间充质干细胞与卵巢癌的相互作用
间充质干细胞对于卵巢早衰的治疗作用
卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁前由于卵巢内卵泡耗竭或被破坏，或因手术切除卵巢而发生的卵巢功能衰竭，且以低雌激素及高促性腺激素为特征，表现为继发性闭经，常伴有围绝经期症状。
POF病因复杂，主要包括遗传因素、自身免疫性疾病、医源性损伤（放疗、化疗、手术）或特发性原因引起。
目前，POF治疗主要采用雌、孕激素序贯治疗和连续治疗、中医药治疗、高压氧暴露、基因治疗和免疫学病因治疗，但均未见突破性进展且不良反应很多，故尚无有效治疗POF 的根本方法。
干细胞的基础研究和临床探索为POF治疗开辟了一条崭新的道路。
研究人员用绿色荧光蛋白标记的UCMSCs移植至化疗性POF 大鼠卵巢内，研究UCMSCs 在移植鼠体内各脏器的分布特点，探讨UCMSCs 在体内向生殖细胞分化及用于化疗性POF 治疗的可能性。
采用6 ~ 8 周龄近交系SPF 级雌性Wistar大鼠建立动物模型，将其腹腔内注射环磷酰胺（CTX）。
建模结束当天即实施UCMSCs 移植。
大鼠麻醉后行开腹手术，暴露双侧卵巢，1 ×106 个UCMSCs 用20 μL 生理盐水悬浮成单细胞悬液，用1 mL 注射器抽取后直接注射至卵巢内。
移植细胞存活情况观察。
在移植后第1 天、15 天、30 天分批处死大鼠，留取卵巢、心脏、肝脏、肾脏、肺标本，固定后切片，荧光显微镜下观察有无绿色荧光及其分布情况。
Ad－GFP感染UCMSCs后表达的绿色荧光实验结果表明，卵巢局部移植UCMSCs 后，在卵巢局部可见到较多较强的绿色荧光，说明UCMSCs 能够在卵巢组织中定居、分布，具有向创伤组织定向趋化迁移的能力，从而参与损伤组织结构及功能的修复。
绿色荧光主要分布在卵巢间质，表明移植的UCMSCs 并未直接参与或作用于卵泡的发育，移植细胞分化为卵细胞的可能性很小，推断其修复作用可能是通过间接途径实现。
干细胞是现如今治疗疾病和保养最有效的方式，但是在治疗的时候一定要选择指定的正规公立医院进行治疗，如今市面上干细胞机构太多谨防上当，如果您需要干细胞治疗的可以加我V：xibaozl，北京解放军总院301医院实验室治疗，安全有保障，谢谢配合！UCMSCs 移植后卵巢组织学观察A：移植后第1 天；B：移植后第60 天体内示踪结果表明卵巢局部移植的UCMSCs 可进入其它脏器及组织，肺、脾脏内可见到较多的绿色荧光细胞，在心、肝、肾脏组织内也可见到散在分布的绿色荧光细胞。
骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤
骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤叶小凤;何援利;付霞霏;王雪峰【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2015(000)010【摘要】背景：化疗药物可使处于生育年龄女性患者卵巢功能有不同程度的损伤，重则致卵巢早衰，已成为卵巢早衰发病的一个重要原因。
因此，改善和恢复患者卵巢功能，已成为一个重要的课题。
目的：探索骨髓间充质干细胞治疗化疗所致卵巢损伤的可行性及疗效。
方法：建立化疗性卵巢衰竭模型，建模后注射PKH26标记后的骨髓间充质干细胞，于移植细胞后第15，30，45，60天，各取5只大鼠经尾静脉取血测卵泡刺激素、雌二醇水平并处死大鼠，留取右侧卵巢行常规病理切片，光学显微镜下记录卵巢卵泡数量变化。
细胞移植后30 d，取2只大鼠与雄鼠合笼，观察生殖能力的差异。
结果与结论：18%(4/22只)大鼠移植干细胞后动情周期能逐渐恢复，卵泡刺激素水平有所下降而雌二醇水平上升，卵巢病理切片提示卵泡数量减少，大鼠生育能力未受损害。
结果表明骨髓间充质干细胞可以部分改善化疗后大鼠卵巢功能。
%BACKGROUND:Chemotherapy drugs can damage the ovarian function in women of childbearing age, and even lead to premature ovarian failure. Therefore, to improve and restore the ovarian function in patients has become an important issue. OBJECTIVE:To explore the therapeutic effect and feasibility of bone marrow mesenchymal stem cel therapy against chemotherapy-induced ovarian damage. METHODS:Rat models of chemotherapy-induced premature ovarian failure were established, and injected with PKH26-labeled bone marrow mesenchymalstem cels. At 15, 30, 45, 60 days after cel transplantation, five rats were selected respectively to detect folicle-stimulating hormone and estradiol levels, and then, the rats were kiled to take the right ovary for pathological examination. The number of ovarian folicles was detected under light microscope. At 30 days after cel transplantation, another two rats were selected to mate with male rats to observe the difference in the reproductive activity. RESULTS AND CONCLUSION:Four of 22 rats (18%) gradualy recovered their estrous cycle after cel transplantation, with the decreased folicle-stimulating hormone level and increased estradiol level. Moreover, the number of folicles was reduced. Al of these indicated that the ability to have children in rats was not damaged.These experimental findings suggest that bone marrow mesenchymal stem cels can partialy improve the ovarian function of rats under chemotherapy.【总页数】6页(P1597-1602)【作者】叶小凤;何援利;付霞霏;王雪峰【作者单位】佛山市禅城区中心医院妇产科，广东省佛山市 528031;南方医科大学珠江医院妇产科，广东省广州市 510282;南方医科大学珠江医院妇产科，广东省广州市 510282;南方医科大学珠江医院妇产科，广东省广州市 510282【正文语种】中文【中图分类】R394.2【相关文献】1.不同剂量紫杉醇静滴联合顺铂腹腔化疗与单纯顺铂腹腔化疗治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效与安全性比较 [J], 李娟;顾笑梅2.骨髓间充质干细胞移植对环磷酰胺化疗致卵巢损伤保护作用的体外研究 [J], 孟利花;颜成晋;郭志芳;靳红岩3.骨髓间充质干细胞移植治疗顺铂致卵巢的化疗性损伤 [J], 叶小凤;何援利;付霞霏;王雪峰;4.不同剂量顺铂腹腔注射建立大鼠化疗损伤性卵巢早衰模型 [J], 董若曦;朱小丹;樊伯珍;许文娟5.骨髓间充质干细胞移植修复化疗所致卵巢损伤的实验研究 [J], 付霞霏;何援利;王雪峰;刘木彪;彭冬先因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
间充质干细胞改善卵巢生殖衰老研究进展
间充质干细胞改善卵巢生殖衰老研究进展
宋金鑫;谭季春
【期刊名称】《临床军医杂志》
【年(卷),期】2024(52)1
【摘要】卵巢生殖衰老是卵巢功能不可逆地下降的状态,分为生理性卵巢功能减退-卵巢衰老和病理性功能衰竭-卵巢早衰。
卵巢是女性生殖及内分泌功能维持的关键,是不同于其他系统、较早进入衰老并快速耗竭的器官,会导致多种疾病的发生,影响女性身心健康。
间充质干细胞治疗是再生医学研究和临床应用的热点领域,能够改善女性生殖功能,为卵巢功能减退提供良好的治疗前景。
本文就间充质干细胞改善卵巢生殖衰老的研究进展作一综述。
【总页数】5页(P37-41)
【作者】宋金鑫;谭季春
【作者单位】中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心;辽宁省生殖障碍疾病与生育力重塑重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R711
【相关文献】
1.年轻骨髓间充质干细胞可通过细胞融合改善年老骨髓间充质干细胞功能
2.间充质干细胞用于卵巢早衰患者生殖力保护的研究进展
3.骨髓间充质干细胞调控猕猴卵巢的衰老
4.间充质干细胞和神经细胞共培养技术及其应用研间充质干细胞和神经
细胞共培养技术及其应用研究进展究进展5.人脐带间充质干细胞改善早发卵巢功能不全小鼠卵巢功能
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《人胎盘间充质干细胞移植能够修复自身免疫性卵巢早衰小鼠卵巢功能》
《人胎盘间充质干细胞移植能够修复自身免疫性卵巢早衰小鼠卵巢功能》人胎盘间充质干细胞移植在修复自身免疫性卵巢早衰小鼠卵巢功能中的应用研究一、引言卵巢早衰（POF）是一种常见的妇科疾病，其特点是卵巢功能过早衰退，导致女性生育能力下降甚至丧失。
自身免疫性卵巢早衰（-POF）更是其中一种复杂的病症，其发病机制与免疫系统异常激活、攻击卵巢组织有关。
目前，针对-POF的治疗手段有限，效果亦不理想。
近年来，干细胞移植技术在医学领域的应用逐渐广泛，其中人胎盘间充质干细胞（hPMSC）因其独特的生物学特性和较低的免疫原性，在修复卵巢功能方面展现出巨大的潜力。
本文旨在探讨人胎盘间充质干细胞移植在修复自身免疫性卵巢早衰小鼠卵巢功能中的应用。
二、材料与方法1. 材料实验所需的人胎盘间充质干细胞购自XX生物科技有限公司，实验动物为自身免疫性卵巢早衰模型小鼠。
2. 方法（1）建立-POF小鼠模型：通过化学药物和免疫刺激方法建立-POF小鼠模型。
（2）干细胞移植：将hPMSC移植至-POF小鼠体内，观察其对卵巢功能的修复作用。
（3）检测指标：通过病理学、免疫组化、激素水平等指标，评估hPMSC移植对-POF小鼠卵巢功能的修复效果。
三、实验结果1. hPMSC移植后，-POF小鼠的卵巢组织结构得到明显改善，卵泡数量增加，卵泡闭锁现象减轻。
2. 免疫组化结果显示，hPMSC移植后，小鼠卵巢中免疫细胞的浸润程度降低，表明hPMSC具有调节免疫系统的作用。
3. 激素水平检测显示，hPMSC移植后，小鼠的雌激素和孕激素水平显著提高，接近正常小鼠水平。
四、讨论人胎盘间充质干细胞移植在修复自身免疫性卵巢早衰小鼠卵巢功能方面取得了显著成效。
hPMSC的移植不仅改善了卵巢组织结构，增加了卵泡数量，还调节了免疫系统，降低了卵巢中免疫细胞的浸润程度。
此外，hPMSC移植还提高了雌激素和孕激素水平，有助于恢复卵巢的正常功能。
这些结果表明，hPMSC具有潜在的修复-POF卵巢功能的作用。
《骨髓间充质干细胞移植对去卵巢大鼠的生物学影响》
《骨髓间充质干细胞移植对去卵巢大鼠的生物学影响》一、引言随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症和卵巢功能减退等女性健康问题日益受到关注。
去卵巢手术是治疗某些妇科疾病的一种常见手段，但术后常伴随着卵巢功能减退、骨质疏松等副作用。
近年来，骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）移植成为一种新兴的治疗策略，被认为在修复受损组织和器官功能方面具有巨大潜力。
本文旨在探讨骨髓间充质干细胞移植对去卵巢大鼠的生物学影响。
二、材料与方法1. 实验动物与分组实验选用健康成年SD大鼠，分为四组：正常组、去卵巢组、去卵巢+BMSCs移植组、以及BMSCs对照组（仅注射BMSCs，未进行去卵巢手术）。
2. BMSCs的分离与培养从健康SD大鼠中分离骨髓间充质干细胞，并进行培养和扩增。
3. BMSCs移植及处理对去卵巢组和去卵巢+BMSCs移植组的大鼠进行相应的手术处理，并在术后一定时间点进行BMSCs移植。
4. 检测指标通过骨密度检测、血清激素水平检测、组织学观察等方法，评估各组大鼠的生物学变化。
三、实验结果1. 骨密度变化与正常组相比，去卵巢组大鼠的骨密度显著降低。
而BMSCs 移植组的大鼠骨密度有所回升，接近正常水平。
这表明BMSCs 移植对改善去卵巢大鼠的骨质疏松症状具有积极影响。
2. 血清激素水平变化去卵巢手术后，大鼠的雌激素水平显著降低。
BMSCs移植后，雌激素水平有所回升，表明BMSCs可能有助于恢复卵巢功能。
3. 组织学观察组织学观察显示，BMSCs移植后，大鼠卵巢组织的结构得到一定程度的改善，卵泡数量增加，细胞增殖活跃。
这表明BMSCs 移植对卵巢组织具有修复和再生作用。
四、讨论本研究表明，骨髓间充质干细胞移植对去卵巢大鼠具有显著的生物学影响。
在骨密度方面，BMSCs移植能够显著改善去卵巢大鼠的骨质疏松症状，提高骨密度。
在激素水平方面，BMSCs移植有助于恢复大鼠的雌激素水平，从而可能对卵巢功能产生积极影响。
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间充质干细胞与卵巢癌的相互作用高彤【摘要】间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSCs)与肿瘤的关系日益受到重视.MSCs可趋化到肿瘤局部,参与间质形成,与肿瘤细胞相互作用.研究表明,MSCs 可通过分泌细胞因子、促进肿瘤干细胞化等抑制或促进卵巢癌细胞增殖;与卵巢癌细胞发生交互作用,促进或抑制卵巢癌的侵袭和转移;MSCs还可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、骨形成蛋白4/Hedgehog(BMP4/HH)信号通路增强卵巢癌化疗耐药性;可利用MSCs对肿瘤组织的趋向性将其作为载体构建靶向给药系统对卵巢癌进行靶向治疗.因此,MSCs在卵巢癌的发生发展中起重要作用,为该病的治疗提供了新的研究思路,但具体作用及机制仍存在较多争议,有待进一步研究.%Mesenchymal stem cells (MSCs) can be chemotaxis to tumorsite,participate in the formation of stroma and interact with tumor cells.According to different reports,MSCs can promote ovarian cancer cells proliferation by secreting cytokines and promote tumor stem cells differentiation;different types of MSCs can interact with ovarian cancer cells and promote or inhibit the invasion and metastasis of ovarian cancer;MSCs can promote the chemotherapeutic drug resistance of ovarian cancer by activating PI3K/Akt and BMP4/HH signaling pathways;MSCs can also be used as carriers to construct a targeted drug delivery system.These results indicate that MSCs play an important role in ovarian cancer and give us new research ideas,but the specific role and mechanism is still controversial and further studies are needed.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)002【总页数】4页(P129-132)【关键词】卵巢肿瘤;间质干细胞;细胞增殖;肿瘤侵袭;肿瘤转移【作者】高彤【作者单位】200090上海,复旦大学附属妇产科医院妇科【正文语种】中文（J Int Obstet Gynecol，2017,44：129-132）卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，美国国立癌症研究所2009—2013年统计数据表明，虽然目前卵巢癌的发病率和病死率均有下降，但每年新发病例仍有11.9/10万，死亡率达7.5/10万，是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的肿瘤[1]。
因其起病隐匿，缺乏特异性症状，病理类型复杂，临床上患者被确诊时多为晚期。
目前卵巢癌的治疗多以手术辅以铂类为主的化疗，早期病人预后较好，晚期病人易发生复发和化疗耐药等，确诊病人的5年生存率约46.2%[2]。
因此，更深入了解卵巢癌的发生发展等生物学过程，从而寻找更有效的卵巢癌治疗方法迫在眉睫。
本文就近年国内外研究较多的关于间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSCs）所参与的肿瘤微环境及对卵巢癌发生发展的作用进行综述。
近年肿瘤微环境在肿瘤中的作用受到重视，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的介质，对肿瘤的生长、浸润转移和耐药性起着重要作用。
早在1889年，Stephen Paget 提出“种子与土壤”假说，认为肿瘤转移依赖于肿瘤细胞（“种子”）与组织特定微环境（“土壤”）之间的信息交互。
该理论现在被广泛认可，肿瘤微环境由肿瘤周围局部的组织细胞和其分泌的各种活性介质所构成。
近年发现在多种肿瘤组织的间质成分中存在较多MSCs的聚集，后者可进一步成为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），参与形成的局部微环境对肿瘤发生发展起着至关重要的作用。
卵巢癌作为一种实体肿瘤，其微环境中各种细胞（包括MSCs、CAFs）、炎性介质与肿瘤细胞之间存在信息交互，直接影响肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及化疗耐药等生物学过程。
20世纪60年代Friedenstein等[3]从骨髓细胞中分离出一种纤维原细胞，发现这种细胞体外培养易贴壁，可大量扩增，并且具有定向分化潜能，后来人们把这群细胞命名为骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）。
由于其独特的生物学特性，MSCs迅速成为多种疾病研究应用的热点。
MSCs存在于多种组织中，如：骨髓、脐带血、脂肪组织、羊水、胎盘、胎儿肝脏等，是一种非造血干细胞，具有自我更新和多向分化潜能，在体外诱导作用下可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和肌细胞等[4]。
MSCs具有向损伤组织归巢作用，通过分泌多种因子，调节免疫等功能在炎症、创伤等过程中扮演重要角色。
进一步的研究发现，MSCs可大量在各种肿瘤的间质聚集，促进或抑制肿瘤各种生物学行为[5]。
肿瘤微环境中的MSCs可能通过以下机制起调节作用：分化为肿瘤相关成纤维细胞、抑制免疫反应、促进血管生成、刺激上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）、促进肿瘤细胞转移和抑制肿瘤细胞凋亡等[4]。
目前，MSCs 对肿瘤的作用存在争议，MSCs对不同肿瘤甚至同一肿瘤作用的报道结果不尽相同。
Qiao等[6]发现MSCs通过DKK-1（dickkopf-1）介导抑制Wnt信号通路，从而抑制乳腺癌细胞系MCF-7（Michigan Cancer Foundation-7）乳腺癌细胞的增殖。
另有学者发现，MSCs可以分泌CC类趋化因子5（CCL5），促进乳腺癌细胞的运动和转移[7]，MSCs与乳腺癌肿瘤干细胞相互作用可促进肿瘤增殖[8]。
因此，MSCs对肿瘤的作用还需更深入的研究探讨。
3.1 MSCs与卵巢癌相互作用对细胞增殖的影响3.1.1 MSCs促进卵巢癌细胞增殖MSCs可以通过分泌细胞因子、促进肿瘤干细胞化等促进卵巢癌细胞增殖。
McLean等[9]分离肿瘤相关MSCs （carcinomaassociated MSCs，CA-MSCs），发现原发性卵巢癌中90%的患者存在CA-MSCs，这些MSCs不具有致癌性，有正常核型和细胞表面标记物，多向分化潜能增强。
在体内实验中，CA-MSCs与正常志愿者的MSCs相比具有更强的促肿瘤生长作用。
CA-MSCs特异性表达骨形成蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）通路蛋白，BMP2处理后的卵巢癌细胞中肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的比例明显上升，体内外实验中使用BMP通路抑制剂Noggin蛋白处理后，CA-MSCs促肿瘤干细胞化和促进肿瘤生长的功能明显被抑制。
说明CA-MSCs可能通过BMP信号促进肿瘤干细胞化，进而促进卵巢癌的生长和增殖。
Chu等[10]发现健康人群网膜中分离的脂肪MSCs（adipose-derived MSCs，ADSCs）可以明显促进卵巢癌细胞生长和迁移，并且在共培养的过程中，卵巢癌细胞可释放大量的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），ADSCs的促瘤作用可被MMP抑制剂阻断。
由此猜测，网膜ADSCs可能通过上调MMPs的表达，在卵巢癌的生长和腹腔转移中发挥重要的促进作用。
另有研究发现HOXA9可促进肿瘤微环境基质允许肿瘤细胞生长，促进微环境中MSCs获得CAFs表型，诱导BMSCs和ADSCs分泌平滑肌肌动蛋白α2（actin alpha 2，ACTA2）、Fas相关磷酸酯酶（fas associated phosphatase，FAP）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、CXCL12、血管内皮生长因子A （vascular endothelial growth factor A，VEGFA），促进间质细胞和基质细胞表达转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β），提高肿瘤微血管密度，促进肿瘤细胞增殖[11]。
HOXA9基因高水平表达的病人预后较差，总生存期缩短，死亡率升高，HOXA9过表达卵巢癌种植小鼠模型肿瘤生长较快，生存时间缩短，但这种作用只在体内实验体现，体外实验中无此发现，说明肿瘤进展中，体内肿瘤微环境对肿瘤生物学作用的调控极为重要。
Cho等[12]发现卵巢癌细胞分泌的外泌体可以使ADSCs表现出肌成纤维细胞表型特征，SKOV3卵巢癌细胞分泌的外泌体可促进细胞信号转导分子SMAD2的磷酸化，OVCAR3卵巢癌细胞分泌的外泌体促进蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，通过SMAD依赖途径和非SMAD依赖途径，肿瘤细胞分泌的外泌体与ADSCs间信息交互，形成促进肿瘤进展的微环境。
因此，卵巢癌细胞和MSCs间可能存在细胞-外泌体信息交互或者外泌体-外泌体信息交互，从而促进肿瘤细胞进展。
3.1.2 MSCs抑制卵巢癌细胞增殖与上述相反，Bruno等[13]发现MSCs分泌微囊泡（microvesicle，MVs），MVs表面有CD29、CD73、CD105、CD44和溶酶体相关膜蛋白1（LAMP-1）的表达，可以抑制细胞周期进展、介导卵巢癌细胞坏死。
用MSCs处理卵巢癌细胞株SKOV3和SKOV8后，G0/G1期细胞比例上升，MVs阻断了细胞周期进展，抑制卵巢癌细胞增殖，这种效应与共培养体系中MSCs细胞比例呈正相关。
基因芯片微阵列分析显示，与细胞周期依赖蛋白激酶CDK相关的细胞周期素D2（CCND2）基因和与有丝分裂相关的泛素化连接酶E3（Cullin3，CUL3）基因表达显著下调[13]。
在动物实验中，Bruno等[13]发现MSCs与卵巢癌细胞一同注射到SCID小鼠皮下时，MSCs可促进肿瘤生长，而在移植瘤模型中，MSCs对移植瘤生长起抑制作用。