21章 抗肿瘤药物

盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
Cl N Cl ·HCl
化学名 N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（NMethyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）
脂肪氮芥的 作用机理
脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可 使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂， 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。脂肪氮芥的烷基化历程是双分 子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度， 脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选 择性很差，毒性也比较大
Cl S Cl 芥子气
R N Cl 载体部分
Cl
烷基化部分
氮 类： 芥
Cl · HCl Cl HO O Cl N Cl Cl N Cl O OH NH2
N
盐酸 氮芥 Chlormethine Hydrochloride
O HO H NH O N Cl
苯丁 酸氮 芥 Chlorambucil
O O H NH Cl HO N Cl Cl
Cl Aldophosphamide
O HO P N H2N
Cl Cl
H
Cl N Cl Normustard
Phosphamidemustard + CH2 CHCHO Acrolein
环磷酰胺的稳定性
O O O P N NH Cl Cl H3N+ O P -O N Cl Cl + O O P O N H H3N+ Cl Cl H + N H + O O P -O O O H O H
卡莫司汀作用机理
Cl N N OH R
-O
H O
O N N Cl O C N R 蛋白质 O Protein
N H
N2 + HO- +
Cl
+
Cl Y DNA X X Y
N H
R
-OH
蛋白质或核酸
Cl
OH 蛋白质的烷基化作用 DNA链间交联产物
卡莫司汀的类似物
O Cl N NO N H
HO OH HO HN O OH N O N O
第二十一章 抗肿瘤药 (Antineoplastic Agents)
抗肿瘤药物按作用原理和来源分类 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物等
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
生物烷化剂也称烷化剂，是抗肿瘤药物中使用得 最早，非常重要的一类药物。这类药物在体内能 形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性 基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA 或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电 反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生 断裂
环磷酰胺的体内代谢
O O P N NH Cl Cl O O P N NH Cl Cl O O P N NH Cl Cl OH 4-Hydroxycyclophosphamide O 4-Ketocyclophophamide OH Cl O
O O O P N H2N
O O P N H2N
Cl Cl
美法 仑 Melphalan
Cl H O N H O O H N Cl
氮 甲 Formylmerphalan
O O P N NH Cl Cl
异溶 瘤 肉 素 Isosarcolysin
O O P N N H Cl
邻脂 苯芥 Ocaphan
Cl
环磷 酰胺 Cyclophosphamide
异环 磷酰 胺 Ifosfamide
SO3O H N H NH2
-O
O N H
O NH2-O源自H FF 2-氟-3-脲丙烯酸 2-Fluoro-3-ureidoacrylic acid
F 氟丙醛酸 Fluoromalonalehydic acid
设计原理
O HN O N dR FUDRP H2N N O HN O N dR OH F Nu Enz P N P H N N H N O Glu F + Nu Enz TS HN O N dR OF Nu Enz P HN + Nu Enz O N dR TDRP H H2N N OH N N N O Glu H N P TS O
将氮原子上的R基进行变换， 将氮原子上的 基进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃 基进行变换 甲基，得到芳香氮芥。 甲基，得到芳香氮芥。芳环的引入可使氮原子上的孤对电 子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性， 子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机 制也发生了改变， 制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状 乙撑亚胺离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体， 乙撑亚胺离子，而是失去氯原子形成碳正离子中间体，再 与亲核中心作用。 与亲核中心作用。其烷化历程一般是单分子的亲核取代反 ），反应速率取决于烷化剂的浓度 应（SN1），反应速率取决于烷化剂的浓度。 ），反应速率取决于烷化剂的浓度。
Chlormethine Hydrochloride的缺点： Hydrochloride的缺点： 只对淋巴瘤有效，且毒性大（特别是对造 血器官），对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效，不能口服，选择性差。 在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到 盐酸氧氮芥（Nitromin）。氧原子的引入使 盐酸氧氮芥（Nitromin）。氧原子的引入使 氮原子上的电子云密度减少，从而使形成 乙撑亚氨离子的可能性降低，也使毒性和 烷基化能力降低，抗瘤活性也随之降低。 Nitromin在体内通过被还原成氮芥而发挥作 Nitromin在体内通过被还原成氮芥而发挥作 用，因此和Chlormethine相比，没有明显特 用，因此和Chlormethine相比，没有明显特 点
Cl
单氯乙基环磷酰胺 Monochloroethylcyclophosphamide
乙撑亚胺类
塞替派 Thiotepa
S P N N N
化学名为1，1′，1″-硫次膦基三氮丙啶（1,1′,1″Phosphinothioylidynetrisaziridine），又名： Thiophosphoramide。
氟尿嘧啶类似物
尿嘧啶衍生物：
O
O HN O N H F
O
F
O N O N O
HN O N O
F
氟尿嘧啶 Fluorouracil，5-FU
O HN O O N N H F
生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃 的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常细胞，如骨 髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生 抑制作用，会产生许多严重副反应，如恶心、呕吐、骨 髓抑制、脱发等。同时易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂的分类
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三嗪和肼类等
O + RNH2 O S O O
R NH2 O O S
O
R NH S O O O +
O
-O
O S + H+
卤代醇类
H OHH OH Br H OH H OH 二溴甘露醇 DBM Br Br H OH H OH 二溴卫矛醇 DBD H OHH OH Br H OR H O H H OR O
脱水卫矛醇DAG R= -H 脱水卫矛醇双乙酰化物DADAG R= -Ac
HO OH HO O NO OH HN N O
Cl
磺酸酯类及多元卢代醇类
白消安 Busulfan
O S O O O O S O
化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯（1,4Butanediol dimethanesulfonate esters），又称为 马利兰（Myleram）。
作用机理
O S O O O O S
氟尿嘧啶的稳定性
O HN O N H F + HSO3HN O N H O F H SO3H - FHN O N SO3H H 6-磺酸基尿嘧啶 6-Sulfouracil O OH O
5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶 5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil O
-O
H2N N OH N H N N N O Glu
设计原理
尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。 由电子等排概念，以卤原子代替氢原子合 成的卤代尿嘧啶衍生物中，以5 FU抗肿瘤 成的卤代尿嘧啶衍生物中，以5-FU抗肿瘤 作用最好。 用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于 氟的原子半径和氢的原子半径相近 氟化物的体积与原化合物几乎相等 加之C 加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分 解，分子水平代替正常代谢物
抗代谢药物的分类 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物等
嘧啶拮抗物
氟尿嘧啶
O HN O N H F
Fluorouracil
化学名 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5嘧啶二酮（ 氟 ， （ 嘧啶二酮 Fluoro-2,4(1H,3H)pyrimidinedione）。简称，5-FU。 ）。简称 ）。简称， 。
环磷酰胺
O O Cl P NH N Cl H2O
Cyclophosphamide
化学名为P-[N，N-双（b-氯乙基）]-1氧-3-氮2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合 物；（N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate），又名癌得星（Endoxan， Cytoxan）。
金属化合物
顺铂 Cisplatin