老年性痴呆药物治疗及注意事项

治疗老年性痴呆的药物有哪些类别？

目前治疗老年痴呆的药物主要有以下几类：

1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）：如他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、加兰

他敏、石杉碱甲等；

2. 谷氨酸受体（NMDA）调控剂：如盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride，易倍

申）；

3. 脑循环改善剂：如阿米三嗪-萝巴新、银杏叶制剂、尼麦角林等；

4. γ-氨基丁酸（GABA）类促智药：如吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦等；

5. 多肽类促智药：如施普善、脑复活、复方脑安泰片、维特健脑灵通软胶囊等；

6. 钙离子拮抗剂：如尼莫地平、氟桂利嗪等；

7. 抗氧化性药物：如维生素E(vitamin E) 、褪黑激素(melatonin MT)等；

8. 抗炎药物：如布洛芬、耐普生及新一代的NSAIDs2Ⅱ型环氧脂酶(COX2Ⅱ)抑制剂C

elecoxib及Rofecoxib等；

9. 他汀类：如辛伐他汀；

10. β-淀粉样蛋白疫苗：如AN-1792；

11. 神经营养性因子（Neurotrophic factors）：神经生长因子（NGF）、神经节苷脂

（Ganglioside，简称GM）；

12. 中枢胆碱能受体激动剂：ENS163、LY246078、Dup996能选择性作用于M1受体正处

在临床试用中；

13. 其他：金属螯合剂、雌激素等。

哪些是理想的抗老年性痴呆药物应具有的特性？

理想的抗老年性痴呆药物应具有以下特性：

1. 药效强、疗效高；

2. 选择性强，副作用小；

3. 易于透过血脑屏障；

4. 作用时间长，服用方便；

5. 经济实惠。

胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂治疗老年性痴呆的机理是什么？

由于老年性痴呆患者大脑中胆碱能神经细胞坏死，导致此类神经元所分泌的与学习和记忆有关的神经递质—乙酰胆碱的含量减少，因此现有的治疗痴呆的药物主要是胆碱酯酶抑制剂药物，这些药物通过抑制大脑中的胆碱酯酶的活性，从而减少胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解，从而增加了大脑中乙酰胆碱的含量，有利于改善痴呆患者的学习和记忆能力。

常用的胆碱酯酶抑制剂有哪几种，它们有何区别，如何正确服用？

目前获得美国FDA批准用于治疗AD的药物仅有5个，其中4个是AChE抑制剂，包括：他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil, 商品名：安理申)、利斯的明(rivastigmine,商品名：艾斯能)、加兰他敏(galantamine)。此外，我国自行研制的用于治疗AD的天然药物石杉碱甲(huperzine A,商品名：双益平) 已在临床上应用。

1．多奈哌齐（安理申）是1996年获美国FDA批准上市的用于治疗轻中度AD的可逆性胆碱酯酶抑制剂，是一种新的六氢吡啶衍生物，它对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1250倍，所以没

有明显的外周胆碱能作用，副作用较小。

服药方法：每天5mg或10mg，晚上睡前服，以减少胃肠道的不适等症状，但对失眠的病人则建议白天服药。大剂量可获得相对好的临床效果，所以如果需要，建议最初4周～6周服用5mg/d，然后加量至10mg/d，以减少副作用的发生。安理申的主要副作用是胆碱能作用，表现为腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、厌食等，主要在剂量快速增加时容易产生（如服药起始剂量为10mg/d，或一周内剂量由5mg/d增加至10mg/d）。其他不良反应还有失眠、疲乏、肌痉挛、头晕、头痛，除恶心、呕吐可达中度外，大部分副反应均短暂且轻微，通常是一过性的，多发生在治疗的前3周之内，持续1天～2天，无需停药或调整剂量，继续服药可缓

解。

2．重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）是FDA批准的用于治疗老年性痴呆的一种假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，属氨基甲酸酯类化合物，和毒扁豆碱同类。艾斯能的结构与乙酰胆碱类似，可作为乙酰胆碱酯酶的底物并与其形成复合物，使该酶处于抑制状态，直到氨基甲酸酯部分被羟基取代。艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善AD患者的临床症状，可用于治疗轻、中、重度各期的AD患者，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状，且耐受性好。国内外均有相关报道，且有证据表明对AD者使用越早，疗效越明显，可长期用药。另外，艾斯能对治疗合并有血管危险因素的AD患者的疗效更明

显，且可以增加脑血流量，防止缺血损伤。

服用方法：艾斯能的推荐起始剂量是2次/d，1.5mg/次，前4周为剂量调整期，根据患者耐受性确定患者能耐受的最高剂量，每剂量水平治疗至少应持续两周，推荐的最大剂量是2次/d，6mg/次。维持服药期间不需要调整剂量。艾斯能应当每日随早餐和晚餐一起服用，应将整个胶囊吞服。治疗期间若因副作用停药，在重新服药时应将用药量减至前一个低剂量水平，甚至更低剂量水平。初始服用时应注意监测肝肾功能。

3．加兰他敏是石蒜科中的一种生物碱，是FDA批准的用于治疗老年性痴呆的另外一种选择性高的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，没有肝毒性。因为加兰他敏与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱酯酶，因此在胆碱能高度不足的脑区，加兰他敏就可以更多地结合到乙酰胆碱酯酶，增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，进而改善突触后神经元的功能，这种竞争性抑制的机制可以使胆碱能功能缺陷严重部位的功能得到改善，而不明显影响胆碱能正常的脑区。

加兰他敏不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。不良反应主要为胆碱能性质的，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以治疗开始的2周～3周多见，以后逐渐消失。推荐治

疗剂量为30mg/d～60 mg/d。

4．石杉碱甲（双益平，哈伯因）是从蛇足石杉（俗名千层塔）中提取的一种生物碱，于19 94年批准上市。它是一种高选择性的胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂，其脂溶性高，分子小，易透过血脑屏障，进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位，增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，有效地治疗中老年人记忆力减退和各种类型的痴呆。

服药方法：通常2次/d，100μg～200μg /次，但每日服用量不超过45 0μg。石杉碱甲的不良反应主要为恶心、呕吐、厌食、胃肠道不适、腹泻等消化道症状，以及头晕、乏力、兴奋、失眠等反应，一般可自行消失。反应明显时减量或停药则可缓解、消失。

胆碱酯酶抑制剂药物常见的副作用是什么，如何处理？

1．胃肠道系统：ChEIs可使胆碱能神经作用增强，胃肠蠕动增加、胃酸分泌增多。这些反应多发生在治疗初期或加量期，一般不需调整剂量即可耐受。减慢药物用量递增速度，或给予外周抗胆碱药（如隆溴胺），可减轻胃肠道反应。

2．中枢神经系统：ChEIs可使中枢胆碱能作用增强，引发中枢神经系统的不良反应，如神经精神异常（如攻击行为、激越、幻觉和癫痫等），严重的可导致锥体外系反应，加重帕金森综合征甚至引起癫痫发作。但行为障碍和神经精神异常也可能是AD本身所致。胆碱能神经与调节睡眠质量有关。ChEIs可增加快波睡眠的时间和次数，使睡眠效果下降、睡眠时间减少，引起多梦、失眠或其他睡眠障碍等。这样的患者可改为早晨服药。

3．心血管系统：ChEIs可导致心肌细胞膜表面M受体对迷走神经反应增强，严重时可发生心动过缓、心脏传导阻滞和QT间期延长等，发生率较低但应警惕。

4．肝毒性：服用他克林后约有一半人出现谷氨酸氨基转移酶（ALT）升高，ALT比正常值上限高3倍者占25%，8%患者的ALT比正常上限高10倍，停药后4～6个月可恢复。应定期检查肝功能或改用其它ChEIs药物。多奈哌齐对肝功能影响不大。

5．呼吸系统：ChEIs的拟胆碱作用可引起分泌物增多、支气管痉挛、呼吸急促等反应，甚

至加重或诱发哮喘。

6．泌尿系统：ChEIs可引起尿频、尿失禁和尿道感染等，部分患者未经停药可自行缓解。

7．皮肤与肌肉：ChEIs 可引起汗多、肌肉痉挛等，停药后症状消失。

8．其他：曾有体重减轻、视力模糊、皮疹、贫血、瘀斑等报道。

服用胆碱酯酶抑制剂药物时如果出现恶心、胃部不适怎么办？

服用胆碱酯酶抑制剂可使胆碱能神经作用增强，胃肠蠕动增加、胃酸分泌增多，可出现恶心、胃部不适。这些反应多发生在治疗初期或加量期，一般不需调整剂量即可耐受。减慢剂量递增速度，或给予外周抗胆碱药（如隆溴胺），可减轻胃肠道反应。

服用胆碱酯酶抑制剂药物时饮食上有什么要求？

1．供给充足的必需脂肪酸：膳食中提供充足的必需脂肪酸是极为重要的，它是大脑维持正常功能不可缺少的营养物质，核桃、鱼油、月见草油的必需脂肪酸含量较多，在膳食中可适

量增加。

2．注意给予低糖饮食：因为过多的食糖，特别是精制糖摄入过多，易使脑功能出现神经过

敏或神经衰弱等障碍。

3．膳食中应注意补充含维生素A、维生素E、维生素C和β－胡萝卜素丰富的食品、如麦胚油、棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油等，这些物质具有抗氧化物质，能够延缓衰老。应

限制铝的摄入。

4．各种菜肴烹调时，不要放过多的味精，脑组织通过酶的转换，使谷氨酸生成氨酪酸。摄

入过多的味精时，可引起头痛、恶心等症状。

5．避免饮酒、浓茶及咖啡等刺激性饮料。

谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，因此，部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用。已有报道的药物如美金刚胺(memantine)，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺会减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以增加记忆过程所需谷氨酸的传递。

谷氨酸受体调控剂有哪几种，它们有何区别，如何正确服用？

1．黄皮酰胺黄皮酰胺是从芸香科植物黄皮中提取的一种有效成分,研究发现，哺乳动物脑中许多部位谷氨酸能突触传递在经适当刺激后会发生持久变化，该变化的2种常见形式为长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制( longterm depression, L TD)，二者均受钙离子调节，并依赖于NMDA受体的激活，当发生LTP 时, 将会促进记忆和认知功能。王润生等采用电生理方法证明黄皮酰胺均可增强突触基础传递活动和提高高频电

刺激(HFS)引起的LTP幅度。

2．美金刚美金刚是首个在AD方面有显著疗效的NMDA拮抗药，是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，可与NMDA受体上的环苯己哌啶(phencyclidine)结合位点结合。美金刚与NMDA受体的亲和力中等，可对抗谷氨酸的兴奋性毒性，但不影响谷氨酸的正常生理功能。当谷氨酸以病理量释放时,美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用,当谷氨酸释放过少时,其还可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递。Reisberg等双盲安慰剂对照研究结果显示，本品疗效显著优

于安慰剂，且具有统计学意义，不良反应少。

服药方法：易倍申?（盐酸美金刚片），本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。成人：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天2 0mg（每次一片，每日两次）。美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。

谷氨酸受体调控剂常见的副作用是什么，如何处理？

不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。根据自发报告，有癫痫发作的报告，多发生在有惊厥病史的患者。这些副作用一般较轻, 停药后大多可迅速消失。

那类患者适合使用谷氨酸受体调控剂，那类不适合？

FDA日前批准美金刚胺(memantine)用于中度与重度老年痴呆症的治疗。

合并以下疾病的患者应当慎重。

肾功能损害患者：对于肾功能轻度损害（血清肌酐水平不超过130μmol/L）患者，无需调整剂量。对于中度肾功能损害（肌酐清除率40—60ml/min/1.73m2）患者的资料，因此不推

荐在这种患者中使用本品。

肝功能损害患者：目前尚无美金刚可以应用于肝功能损害患者的资料。

癫痫患者、有惊厥病史、或癫痫易感体质的患者应用美金刚时应慎重。尿液pH值升高的患

者服用本品时必须进行密切监测。

心肌梗塞、失代偿性充血性心力衰竭和未有效控制的高血压患者应用美金刚的资料有限，因

此这些患者服用本品时应密切观察。

中重度至重度阿尔茨海默型痴呆病通常会导致驾驶和机械操作能力的损害，而且本品可能改变患者的反应能力，因此服用本品的患者在驾车或操作机械时要特别小心。

妊娠：目前尚无本品用于妊娠患者的临床资料。动物实验显示在给予相当于或略高于人体用药剂量水平的美金刚时可能导致胎儿宫内发育迟缓。对人体的潜在危险性尚不清楚。除非明

确需要，在妊娠期不宜服用本品。

哺乳期：尚不明确美金刚是否能够从母乳中泌出，但是考虑到美金刚的亲脂性，这种可能性是存在的。因此哺乳期妇女服用本品时应停止哺乳。

谷氨酸受体调控剂的研究现状和前景

盐酸美金刚胺（memantine hydrochloride）作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗剂，是第一个在阿尔茨海默病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生

温和的有统计学意义的显著改善。

据《新英格兰医学学刊》报道，最新的研究得出结论：在临床上使用新药“美金刚”进行抗谷氨酸治疗，可以明显减缓中度到重度老年痴呆症病人的病情恶化。研究对象为252名来自美国32个老年中心的患有中度到重度老年痴呆症的老年人。其中67%为女性，平均年龄为7 6岁。科学家随机地把这些老人分成两个治疗组，分别地接受每日美金刚20毫克或安慰剂治疗，治疗持续了28周。结果显示：在所有研究对象中，除71人过早结束治疗外（安慰剂组42人，美金刚组29人），有181人（占72%）完成了28周的治疗并接受了评估。根据专业评估表检测，接受美金刚治疗病人的效果要好于接受安慰剂治疗的效果。此外，美金

刚还不会经常引起明显的不良反应。

黄皮酰胺是从芸香科植物黄皮中提取的一种有效成分,研究发现，哺乳动物脑中许多部位谷氨酸能突触传递在经适当刺激后会发生持久变化，该变化的2种常见形式为长时程增强和长时程抑制，二者均受钙离子调节，并依赖于NMDA受体的激活，当发生长时程增强时, 将会促进记忆和认知功能。但目前尚停留在研究阶段，临床上尚无用药。

随着药物开发的不断深入，此类药物逐渐显现出良好的应用前景，相信将来会有疗效更高，

副作用更小的此类新药用于临床。

其他相关药物

脑代谢激活剂 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

具有激活、保护、修复大脑神经细胞作用，能够抵抗物理、化学因素所致的脑功能损害，改善记忆和回忆能力。此类药物能促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而增强病人的反应性、兴奋性和记忆力。代表药物有吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇。1．吡拉西坦(piracetam,又称脑复康) 该药可激活细胞内腺苷酸激酶活性,提高大脑中三磷酸腺苷对二磷酸腺苷的比例，通过增强神经元及突触体的磷酸二酯酶活性，刺激突触传导，

增强大脑皮层对皮层下神经结构的控制，拮抗如缺氧、酒精中毒等有害因素引起的学习能力下降。临床上主要用于治疗记忆和思维减退，以及轻、中度痴呆。

2．茴拉西坦(aniracetam,又称阿尼西坦,三乐喜) 临床研究表明, 茴拉西坦对AD病人认知功能减弱有治疗作用，能改善长、短记忆及其它功能如学习、注意力集中、推理和抽象思维等。与吡拉西坦相比, 茴拉西坦的药理作用强，起效快。口服200mg，3次/天，1～2个月为1个疗程。此药能改善缺血，缺氧条件下出现的行为及识别功能紊乱。对健忘症、记忆减退、老年痴呆及脑血管后遗症等有肯定疗效，未见明显不良反应，偶有口干、嗜睡等症状。3．奥拉西坦(oxiracetam) 该药对特异性中枢胆碱能神经通路有刺激作用，可增强半衰老细胞活力，提高和促进大脑记忆，对老年性记忆和精神衰退有效，作用较吡拉西坦强2～3倍，据称该药在老年人体内无蓄积，且吸收良好、安全性高、耐受性好、临床应用广泛。

脑循环改善剂(作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

脑组织对氧及能量的需要量很大，且无储备功能，因此当各种因素导致脑缺血缺氧时，很快出现代谢障碍、糖酵解增加、乳酸增多、ATP减少，导致酸中毒，引起细胞损害，神经元变性、死亡。当影响涉及皮层、海马、基底节等与智能相关的结构时，可出现痴呆。

此类药物以麦角衍生物为代表，临床上常用的二氢麦角碱类药物包括尼麦角林、双氢麦角碱

等，其他如都可喜、钙离子拮抗剂等。

尼麦角林(nicergoline,麦角溴烟酯，又称脑通) 该药可通过增强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，改善智能障碍，促进神经递质多巴胺的转换，有效刺激神经传导，改善精神和情绪上的异常，增加蛋白质的合成，改善学习和记忆能力，恢复神经元的正常功能，使慢性脑功能不足症候群得到改善。该药的临床应用较广泛。避免与吩噻嗪和降压药合

用。

海得琴(hydergin,双氢麦角碱，又称喜得镇) 是80年代以来临床上广泛应用的一个老年性脑功能衰退改善药物。该药可直接作用于多巴胺和5-HT受体，降低脑血管阻力，增加脑血流量及脑对氧的利用率，并有增强突触前神经末梢释放递质与突触后膜受体的刺激作用，改

善突触神经传递功能。

都可喜(duxil)是阿米三嗪和萝巴新的复方制剂，能有效提高脑动脉血氧含量，增加动脉血氧分压，动脉血氧饱和度，改善大脑微循环状态。口服：1片/次，2次/日。剂量过大时可导致心动过速伴低血压、呼吸急促伴呼吸性碱中毒。严禁与单胺氧化酶抑制剂合用。

钙离子拮抗剂如尼莫地平、盐酸氟桂嗪。尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可选择性的扩张脑血管，对抗脑血管痉挛，增加脑血流量，对局部脑缺血具有保护作用，并能抑制和解除由血管活性物质如NE、5-HT、前列腺素等引起的血管收缩。该药作用于神经元电压依赖性L型钙通道上的双氢吡啶受体，使细胞内钙离子浓度降低，增强衰老动物中枢神经系统可塑性，改善学习和记忆能力。用于原发性进行性痴呆、血管性痴呆、多发性梗塞性痴呆和A D的治疗，结果表明该药能显著改善病人的认知障碍、操作、情感和社会行为。盐酸氟桂嗪长期服用偶见抑郁和锥体外系反应。有抑郁症病史者及急性脑出血性疾病禁用。

抗氧化剂和神经保护剂(作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

衰老过程的自由基学说已引起广泛重视，此学说认为衰老源于自由基对机体的伤害。研究表明随着年龄增长，血中自由基增多，对DNA活性，细胞膜和各种蛋白酶，细胞的微细结构都

有破坏作用。细胞的破坏，衰老最终导致机体的老化。由此推理，应用抗氧化剂和神经保护剂防止自由基的危害可能会有效防止或治疗老年痴呆。

抗氧化剂通过消除自由基和活性氧或者阻止其形成，从而保护神经细胞不被损伤，目前这类药物主要有维生素C、维生素E、艾地苯醌、褪黑素等。此类药物副作用少，相对安全性高。维生素E能降低脂质过氧化；β胡萝卜素和银杏制剂中富含清除自由基的抗氧化剂；硒是构成谷胱甘肽氧化酶的成分，可清除过氧化氢，保护红细胞中的血红蛋白，阻止细胞膜被氧

化。

近年研究发现褪黑素是一种强烈的还原性抗氧化物质，可以减少一些老年性相关疾病的发

生。

司来吉林是一种选择性B型单胺氧化酶抑制剂，它是具有神经保护作用的抗氧化剂。长期服用可降低自由基和其他神经毒素的浓度。神经系统易受外源性神经毒素的氧化作用而受损，长期服用该药有可能防止或延迟它们的变性。

脑活素是一种促进神经系统发育、维持神经系统功能的营养物质。为脑蛋白的水解物，含有神经递质、肽类激素及辅酶的前体物，可直接通过血脑屏障进入脑神经细胞，激活腺甘酸环化酶及催化其它激素系统，可使受损伤但未变性的神经细胞恢复功能，促进神经细胞蛋白质合成，并影响呼吸链，具有抗缺氧保护功能。同时可加速葡萄糖通过血脑屏障的运转速度，改善脑能量供应，改善学习和记忆，改善社会行为，提高应变能力。

神经营养因子(作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

神经生长因子(NGF)对中枢胆碱能神经元有营养作用，改善老年动物的认知功能障碍。由于NGF不易通过血脑屏障的特点，研究的替代疗法之一是利用基因工程技术把表达NGF的成纤维细胞植到脑内。另一途径是寻找能刺激NGF合成、释放或直接作用于NGF 受体的药物。最具代表性的当属Neotrofin(AIT2082) ,曾一度被认为是第一个口服有效、能透过血脑屏障的NGF拟似剂，但是最近Neotrofin在AD的Ⅲ期试验结果未显示比安慰剂更优的效果[10]。

不过神经生长因子作为治疗AD的一个新思路不容忽视。

除NGF与神经营养因子3、4或5以外，脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophi c factor, BDNF)的研究可能是治疗AD的新途径。它与NGF结构相似,氨基酸分析显示其氨基酸序列有55%～60%与NGF相同,证明它们是同一族的神经营养因子，但它们具有重叠的却不尽相同的作用。BDNF在体内能支持某些对NGF无反应的感觉神经元的存活，而且对多巴

胺神经元和运动神经元亦有较强的生物效应。

雌激素替代疗法 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

生理情况下，雌激素主要是由女性的卵巢和胎盘所产生，此外，男女两性的肾上腺及男性的睾丸也能产生少量的雌激素。至于为何女性发生老年痴呆较男性为多，有科学家认为，这是与老年妇女绝经后雌激素水平降低有关系，因此雌激素对防止痴呆发生有重要的作用。大脑的思维活动与胆碱能神经元有密切关系。在动物实验中，给与雌激素后，老年动物大脑的胆碱能神经元数量仅轻度下降，功能也基本保持不变，说明雌激素有保护这种神经元的作用。另外，美国哥伦比亚大学的科研人员调查了1124名妇女，发现服用雌激素的妇女中，老年痴呆的发生率为2.7%，而未服用者中为8.4%，两组间统计学有显著差异说明雌激素对防止痴呆有好的作用。进一步的研究又发现，雌激素的使用剂量和使用时间与发生痴呆的危险性

成反比，即使用剂量大，使用时间长，痴呆的危险性就小；反之亦然。但是，对使用雌激素治疗和预防痴呆，还未形成一致的认识，雌激素在老年妇女中长期使用也会产生各种不良反应，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、冠心病、卒中、静脉血栓等，危险性不容忽视。因此这个

问题目前还在积极的研究之中。

植物雌激素是一种具有类似雌激素结构和生物活力的异黄酮类化合物，能改善动物的认知功能，防止AD的发展。雅典Neurosciences公司正在开发用于包括AD在内的神经退化性疾病的雌激素化合物。还有关于新剂型研究的报告，将1种缓释雌激素剂型(有效期6个月)植入

皮下，可防止或延缓AD的进展。

非甾体类抗炎药(作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

老年痴呆患者做血液化验和脑的病理解剖时发现，病脑的老年斑周围包绕着致密的神经胶质细胞，还有各种补体物质存在，血清中C反应蛋白，α抗糜蛋白酶和肿瘤坏死因子含量升高。这些发现说明病人体内存在着炎症和免疫反应，从而为抗炎治疗提供理论依据。实际的临床试验中，应用吲哚美辛治疗的资料显示，它对延缓轻度至中度痴呆的认知功能有一定疗效。另一组服用非甾体类抗炎药(NSAIDs)的病人，智力状况明显好于未服药组。回顾性研究提示长期使用NSAIDs能够降低老年痴呆的发病率，其中选择性COX-2抑制剂因具有更好的耐受性和较小的毒副作用而提倡用于老年痴呆的治疗。非甾体类抗炎药的抗炎作用与其抑制COX，继而抑制前列腺素的合成有关。目前正在进行AD 临床研究的非甾体抗炎药主要有布洛芬、奈普生及新一代的ASAIDs2Ⅱ型环氧脂酶(COX2Ⅱ)抑制剂Celecoxib及Rofecoxib等。对患有胃溃疡、十二指肠溃疡、肝肾疾病、高钾血症及冠心病等的患者应当慎用，用药期间应戒烟、忌酒，不服用含咖啡因的饮料或酸性饮料。

他汀类药物(作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

近年，许多流行病学的资料提示胆固醇的水平可能是迟发型AD的一个独立风险因子。例如高胆固醇饲料能使转基因小鼠血浆和中枢神经系统中的胆固醇水平都增高，也使脑中Aβ水平显著增高，表明胆固醇的水平能调控Aβ的产生。应用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物可增加α-分泌酶作用，减弱β、γ-分泌酶的作用，使脑内Aβ减少。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂也可以降低脑和脑脊液内Aβ生成。

载脂蛋白E(ApoE) 水平升高则可导致Aβ在脑中大量沉积，形成淀粉样斑块，现在用ApoE 的异构体与Aβ结合，能有效减少淀粉样斑块的形成。ApoEε4是AD的危险因子，ApoE的生理作用是结合转运脂类。新近流行病调查发现，羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂即他汀类能降低胆固醇，可潜在的降低AD的危险。辛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，能减低AD的Aβ

。由此可见，他汀类药物也有可能减慢AD的进展。该类药的不

1-42

良反应主要表现为轻度的胃肠道反应、恶心、转氨酶升高、失眠、肌痛、肌病等。绝大多数不良反应可以耐受或停药后可以自愈，使用他汀类药物时偶见转氨酶升高，服用时应该注意检测转氨酶，单独使用很少出现肌肉毒性，包括肌痛、横纹肌溶解，主要是和其他药物如贝

特类，环孢素类等合用时引起。

β-淀粉样蛋白疫苗、金属螯合剂 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项) 从理论上讲，如果能抑制Aβ沉淀或促进Aβ肽段的清除，即有可能阻止AD的进展甚至逆转其病程。应用Aβ免疫接种法可达到这一目的。制备转人类APP 突变基因小鼠动物

模型，然后用Aβ分别免疫未发病幼龄小鼠和已有Aβ沉淀的老龄小鼠，便可发现被免疫的幼龄小鼠血清中有很高的抗Aβ抗体滴度，待其老龄后发现其脑内完全无Aβ沉淀、神经元损坏及星形细胞和胶质细胞增生。被免疫的老龄小鼠与未被免疫的老龄小鼠相比，其脑内A β沉淀明显减少，Aβ可和淀粉斑块相结合，并经巨噬细胞吞噬而被清除。

AN-1792是已制备出的AD疫苗，Ⅰ期临床试验接种给健康志愿者未发现明显副反应。Ⅱ期临床试验接种给360例AD患者，其中15例出现中枢神经系统免疫炎性反应，随即试验

被停止。

金属螯合剂主要针对对脑神经细胞有损伤的金属而言，通过螯合此类金属来减少对大脑的损伤，从而达到改善AD患者的认知、记忆等功能。铝螯合剂通过螯合铝从而减少铝的吸收以及脑组织的铝浓度，来改善患者的认知功能。铜锌螯合剂可使小鼠大脑中的蛋白沉淀减少，

从而改善记忆等功能。

老年性痴呆精神症状的药物治疗

治疗老年性痴呆的抗焦虑药有哪些 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

治疗老年性痴呆的抗焦虑药主要是苯二氮卓类药物。苯二氮卓类受体的中枢作用主要与增强γ-氨基丁酸能神经功能有关，γ-氨基丁酸是重要的中枢抑制性递质，与受体结合后使突触后膜对氯离子的通透性增强而致超极化。苯二氮卓类药物与其受体结合后，可改变调控蛋白的构型，解除了γ-氨基丁酸受体的抑制，呈现中枢抑制作用。

苯二氮卓类药物的差异主要是半衰期（t1/2）的长短和镇静作用的强弱。一般可分为长效制剂如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等，中效制剂如阿普唑仑、劳拉西泮等，短效制剂如三唑仑、咪达唑仑等。t1/2较短的药物多用于入睡困难，t1/2较长的药物适合焦虑、激惹和睡眠的维持治疗。苯二氮卓类药物的常见不良反应有思睡、头晕、共济失调、记忆障碍、呼吸抑制、耐药、成瘾、撤药综合征等。苯二氮卓类药能增强乙醇和抗精神病药的镇静作用，突然停药可致抽搐，使用时应加以注意。t1/2较短的药物出现记忆障碍、撤药综合征较多，t1/2较

长的药物出现思睡、运动损害等副作用较重。

治疗老年性痴呆的抗抑郁药有哪些 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

抑郁是痴呆病人的常见表现，有效的抗抑郁治疗还能改善认知功能和病人的生活质量。伴抑郁的痴呆病人即使不符合抑郁症诊断标准也应考虑药物治疗。各种抗抑郁药的疗效差异不大，有效率多在70%～80%之间，但不良反应差别很大。

三环和四环类抗抑郁药通常有明显的抗胆碱能和心血管系统不良反应，包括视物模糊、口干、心悸、尿潴留、麻痹性肠梗阻、加重或诱发老年病人的闭角性青光眼、直立性低血压、心脏

传导阻滞等。老年性痴呆病人应慎用。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的不良反应比三环和四环类抗抑郁药要少的多，而且服用方便，每天只需1次，药物用量也比较安全，比较适合老年病人使用。这类药的不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、激越、失眠、静坐不能、震颤、性功能障碍和体重减轻等。各种SSRIs引起的上述不良反应的严重程度和频率可有不同，如帕罗西汀、氟伏沙明具有一定的镇静作用，可在一定程度上改善睡眠。氟西汀引起失眠、激越的可能性较大，适合用于伴有淡漠、思睡的病人。SSRIs的有效治疗剂量分别为：氟西汀20mg/d，帕罗西汀10～20mg/ d，舍曲林25～50mg/d，氟伏沙明25～50mg/d，西酞普兰10～20mg/d，少数疗效欠佳者，

剂量可适当增加。使用SSRIs时还应考虑他们对肝脏P450酶的影响，因为老年病人常共患有多种躯体疾病，需要同时使用其他治疗躯体病的药物。相对而言，舍曲林和西酞普兰对肝

脏P450酶的影响较小，安全性要好些[13]。

抗抑郁药文法拉辛和米氮平是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，其作用机制与三环类抗抑郁药有相似之处，但抗胆碱能及心血管系统的不良反应小，耐受性也比较好，起效比SSRIs要快些，可酌情选用，不过用于老年人的临床研究还比较少。

可逆性、选择性单胺氧化酶A抑制剂如吗氯贝胺对老年非典型抑郁或难治性抑郁可能有效，通过提高中枢神经系统内去甲肾上腺素，多巴胺、5-羟色胺的水平，从而发挥抗抑郁作用。吗氯贝胺对抑郁症急性期的疗效与三环类药物(TCAs)和5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)相当，但是吗氯贝胺发挥疗效的时间较快，在两周即可产生明显的疗效，短于SSRIs类和TCA s。吗氯贝胺对抑郁症有长期的疗效，对难治性抑郁症的治疗至少需持续6～12个月。

治疗老年性痴呆的抗偏执药有哪些 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

痴呆病人由于脑器质性病变和躯体衰老，代谢和排泄能力的衰退，容易发生药物蓄积，对抗精神病药的耐受性较差，故治疗剂量通常只需1/3～1/2的青壮年剂量。用最小的剂量达最大疗效和根据副作用谱选择最适合于所治疗病人的药物是用药的基本原则。

传统抗精神病药氟哌啶醇、奋乃静、舒必利的作用机制为阻断边缘系统和纹状体的多巴胺D 2受体，成为抗精神病药作用基础，但纹状体多巴胺功能的减弱可导致锥体外系反应，包括迟发性运动障碍。此类药物因心血管系统不良反应、抗胆碱能不良反应和锥体外系反应相对较重，目前临床应用减少。氟哌啶醇的起始剂量为1～2mg/d，奋乃静的起始剂量为2mg/d，

舒必利的起始剂量为100～200mg/d。

非典型抗精神病药与多巴胺D2受体的亲和力相对较低，而与其他神经受体5-羟色胺2α亚型(5-HT2α)受体的亲和力相对较高。此外，此类药物作用还具有一定程度的解剖学区域性，能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动，而对纹状体的作用非常小。非典型抗精神病药的安全性好，且产生锥体外系反应的危险性较小，极少有导致迟发性运动障碍的倾向。利培酮、氯氮平、奥氮平和喹硫平的起始剂量分别为0.5～1mg/d、12.5～25mg/d 、2.5～5mg/d 和12.5～25mg/d,可根据病情缓慢增加剂量。药物应用剂量比较小，每日服用1次即可，剂量大时可分次服用。利培酮具有许多高效抗精神病药的特点，此药的锥外反应比较少，低剂量时更少（0.5-2mg/d）。氯氮平极少引起锥体外系副作用，但易引起过度镇静、体位性低血压和抽搐。目前研究表明，老年人对氯氮平耐受性差，有较高的致粒细胞减少症危险性。注意用药个体化，如对兴奋型者应尽量选用镇静作用较强的药，如氯丙嗪、氟哌啶醇；对淡漠退缩者应尽量选用振奋作用较强的药，如奋乃静、氟奋乃静；对木僵型或紧张症状群者应选用舒必利；对改善抑郁症状选用利培酮；对易出现较严重锥体外系反应者应选用氯氮平；

对精神分裂症发作或恶化选用喹硫平。

抗精神病药不宜与抗抑郁药、助眠药合用，如伍用过量(或长期使用)，会产生过度镇静作用致死。服药期间应禁酒。并注意抗精神病药的不良反应，如有高热、肌肉运动障碍、黄疸、肝功异常或病情转急时，应及时复查。治疗过程中宜密切检测患者的血糖、血脂水平，非典型抗精神病药可引起葡萄糖调节功能异常，包括诱发糖尿病、加重原有糖尿病和导致糖尿病

酮体症酸中毒，其中以氯氮平和奥氮平居多。

治疗老年性痴呆睡眠障碍的药有哪些 (作用机理\治疗原则\常用药物\注意事项)

痴呆患者睡眠障碍表现为入睡困难、晨间早醒、睡眠维持能力明显下降、睡眠中频繁出现觉醒、睡眠呈片段性。由于夜间的睡眠破坏，导致日间瞌睡或过度睡眠。患者睡眠紊乱特征性表现为日落综合征，即多于傍晚或深夜出现神志恍惚或意识模糊、漫游、焦急，不安、激惹与好斗，严重者出现谵妄。睡眠紊乱一般见于痴呆发生后，日落综合征常见于痴呆后期，

并可呈间歇性发作。

治疗痴呆病人的睡眠障碍是为了减少或减轻失眠、易醒和夜间模糊的发生次数或程度，以增加病人的舒适，减轻家属和照料者的麻烦。痴呆病人中睡眠障碍是常见的，但并不都需用药物治疗。如果失眠对病人和他人无明显影响，则不必药物治疗，可允许病人白天睡觉和晚上醒来。药品的选择一般是根据除睡眠障碍外是否还存在其它症状而定，例如：如果病人同时有精神病性症状和睡眠障碍，一般在睡前给予抗精神病药如使用小剂量利培酮、奥氮平、奎硫平等，以控制激越、攻击行为等精神症状，但不能长期应用；如果抑郁和睡眠障碍并存，可在睡前给予具有镇静作用的抗抑郁药；当焦虑症状突出时可选用苯二氮卓类如劳拉西泮。痴呆相关性睡眠障碍患者的治疗应当尽量避免使用长效苯二氮卓类药物，否则可能加重精神

错乱与认知功能障碍。

褪黑素对于治疗痴呆相关性睡眠障碍患者的睡眠节律失调疗效良好。每日睡前2h服用普通释放型或控释型褪黑素1mg能够有效地改善痴呆相关性睡眠障碍患者的睡眠主诉，表现为睡眠潜伏期缩短、睡眠中觉醒次数减少、睡眠效率与睡眠质量提高。