结果显示,在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用,后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]㊂另外的PALOMA-2实验中也得到证实,帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS [11]㊂而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑,结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS 有明显增高,并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]㊂MON⁃ARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效,显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率,并证实患者的安全性可耐受[13]㊂在一项有关的乳腺癌三期试验中,比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合,发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]㊂一项三期试验评估了ribociclib 与内分泌疗法(包括来曲唑,阿那曲唑,他莫昔芬和氟维司群)的组合,研究结果发现二药联合后可显著改变PFS,而药物联合后的毒性可耐受[15]㊂在MONARCH 2III 期临床试验(NCT02107703)中,与激素受体阳性(HR+),HER2阴性晚期乳腺癌患者相比,玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)㊂这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比,玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳㊁恶心㊁呕吐)以及与健康相关的预后[16]㊂与其他两种抑制剂相比,玻玛西尼在结构上是最不相似的,还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性,除了诱导G1细胞周期停滞外,还可以通过其他作用机制发挥作用,而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效果[17]㊂这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处,CDK4/6抑制剂联合用药,逐渐成为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择㊂2.2 内分泌联合mTOR抑制剂:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以调节各种基本细胞过程,包括蛋白质合成㊁生长㊁代谢㊁衰老㊁增值㊁自噬等,位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]㊂目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司,其次还有mTOR复合体型抑制剂vistusertib㊂在HR+/HER2-患者中,已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合,包括与来曲唑㊁氟维司群㊁他莫昔芬;在一项BOLERO-2研究中显示,使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较,结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]㊂此外,在一项MANTA2期随机临床试验研究中,比较了氟维司群加上vistusertib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中,其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vis⁃tusertib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3vs8.0vs 7.6个月),而未能证明氟维司群加上vistusertib有明显的益处[20]㊂所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说,内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果㊂2.3 内分泌联合PI3K抑制剂:PI3K是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的一个信号靶点,PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]㊂在HR+乳腺癌中, PIK3CA癌基因突变很常见,其突变率几乎达到了45%左右,而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]㊂目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib㊁buparlisib㊁alpelisib㊁taselisib)㊂FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者,结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月),即使是否考虑到PIK3CA突变的影响㊂另外亚组结果分析表明,如果ER+和PR+患者同时接受pictilisib联合氟维司群,他们的疾病进展可能性降低了56%[23]㊂而Baselga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效,结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]㊂另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中,并体现出不错的治疗效果,特别是那些晚期出现内分泌耐药的患者[25]㊂此外,其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684, NCT02684032等)正在进行中,相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据㊂2.4 内分泌联合AKT抑制剂:AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B(PKB),是PI3K信号通路中的关键生长调节剂,但PI3K途径的异常激活会启动促增殖的AKT信号传导,从而导致细胞增殖,AKT过度活化是常见现象,并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]㊂所以,抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少㊂在Ⅰ期临床实验中,AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]㊂随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206,但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]㊂最近在NCI-MATCH试验中,观察到AKT抑制剂(Capivasertib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效,且允许继续加入内分泌治疗[29]㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行,相信在不久之后,会有更多的令人满意的结果出现㊂3 其他治疗 联合其他信号通路抑制剂:现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路㊁抑制IGF/IGFR㊁MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究㊂来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析,内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS,但也会增加其他药物毒性[30]㊂在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现,FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]㊂目前,这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中,相信会有更好的结果出现㊂4 未来展望 随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来,并被证实和批准上市进入临床应用,如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等,各大治疗指南(NCCN㊁CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂㊁内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR +晚期乳腺癌患者的新型治疗选择㊂另外针对ESR1㊁PIK3CA 和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中,但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题,如何选择最佳的联合治疗方案,如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受㊂在联合治疗的基础上,通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效,改善了患者的预后,将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式㊂5 参考文献[1] Samuel CA,Turner k,Donovan HAS,et al.Provider perspec-tives on barriers and facilitators to adjuvant endocrine therapy-related symptom management[J].Support Care Cancer, 2017,25(12):3723-3731.[2] Gao Pin,You Lili,Wu Di,et al.Adherence to endocrine therapy among Chinese patients with breast cancer:current status and recommendations for improvement[J].Patient Prefer Adher⁃ence,2018,12(1):887-897.[3] Reinert Tomas,Barrios Carlos H.Optimal 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