化学物质毒理机制共144页文档
食品中各类化学物质毒理学
肝脏
蛋白质、维生素Ａ、叶酸（有利）
过量食用
胆固醇、胆酸、代谢毒素、寄生虫（不利）
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（一）动物食品中的天然有毒物质
3．鱼类毒素
（1）鲭鱼
细菌分解
鱼类组织中的组氨酸
组胺
组氨酸脱羧酶
防止措施：冷冻条件下运输和储藏，防止鱼类腐败；组胺为碱 性物质，烹饪时加入食醋可降低毒性。
（2）雪卡鱼
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5．植物中的其他物
（1）致甲状腺肿物
十字花科蔬菜：芥菜、油菜等
芥子苷
芥子酶
异硫氰酸酯、腈类、硫氰酸 盐等有毒物质
（2）蚕豆病
食用蚕豆而引起的急性溶血性贫血症
蚕豆毒性物质：嘧啶衍生物，蚕豆双嘧啶和异脲咪
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二、细菌毒素与真菌毒素
细菌毒素
外毒素
内毒素
语言不清、紫绀、血压体 温下降、呼吸困难，最后 死于呼吸衰竭
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（5）河豚毒素
河豚毒素含量：卵巢＞鱼卵＞肝脏＞肾脏＞眼睛＞皮肤＞肌肉和血 液
河豚毒素对热稳定，220℃以上才分解。 河豚毒素中毒目前无特殊解毒剂。由于毒素存在体内解毒和排泄很快
，如果发病后８小时未死亡，多能恢复。因此，一旦发现中毒，应尽 快给予各种排毒和对症处理的措施（催吐、洗胃、导泻、防呼吸衰竭 等），让病人度过危急期。
霉菌中毒：真菌毒素
在体内积累后可导 致癌变、畸变、突 变、
（3）主要的霉菌毒素
黄曲霉毒素
镰刀菌毒素： T-2毒素和呕吐毒素、玉米赤霉烯酮、
丁烯酸内酯、伏马菌素
青霉菌毒素： 岛青霉素、黄天精、展青霉素﹑ 橘青霉素﹑ 黄
绿青霉毒素
第4章 毒性作用机制
在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋 白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一 是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是 结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞 Ca2+ 动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌 肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。 信使作用，负 Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用 信使作用 责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系 统或功能性蛋白。
2.1 亲电子剂（electrophiles）
是指含有一个缺电子原子的分子。 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的 富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛 共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
2.2.1 与蛋白质的共价结合
化学毒物与蛋白质的共价结合是不可逆的， 影响了蛋白质的结构和功能。如黄曲霉毒 素B1能与白蛋白结合后、使白蛋白丧失了 作为载体的功能。
2.2.2 与核酸分子的共价结合
化学毒物及其代谢产物与核酸分子的共价结合， 是研究化学毒物致癌作用的热点。有研究表明， 一旦细胞内DNA加合物形成，致癌过程即已启动， 随后进入促进和发展阶段。化学毒物与核酸共价 结合形成加合物有两种方式，一种是直接加合， 如烷化剂。另一种是需经代谢活化，生成具有活 性的代谢物才能结合，如多环芳烃类、黄曲霉素 类，大多数的化学物质以这种方式结合。
2.2 共价结合（convalent binding）:
指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机 体的一些重要大分子发生共价结合，形成 加合物，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜 脂质等生物大分子的化学结构与其生物学 功能。共价结合是不可逆 不可逆的。 不可逆 加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分 子之间通过共价键形成的稳定复合物 稳定复合物。 稳定复合物
毒性机制PPT课件
17 January 2021
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苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP]
P-450
7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP
环氧化物水解 酶
7,8-二羟基-9,10-环氧BaP
(终致癌物)
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硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲 核剂解毒机制。
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解毒
（4） 自由基的解毒：
机体虽有多种途径产生自由基，但并不是自由基 产生即对机体有损害作用。自由基产生只有超过抗 氧化能力或机体抗氧化能力降低时，才会造成损害 作用。这是因为机体有相应的防御系统，包括非酶 性和酶性抗氧化系统。
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概念
＆终毒物（ultimate toxicant）外源化学物可直接与内
源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
（1）原化学物
（2）代谢物
（3）活性氧、活性氮 （4）内源性分子
间接毒物 是指需要经过代谢转化才能发挥毒性作用的
物质，经活化可改变机体的生理、生化特性，从而改 变机体的微环境结构，对机体造成不良影响。
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解毒
（4） 自由基的解毒：
非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过 非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生 素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
谷胱苷肽(GSH) 参与GSH-Px的作用，使过氧化物还原
为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。
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解毒
毒理学基础 第四章 毒物作用机制[精]
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4.以氮为中心 5.以氧为中心
苯基二肼自由基
C6H5N=N 无机：超氧阴离于（O2）
羟基自由基（OH） 有机：烷氧自由（L O ）
烷过氧自由基(L O2)
6.过渡金属离子
Cu+/Cu2+，Fe2+/Fe3+ Ti3+/Ti4+
参与苯肼的红细胞毒性
氧化应激自的主要动因：OH 十分活跃， O2较弱
第四章 毒作用机制
第四章 毒作用机制
毒作用机制研究的内容 ◆毒物如何进入机体 ◆毒物怎样与靶分子相互作用 ◆毒物怎样表现其有害作用 ◆机体有害作用的反应如何
第四章 毒作用机制
毒物在体内的可能毒性过程
第一节 外源化学物的增毒与解毒
毒物的转运过程是毒性发展的第一阶段
终毒物 是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、 脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结 构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的物质。
溴苯 3，4-环氧化物
溴苯
p450
肝脏坏死
BP-7，8-二醇
-9，10-环氧化物
苯并（a）芘
p450
致癌作用
(5)亚砜
硫代乙酰胺 S 氧化物
硫代乙酰胺
FMO
肝脏坏死
(6)亚硝基化合物
(6)亚硝基－磺胺甲基异噁唑 膦酸酯 对氧磷
(7)酰卤化物 光气 三氟乙酰基氯化物
(8)硫羰乙酰卤化物 2，3，4，4－四氯硫丁基 －3－烯醇酸氯化物
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
p450→ST p450→s.r.
AAF，DMAB， HAPP
第六章外源化学物的毒作用机制详解
第一页，共63页。
第六章 外源化学物的毒作用机制
一.一般毒作用机制 二.增毒及诱导终毒物形成的机制
三.终毒物与靶分子结合的机制
四.诱发细胞功能障碍
第二页，共63页。
一般毒作用机制
毒作用机制的研究内容：
① 毒物如何进入机体？
② 怎样与靶分子相互作用？ ③ 怎样表现其有害作用？
用，但膜结合酶改变不一样。化学毒物对膜结合酶作用，有的表现为 活力下降；有的表现为活力增强；不能单独以活力改变来判断其作用 。
第十六页，共63页。
二、化学物与受体的相互作用
(2).对膜脂质的影响 膜脂质由磷脂与胆固醇及其他脂类组成。磷脂等组成双层的脂
质。其极性一端位于膜的内外两个表面，非极性的一端位于 膜的内部，构成与外界隔离及特定的内环境。胆固醇与磷脂 相结合，调节磷脂分子脂肪链的流动性。由于不同的细胞及 细胞器的功能不同，其所含磷脂种类与比例也不尽相同。化 学毒物对膜脂质影响的可能机制有：①膜脂质组成改变，主 要因为影响脂质代谢合成的过程。例如，四氯化碳可对肝细 胞膜作用，使磷脂总量减少60％，但胆固醇含量没有变化。 农药对硫磷，可影响大肠杆菌，主要使磷脂总含量增加，即 菌膜的磷脂和膜蛋白的比值发生变化。
、一氧化碳等，它们能直接发回毒作用，叫做直接毒物。某些毒物质 与机体接触或者进入机体后，直接与机体的重要部位接触，产生毒 性作用。
第四页，共63页。
二、化学物与受体的相互作用
1.化学物质对生物膜的损害 细胞表面及各种细胞器的表面都覆盖着特殊的膜状结构，称为 生物膜。如质膜、细胞膜、核膜、内质网膜及线粒体膜等。
化学毒物在机体内的生物转运和生物转化过程均与生物膜有关，而 生物膜的正常结构对维持细胞正常生理功能和信息传递又至关重要 。
毒理学第四章毒作用机制(2)
为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体
外源化学物的毒性作用机理毒性作用：是化学物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。
毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：（1）化学物因；（2）机体因素；（3）化学物与机体所处的环境条件；（4）化学物的联合作用化学物因素化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。
一、化学结构毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。
有机毒物在这方面表现比较有规律。
例如：1．苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用即不明显。
苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。
2．烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。
但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低＝。
3. 烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。
二、理化性质化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。
例如：溶解度①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。
如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2．分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。
3．挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。
例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。
外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体
外源化学物的毒性作用机理毒性作用：是化学物与生物（人或动物）机体相互作用的结果。
毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：（1）化学物因；（2）机体因素；（3）化学物与机体所处的环境条件；（4）化学物的联合作用化学物因素化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。
一、化学结构毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。
有机毒物在这方面表现比较有规律。
例如：1.苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯）抑制造血机能的作用即不明显。
苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。
2.烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。
但碳原子数超过一定限度时（一般为7〜9个碳原子），毒性反而下降（如戊烷毒性作用〈己烷〈庚烷，但辛烷毒性迅速减低=。
3.烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CC14>CHC13>CH2C12>CH3C1。
二、理化性质化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。
例如：溶解度①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。
如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2.分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。
3.挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。
例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。