药物与药物相互作用

药物与药物相互作用

目前，国内外应用的化学药物超过5000种，我国已有西药、中药制剂也各有5000余种，其联合应用的不良反应发生率常随着联合用药的种类和数量的增加而增高。调查结果表明，不良反应发生率在用药5种以下为4％接近单一用药，6～10种为10％，这还不包括降低药物疗效的情况。因此，联合用药后引起药物的相互作用必须引起关注。

1定义广义的药物相互作用是指一种药物因受联合应用（包括体内、体外）其他药物(包括食物、饮料、烟、毒品等)的影响，其原来作用（效应）发生的变化。这种变化既包括作用强度的变化，也可能发生作用性质的变化；可能是有益的变化，也可能是不良的变化。

药物相互作用的研究主要是探讨两种或多种药物不论通过什么途径给予(相同或不同途径，同时或先后给予)，所起的联合效应。但从目前水平来看，超过两种以上的药物，所发生的相互作用比较复杂，目前研究的尚不多，所以当前主要探讨两种药物间的相互作用。

狭义的药物相互作用是指体内的药效变化。临床上常把一些药物混合后给予，尤其是在输液中添加多种注射药物即在体外配伍而发生的理化变化称之为药物配伍禁忌，亦有称之为体外的药物相互作用。药物配伍禁忌不在本专题范围之内，详见药学专业培训／制剂正确使用／注射剂的正确使用；药物与食物相互作用也不列入本题，详见药学专业培训／合理用药概要／药物与食物相互作用。

2药物相互作用对临床的影响

2.1协同作用某药合并应用他药后该药作用得到增强和／（或）副作用得到减轻，亦有称之为临床期望得到的药物相互作用。大多数为有益的相互作用。

2.2相加作用同类两药并用，作用相当于两药作用总和。作用在单用和合用之间谓部分相加。亦有可能成为不良相互作用。

2.3拮抗作用某药合并他药后该药作用得到减弱，大多数为不良相互作用。

2.3.1独立性拮抗即两种药物具有独立的对抗作用。例如：肾上腺素可以拮抗氨甲酰胆碱的子宫收缩作用，是由于它们各自作用于不同的受体之故。

2.3.2对消性拮抗即两者结合成一种无作用的化合物。例如：钙离子与枸橼酸钠结合而拮抗其凝血作用；含巯基的药物与汞、砷等离子结合成为无毒性的化合物而排出体外。故具有此类作用的药物可作为解毒剂。

2.3.3竞争性拮抗即两药竞争性地与受体结合。例如：阿托品对抗乙酰胆碱就是竞争性拮抗，这种拮抗作用是可逆的，或者是可以克服的。这与药物的剂量和浓度有很大关系。

2.3.4非竞争性拮抗两药合用后，量效曲线仍在同一起点，但最大效能却减弱了。例如：烷基三甲基胺与双苄胺，5-羟色胺与麦角酰二乙胺之间都是如此。

2.3无关某药合并他药后该药作用无变化。

3药物相互作用的分类按照发生的机理，药物相互作用可分类如下：

3.1药效学相互作用

药效学相互作用主要是指一种药物影响另一种药物与受体作用的各种因素，从而改变后者的药理效应。这类相互作用对该药的血药浓度没有明显的影响，主要发生效应的强度变化，但出现不良反应的发生率很高。具体表现为两种(或多种)药物间产生的协同或拮抗。

3.1.1疗效协同如：①多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄丝肼)可抑制左旋多巴在周围（脑外）脱羧，使血中的左旋多巴更多地穿过血脑屏障进入中枢，并在脑内进入再脱羧成多巴胺恢复神经传递功能。两者合用可提高疗效，并减轻不良反应；②甲氧苄啶(TMP)使磺胺药增效，磺胺药抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，对细菌的叶酸代谢起双重阻断作用；③β-内酰胺类抗生素和克拉维酸联用，克拉维酸含β-内酰胺环具强大的β-内酰胺酶抑制作用，联用可免使β-内酰胺类抗生素遭受β-内酰胺酶水解。

3.1.2疗效拮抗如：口服抗凝药／维生素K；降糖药／皮质激素；镇静药／咖啡因等。

3.1.3毒性(副作用)增加如：红霉素/阿司匹林，两者均有一定的耳毒性。红霉素引起的听力损失与剂量有关，一般为可逆性、双侧性，常伴耳鸣；阿司匹林可偶致耳鸣。各自单独应用毒性不显著，联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。毒性(副作用)增加的例子还有如：氨基糖苷类／呋塞米；洋地黄／钙盐注射剂等；洁霉素/阿米卡星等。

3.1.4药效增强引起过度作用药效增强可能对治疗有利，但也可能使效应增强超过机体所能耐受的程度，称为过度作用，常见于作用性质相同的药物联合应用时，如两种镇静药联用可致过度镇静，两种降压药联用可致血压过低等。两种氨基糖苷类药联用虽可使抗菌作用加强，但毒性作用明显增强，应为禁忌。双异丙吡胺和β受体阻滞药两药均有负性肌力作用，可减慢心率和传导，两者合用时效应过强，可致窦性心动过缓和传导阻滞，甚至心脏停搏。确需联合应用时，务必要严密监护。

3.1.5受体激动药与阻滞药的相互作用

3.1.5.1肾上腺素能受体激动药与阻滞药肾上腺素／氯丙嗪(升压作用被翻转，氯丙嗪具有α受体阻滞作用，使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者，若误用肾上腺素以升压，则反导致血压剧降)；肾上腺素／普萘洛尔(引起血压异常升高)；沙丁胺醇／普萘洛尔(支气管舒张作用被抵消)。

3.1.5.2胆碱能神经激动药与阻滞药的相互作用新斯的明／阿托品(M1作用拮抗)。

3.1.5.35-羟色胺(5-HT)综合征一些单胺氧化酶抑制药(MAOI)与三环抗抑郁药或选择性5-HT再摄取抑制药(SSRI)或哌替啶等联合应用可致严重的反应。因为此反应是由于5-HT l A和5-HT2A受体过度激动所致。

3.1.5.4水-电解质失衡相互作用如强心苷／排钾利尿药(毒性增强)；锂盐一氯化钠(氯化钠摄入量影响锂排泄)；氯噻酮／保泰松(可能由于钠水潴留而致降压药减效)等。3.1.5.5药物运转相互作用如可乐定-三环抑郁药(中枢神经系统对可乐定的摄取受阻而降压效应减低)；去甲肾上腺素／三环抗抑郁药(肾上腺素能神经对去甲肾上腺素的再摄取受阻而升压作用增强)。

3.2药动学相互作用

药动学相互作用主要是指一种药物影响另一种药物的体内动力学特性，使其吸收、分布、代谢、排泄过程发生改变。这类相互作用对药物的血药浓度、达峰时间、消除速率、半衰期、生物利用度等有明显的影响。

3.2.1药物在吸收过程中的相互作用

3.2.1.1消化道pH改变的影响抗酸剂、抗胆碱药、H2受体阻滞药以及质子泵抑制剂都可使胃肠道内pH升高，使一些需要在一定酸度条件下方可顺利吸收的药物消化道吸收减少。这些药物改变胃内的pH值，使肠溶衣在胃内提前分解，受到胃酸破坏或对胃壁造成刺激，二者宜相隔1～2小时服用。

3.2.1.2吸附、螯合和结合活性炭、白陶土、非吸收性抗酸药、思密达，都有吸附功能，能使许多药物因吸附而减效。钙盐、铝盐、铋盐、镁盐、铁盐、锌盐(前四者常出现于抗酸药中)可与一些药物如四环素类、青霉胺、咪唑类、喹诺酮类尤其是诺氟沙星、依诺沙星等半衰期短的药物等形成螯合物(络合物)，进而影响药物吸收。有学者认为，服喹诺酮类宜在3h后再服抗酸剂。

3.2.1.3胃肠道动力的变化影响胃肠道动力的药物可使药物加速或延迟通过十二指肠、小肠，因而可影响某些药物的吸收。促胃动力药(甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利)可使地高辛和核黄素加速通过十二指肠和小肠从而减少吸收，而抗胆碱药则相反可增加这两种药物的吸收。就大多数药物来说，药物提前进入肠道就可使血药浓度峰值提前出现。

3.2.2药物在分布过程中的相互作用

药物在白蛋白同一结合点上的结合是非选择性的，许多理化性质相似的药物或内源性物质可能在相同的白蛋白结合位点上竞争，将结合力低者置换游离出来。一般情况下，由

于白蛋白结合位点很难饱和，药物对白蛋白的竞争很难引起游离血浆药物浓度的改变，因而难以产生药物效应或毒性的改变，但下列情况下则可能产生药效和毒性的改变。第一，被置换的药物蛋白结合率高，但亲和力低于置换者。第二，被置换的药物作用强。第三，显著与α1酸性蛋白结合的药物之间相互竞争。第四，白蛋白浓度降低时。第五，被置换的药物分布容积小，肝脏的内在清除率高。

当与蛋白质结合力有差别的两种药物联合应用时，结合力强的药物分子占据了血浆蛋白分子，使结合力较弱的分子失去(或减少)与蛋白质结合的机会；或者结合力强者使弱者自结合物中置换出来，致使结合力较弱的药物在体内游离浓度升高而显示较强效应。

对于一些效应与游离血药浓度密切相关的药物，如华法林、抗肿瘤药、苯妥英等，本类相互作用往往对药效和不良反应有重要影响。

3.2.3药物在代谢过程中的相互作用

3.2.3.1药物在体内的代谢药物在体内代谢的一般规律是依靠酶的作用，是药物由活性物转化为水溶性较强的非活性代谢物(或低活性物)。也有少数药物(前体药物)在体内转化为活性药物而作用。体内酶活性的变化必然会对药物代谢产生影响，而使其疗效发生相应变化。

药物代谢主要是肝微粒体细胞色素P450酶的催化反应。细胞色素P450(CYP)有几十种同工酶。不同的CYP同工酶各有其作用的底物，即各能催化不同药物(相关药物)。受同一种同工酶催化的药物之间，会发生代谢方面的相互作用。与该种酶亲和力较强的药物会使另一种与该酶亲和力较弱的药物代谢发生改变，或者两种药物彼此相互影响，而致发生作用强度或性质的变化。

3.2.3.2酶诱导作用一些药物能诱导CYP的活性，使联合应用的相关药物加速代谢(包括首关代谢增多)而提前失效。对于前体药物，则可使其加速转化为活性物而使疗效提前实现。

具有酶诱导作用的主要药物有氨鲁米特、巴比妥类、眠尔通、水合氯醛、导眠能、卡马西平、格鲁米特、安替比林、苯妥英、扑米酮、利福平、灰黄霉素、甲丙氨酯、乙醇(嗜酒慢性中毒者)、保泰松等。

3.2.3.3酶抑制作用

与酶诱导相反，有许多药物可抑制CYP酶，而使联合应用的相关药物的代谢(包括首过代谢)减慢，药物在体内的浓度高于正常而致效应增强。

具有酶抑制剂作用的药物主要有：别嘌醇、氯霉素、西咪替丁、环丙沙星、左丙氧芬、依诺沙星、红霉素、氟康唑、氟西汀、异烟肼、酮康唑、甲硝唑、保泰松、维拉帕米、胺碘酮、氯丙嗪、地尔硫卓、丙咪嗪、美托洛尔、奋乃静、普萘洛尔、伯氨喹、奎尼丁、丙戊酸钠、甲氧苄啶以及乙醇(醉酒-急性中毒)等。

3.2.4药物在排泄过程中的相互作用

3.2.

4.1肾小管主动排泄改变许多药物由肾小管以主动转运方式排泄入原尿液中。有些药物具有竞争排泄作用，占据排泄通道，阻扰其他药物的正常排泄。如：丙磺舒阻扰青霉素、头孢菌素、PAS、氨苯砜、萘啶酸、吲哚美辛等药物的排泄；水杨酸盐及其他非甾类抗炎药阻扰甲氨蝶呤的排泄；保泰松阻扰醋磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲等排泄(非甾体抗炎药，阻扰其他药物排泄的作用机理与抑制肾前列腺素的生成而使肾血流减少有关)。

3.2.

4.2尿pH改变影响药物的重吸收药物排泄进入原尿后，随尿液的浓缩，相当多的水分、溶质(包括部分药物)能透膜重新进入血液。多数药物是以被动转运方式透膜的。被动透膜与药物分子的解离状态有关。离子态的药物因其脂溶性差且易为细胞膜所吸附而不能以被动转运方式透膜，只有分子态的药物才能透膜重吸收。人体血浆的pH为7.4，此值相对稳定。当有外来酸或碱进入血液，血浆缓冲系统即加以调节。多余的酸或碱可排泄而影响尿液pH(可由5～8不等)。盐酸、氯化铵是酸化尿液的标准药物，可使尿液pH降

为5左右，有利于碱类药物的排泄，而使有机酸类潴留。碳酸氢钠可使尿液pH上升为8左右，使有机酸类药物加速排泄，而有机碱则潴留。其他对尿液pH有影响的药物也有同样作用。

3.3掩盖不良反应症状

一种药物所致不良反应的症状表现，可因应用另一种药物而被掩盖，称为掩盖症状。

应用氨基糖苷类所致的一些耳毒症状，可因并用抗组胺药而被掩盖。后者并不起解毒作用，只使患者自觉症状减轻，但耳中毒实际并不减轻，反而贻误病情。糖尿病患者应用β受体阻滞剂普萘洛尔，该药有减少肝糖原分解、收缩血管等作用。当糖尿病患者用药过量，血糖降低出现心悸、潮红、出汗等低血糖症状，普萘洛尔的应用可以掩盖低血糖症状，不仅不能帮助恢复血糖，相反使低血糖更加剧。选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔等，虽然减少肝糖原分解的作用较弱，但仍有掩盖症状的作用。

4中西药物的相互作用

中药化学成分和药理作用十分复杂，如与西药不合理合用或盲目合用，会引起不良反应甚至危及生命。

4.1物理化学配伍禁忌

4.1.1酸性较强的中药如山楂、五味子、山茱萸、乌梅等以及五味子糖浆、山楂冲剂等

不可与磺胺类药物、碱性较强的药物如氨茶碱、胃舒平、乳酸钠、碳酸氢钠等联用；同样碱性较强的中药，如瓦楞子、海螵蛸、朱砂等也不宜与一些酸性药物，如胃蛋白酶合剂、阿司匹林等联用。

4.1.2含汞的中药及其中成药如朱砂、磁珠丸、安宫牛黄丸等不可与具有还原性西药，如溴化物(巴氏合剂)、碘化物(碘化钾)、硫酸亚铁等联用，因会生成具有毒性的溴化汞或碘化汞沉淀物，引起赤痢样大便导致药源性肠炎。

4.1.3含钙、镁、铁等金属离子的中药如石膏、牡蛎、龙骨、瓦楞子、海螵蛸、石决明等及其中成药（牛黄上清丸、牛黄解毒丸（片）、明目上清丸、朱砂安神丸、当归浸膏片、复方五味子片等），不能与四环素类抗生素联用。

4.1.4含鞣质较多的中药及其中成药如五倍子、诃子、石榴皮、地榆、拳参、侧柏叶等不能与胃蛋白酶合剂、淀粉酶、多酶片等联用，因其中含有蛋白质，结构中的肽键或胺键与鞣质结合发生化学反应，形成氢键络合物而改变其性质，不易被胃肠道吸收，从而引起消化不良、纳呆等症状。在服用VitB1，时，也不宜服用含有大量鞣质的中药。

4.1.5含有皂苷成分的中药如人参、三七、远志、桔梗等不宜与酸性较强的药物联用，

因在酸性环境中，在酶的作用下，皂苷极易水解失效；同时也不宜与含有金属的盐类药物如硫酸亚铁，次碳酸铋等联用，因可形成沉淀。

4.1.6含蒽醌类的中药如大黄、虎杖、何首乌等不宜与碱性药物联用，因蒽醌苷在碱性

溶液中易氧化失效。

4.1.7中药炭以及瓦楞子、牡蛎不宜与多酶片、胃蛋白酶等联用，因为炭药等会吸附酶

类制剂从而降低疗效。

4.2药理性配伍禁忌

4.2.1具有较强抗菌作用的药物如金银花、连翘、黄芩、鱼腥草等及其中成药不宜与菌

类制剂乳酶生、促菌生等联用。

4.2.2含颠茄类生物碱的中药及其制剂如曼陀罗、洋金花、天仙子、颠茄钙离子的中药，如石膏、牡蛎、龙骨等均不宜与强心苷类药物联用，因颠茄类生物碱可松弛平滑肌，降低胃肠道的蠕动，与此同时也就增加了强心苷类药物的吸收和蓄积，故增加了毒性；另外，高钙状态易致洋地黄中毒，不可不慎。

4.2.3含麻黄碱的中药及其中成药如复方川贝精片、莱阳梨止咳糖浆、复方枇杷糖浆等

不宜与强心药、降压药联用。因麻黄碱具有兴奋心肌β受体、加强心肌收缩力的作用，与

洋地黄、地高辛等联用时，可使强心药的作用增强，毒性增加，易致心律失常及心衰等毒性反应；同时麻黄碱也具有兴奋α受体和收缩周围血管的作用，使降压药作用减弱，疗效降低，甚至使血压失去控制，严重者可加重高血压患者的病情。

4.2.4含氰苷的中药如杏仁、桃仁、枇杷叶等不宜长期与镇咳的西药，如咳必清等联用。因氰苷在酸性条件下，经酶水解后产生的氢氰酸虽有止咳功效，但在一定程度上抑制呼吸中枢，咳必清等可加强其抑制作用，使呼吸功能受抑制。

4.2.5含乙醇的中成药如各种药酒不宜与镇静剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、安乃近等，抗组胺类药如氯苯那敏等，抗高血压药物等联用。因易导致中枢神经系统抑制，产生呼吸困难、心悸等。

4.2.6在治疗糖尿病使用胰岛素、格列本脲等药物时，不宜使用含糖较多的中药以及含蜜的中药制剂。鹿茸、何首乌、甘草等也不宜与西药降糖药合用，因为可减弱降血糖的作用。

4.2.7在使用治疗甲状腺功能亢进的药物时，不宜使用中药海藻、昆布等及其他含碘的制剂。因碘促进酪氨酸的碘化，使体内增加甲状腺素的合成，不利于治疗。

4.2.8其他如斑蝥、朱砂等中药与抗菌药、解热止痛药合用，可引起消化道损害甚至胃肠道出血、穿孔；虎杖、密陀僧与抗菌药头孢菌素、异烟肼、利福平合用，苍耳子、雷公藤与抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平合用，有可能加重肝脏损害；川乌、草乌、附子，及含有这类药物和生物碱的中成药等不宜与链霉素、庆大霉素及卡那霉素等合用，因合用会增加对听神经的毒性。

5药物相互作用严重性分级

药物相互作用对机体和治疗的影响，因参与相互作用药物的不同而表现各不相同。为了便于了解药物相互作用可能给治疗带来的严重性，现将其进行分级，叙述如下。

5.1严重（Ⅰ级）有发生严重反应，甚至危及生命的潜在可能；关键性治疗药物的疗效消失或明显降低，对治疗有重要的不良影响。应为禁忌。

5.2谨慎（Ⅱ级）有发生中度(偶也可为重度)反应的潜在可能；疗效降低，影响治疗。应予重视，尽可能避免联合应用。如若临床需要必须联用，则应在严密观察(有具体观察指标)下进行，以防意外。

5.3注意(Ⅲ级)有发生不良反应的潜在可能，但一般为较轻反应；可影响疗效改变，但程度较轻，或经技术处理(分开时间应用，适当调整用量等)后仍可保证疗效者。需要时可联合应用，但需注意，必要时加强临床观察。

5.4一般(Ⅳ级)对机体和临床一般情况下无不良影响，或仅有轻微影响者。一般允许联合应用。

6药物相互作用与临床安全用药

药物与药物间可能发生的效能变化以及危险性分级属于一般性的评估，必须认识到，同一对药物相互作用的具体临床表现，可有轻有重。这是由于除了药物因素外，还受到剂量、用法、患者体质、临床具体用法等诸多因素的影响。患者体质包括年龄、体重、性别、妇女生理周期、遗传基因及健康状况等；用药方法包括药物品种及剂型、给药途径(包括速度)、单次剂量、间隔时间及累计总量等。因此某一对药物相互作用在不同个体身上所表现出来的不良反应，可有轻重差别之分，有时甚至完全不表现不良反应。各条相互作用下严重性评估的具体临床表现，也常有程度上的差别。

安全用药预防措施：①掌握药物相互作用，尤其对那些危险等级属于严重(Ⅰ)和谨慎(Ⅱ)的相互作用，更要特别警惕注意；②药物联合作用于人体所引起的反应，有时候协同作用比拮抗作用的危害性要大。协同作用的结果使药效(或副作用)增强，若作用强度超出了机体所耐受的范围，就会显示不良反应。拮抗作用的结果是药效减低，一般不引起不良反应，但可能影响疗效。抗感染药与抗肿瘤药的效应降低则可对治疗产生严重影响；③医师开方、药师审方时都要避免可能引起不良相互作用的配伍；④药物相互作用也可以利用

以达到某些治疗要求。医疗上如有此种需要，应在病例(医嘱、处方)上特别写明，并应加强观察疗效(血药浓度及临床指标)以及可能发生的不良反应，并采取相应的措施。