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EYH-1500混合机清洁验证方案

文件编号：JB-YZ-078-A

烟台中洲制药有限公司

EYH-1500混合机清洁验证方案

目录

1.概述

2.验证目的

3.验证范围

4.验证小组成员组成及职责

5.风险分析

6. 验证内容

6.1 总混系统清洁验证程序的确认

6.2 清洁方法

6.3 确定设备最难清洁部位

6.4 原理

7 取样条件及方法

8 分析方法

9 接受标准

10. 时间进度

11. 验证项目及评价

12再验证周期：

1、概述：

1.1生产厂家：常州市创干微波干燥设备有限公司

1.2型号：EYH-1500

1.3出厂编号：

1.4安装位置：制剂车间总混间

1.5主要参数：

最大装料容积转动数8.3rpm 摇动数4.7spm 电机总功率4.4kw 外形尺寸3800*1880*2270 总重

量

设备内表面积=7.35㎡

2、验证目的：

通过实验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。《二维运动混合机清洁规程》文件编号GB-WS-085-A

3验证范围：

3.1 EYH-1500型总混机

3.2 验证清洗好后，最长停运时间分别于第3，7，9天取样进行微生物检测。

5．风险分析

5.1质量风险评估的目的

2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂，取样方法和位置，残留物的性质和限度，残留物检验方法”

本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司心车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。

5.2．范围

评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道，物料，控制系统，关键设施，环境控制和人员操作。据此，范围主要是：

·生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。

·物料：包括活性成分，中间体，试剂，辅料，清洁剂等。

·清洁操作时相关的控制系统，关键设施，环境控制：其他辅助设备，公用工程系统（如空调，制水，压缩空气，纯蒸汽系统）等。

·该岗位操作人员的规范操作及培训。

5.3．评估方法

进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

5.3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

5.3.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

5.3.3 判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为三级。

RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。

RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)

RPN（max）=27，RPN（中）=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN＜8时为低风险，可改进；8≤RPN≤12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；＞12时为高风险。

风险优先数量等级评定表

对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估见下表。

5.4本次风险评估结论

综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将这两方面作为验证内容进行验证。主要针对清洁效果，清洁有效期，加强人员培训， 取样方法，微生物检验这五方面进行验证。 6. 验证内容

6.1.1 总混系统清洁验证程序的确认.

，最长停运时间分别于第3， 7，9天取样进行微生物检测。

该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有一定的有色成分。所以选取叶酸为验证品种 ，自上而下。 6.2 清洁方法

参见相应设备清洁标准操作规程。《二维运动混合机清洁规程》文件编号GB-WS-085-A 6.3 确定设备最难清洁部位 根据二维运动混合机形状，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。 6.4 原理

该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，

计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对棉签取样样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。

根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为mg/cm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。

设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg

则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg

单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积

设设备总内表面积为S A（cm2）（设备总内表面积为7.35㎡）

则表面残留物限度L为10B/S A(mg/ cm2)计算所得0.03918 mg/ cm2

最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg

7 取样条件及方法

7.1 清洗设备及验证取样都必需在D级的环境下进行。

7.2最终淋洗水取样100ml以电导率检测。

7.3化学残留取样：用镊子取棉签在0.5%的氨溶液25ml中湿润，擦拭设备内表面，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后12个棉签放入25ml氨溶液中用超声波洗涤20分钟。

7.4微生物棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备内表面

位置，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。将取样后4个棉签放入100ml生理盐水。

7.5棉签取样验证：

假设表面有最大残留约4mg/100 cm2（一般取最大残留的5倍做验证）

取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml，待测溶液。

涂抹平整光洁304L不锈钢板，涂抹面积100 cm2，涂抹10ml，涂抹3处，吹干，取25ml 0.5%的氨溶液，待用，棉签用此溶剂润湿，擦拭，迅速放入100ml的纯化水中，超声20分钟使溶解，滤过即得

要求：回收率不低于50%，吸光度应大于等于与对照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度计测量，以1mg/ml的溶液为对照，3次吸光度的值应大于对照溶液。