抗血管生成疗效的评价_新标准还有多远_-李凯
肿瘤血管生成的影像学评价及新进展
肿瘤血管生成的影像学评价及新进展刘丽【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2012(25)10【摘要】肿瘤的生长和转移依赖于血管生成.抑制肿瘤血管形成是继外科手术、放化疗之后肿瘤治疗的新的有效手段.许多临床前抗血管生成治疗动物试验显示出很好的前景,但是在临床应用中的疗效却不够满意,其原因有待深入探讨.如何在活体上无创评价肿瘤血管生成和抗肿瘤血管生成治疗的效果是目前肿瘤学研究的热点之一.文中介绍利用显微光学成像、超声成像、CT、MRI、核医学、分子影像、多模式成像等成像方法对肿瘤血管生成的研究及进展.%The development and metastasis of solid tumor require angiogenesis to get oxygen and nutrients. Inhibition of tumor angiogenesis is another effective means following surgery, radiotherapy and chemotherapy. Anti-angiogenic therapy in many preclinical animal tests show good prospects, but their deviation of the clinical efficacy call for in-depth studies. Of them in vivo noninvasive evaluation of tumor angiogenesis and anti-angiogenic effect is currently one of the hot-points. This article describes the use of optical microscopy imaging, ultrasound imaging, MRI, CT, nuclear medicine, molecular imaging, multi-mode imaging and other imaging methods in tumor angiogenesis and their progress.【总页数】7页(P1102-1108)【作者】刘丽【作者单位】210002,南京,南京军区南京总医院医学影像科【正文语种】中文【中图分类】R732.2【相关文献】1.肿瘤血管生成拟态的影像学新进展 [J], 许立功;吴爽;张景峰;阮凌翔2.评价肿瘤血管生成的影像学方法 [J], 熊壮;余永强3.肿瘤血管生成的影像学评价 [J], 陈波4.肿瘤血管生成拟态的分子病理和影像学研究进展 [J], 刘巧遇5.肿瘤血管生成拟态的影像学研究进展 [J], 刘日因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
临床医学Every one is well 《人人健康》·35·2015年21期目前，国内外对于肿瘤特别是恶性肿瘤的治疗，均以手术治疗为主，治疗目标在于延长患者生存时间，但是当肿瘤发生远处转移后，相关术式将难以实施，而且治疗效果也并不十分理想，随着医学对肿瘤研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤生长与血管生成存在密切联系，肿瘤抗血管生成治疗也因此成为了肿瘤治疗的新手段，相关药物的临床疗效也获得了广泛的认可，现将肿瘤抗血管生成治疗的研究进展综述如下。
1 肿瘤血管生成机制与抗血管生成药物1.1 血管生成机制临床研究证实，肿瘤生长具有较为明显的血管依赖性，肿瘤灶的远处转移需要通过血管传输营养成分，关于肿瘤生长与血管生成的关系，早在20世纪70年代，Judah Folkman 就在其发表的“Tumor anagiogensis ：therapeutic impli-cations ”文章中作过明确阐述，肿瘤血管生成学说也由此生成，随着相关研究的进一步深入，目前已发现30多种血管生成因子，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF ）是已经明确的可直接作用于血管内皮细胞的最强生成因子，其受体仅存在于血管内皮细胞上，具有高度特异性特点，现已成为胃癌、结肠癌等恶性肿瘤的转移标志物，在临床辅助诊断中得以应用[1-2]。
新血管的形成会促使肿瘤体积生长变大，在开放状态下，新血管的大量形成将促使肿瘤持续生长，可见血管生成在肿瘤发生、发展及转移中所起到的作用。
1.2 抗血管生成药物基于肿瘤血管生成机制，以肿瘤血管为靶点、阻断肿瘤生长营养通道的抗血管生成治疗开始成为肿瘤治疗研究的一项新课题，而且取得了很大的进展，目前已经获得应用的抗血管生成药物可分为血管内皮生长因子抑制剂、小分子受体酪氨酸激酶抑制剂以及抑制整合蛋白分子药物等，血管内皮生长因子抑制剂可分为VEGF 单克隆抗体和小分子抑制物两种，前者常用药物为贝伐单抗和兰尼单抗，均属于人源性单抗药物，在应用中则会出现头痛、高血压、上呼吸道感染等毒副反应，相关报道较多，近年来通过对兰尼单抗的改造，其抑制生长因子活性的亲和力已经得到提高，能够收到较好的临床治疗效果；小分子抑制剂以舒尼替尼和索拉菲尼为代表，前者作用靶点为VEGFR 、PDGFR ，后者作用机制为阻断VEGF 及TGF α信号转导下游通路，二者的缺点在于均不能有效延长患者的生存期[3]。
抗血管生成治疗生物标志物
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＵＭＣ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＣＡＭＳ ａｎｄ ＰＵＭＣ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １ ００７３０，Ｃｈｉｎａ
Ｔｅｌ：０１０—６５２９６８７９，Ｅ—ｍａｉｌ：ｂａｉｃｈｕｎｍｅｉｌ９６４＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｅｎｔｅｒｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｓｈｏｗｎ ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔｓ．
尽管抗血管生成药物提高了肿瘤治疗疗效，但 仍有许多问题亟待解决：如何使这种治疗用于肿瘤 患者？临床前动物实验发现抗血管生成作用机制是 否与患者体内一致？能否使晚期肿瘤患者总生存延
长超过几个月？手术后辅助治疗能否使用此类药物？ 为什么一些患者抗血管生成治疗会发生严重毒副反 应？为什么抗血管生成治疗只有部分患者获益？如 何治疗前选择患者给予最佳治疗？现在和将来如何 设计抗血管生成药物治疗方案，延长生存而不增加 毒副反应？抗血管生成药物耐药机制是什么？是否 有新的靶点？这些基本问题对于已批准用于临床的 抗血管生成药物尚未完全清楚，明确上述问题对于 将来选择合适药物，确定最佳剂量和疗程至关重要。
ＶＥＧＦ 肿瘤患者肿瘤组织或循环中标志物可能 成为药效生物标志物，因此多数研究的生物标志物 是ＶＥＧＦ。抗血管生成治疗与循环中ＶＥＧＦ水平间的 关系已在一些Ⅱ期试验中报道。在Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ治疗 转移性非小细胞肺癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平直接 与患者无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖｅ，ＰＦＳ） 相关，治疗前血浆ＶＥＧＦ水平低的患者ＰＦＳ延长。 在贝伐单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌患者和舒尼 替尼治疗肝癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平与ＰＦＳ相 关。然而，索拉非尼随机研究联合和不联合干扰素 治疗转移性肾细胞癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平与 ＰＦＳ呈反相关Ｍ Ｊ，机制不清。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
肝癌的肿瘤相关血管生成与抗血管治疗进展
肝癌的肿瘤相关血管生成与抗血管治疗进展肝癌是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率和死亡率逐年上升。
在肝癌的病理生理过程中，肿瘤相关血管生成（tumor angiogenesis）起着重要的作用。
抗血管治疗（anti-angiogenic therapy）被广泛应用于肝癌的临床研究与治疗中，对于延长患者的生存期和改善患者的生活质量具有重要意义。
本文将探讨肝癌的肿瘤相关血管生成过程以及抗血管治疗的相关进展。
一、肝癌的肿瘤相关血管生成过程肝癌的发展离不开肿瘤相关血管生成的支持。
正常情况下，血管生成是一个复杂的动态平衡过程，包括血管内皮细胞的增殖、迁移、透壁和管腔形成等多个步骤。
而在肝癌中，肿瘤细胞通过各种信号通路，如VEGF（vascular endothelial growth factor）和PDGF（platelet-derived growth factor）等，刺激血管生成。
这些信号通路的活化导致内皮细胞生长因子的产生增加，从而促进新的血管生长和肿瘤血管的生成。
二、抗血管治疗在肝癌中的应用抗血管治疗作为肝癌治疗的新方法，主要通过抑制肿瘤相关血管生成来抑制肿瘤的生长和转移。
常用的抗血管治疗药物包括多克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、靶向治疗药物等。
其中，多克隆抗体主要作用于VEGF以及其受体，抑制其活性，阻断肿瘤相关血管生成的过程；小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断信号传导途径来抑制肿瘤生长；靶向治疗药物则通过特异性靶向肿瘤细胞上表达的分子，如血管生成相关的受体等，从而阻断血管生成并抑制肿瘤生长。
三、抗血管治疗的进展与挑战抗血管治疗在肝癌研究领域取得了一定的成果，但也面临许多挑战。
首先，目前的抗血管治疗药物并不能对所有患者都有效，部分患者出现耐药现象。
其次，抗血管治疗往往会伴随一系列不良反应，如高血压、出血等，影响患者的生存质量。
此外，抗血管治疗的长期疗效以及其对肝癌干细胞的影响等问题尚待深入研究。
《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管理共识》(2020)要点
《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管理共识》（2020）要点1 概述肉瘤较为少见，因此在临床使用抗血管生成靶向药物的过程中，建议遵循以下4条原则： 1）首先使用被中国药监局批准上市的抗血管生成靶向药物，最好使用有适应证的药物；2）若为超适应证用药，需要一定的理论基础，例如国内外已开展临床研究并发表文献，有确定疗效者为先；3）推荐使用抗血管生成靶向药物的医生及医疗机构有能力应对该药物可能引发的各项不良反应及并发症；4）签署知情同意书，告知患者及家属用药的适应证或超适应证用药，临床研究结果及用药后可能的不良反应。
2 CTCAE不良反应分级（版本4.03或5.0）3 证据水平4 用药前基线检查基线值作为临床评价的起点，通过一系列的体检或实验室的检测，确认患者用药前的状态，以利于治疗前后的对比。
5 常见不良反应及处理建议5.1 医学检查5.1.1 血小板计数降低血小板计数降低在抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（aaTKIs）治疗过程中较为常见。
5.1.2 白细胞计数降低白细胞计数降低在aaTKIs治疗过程中较为常见。
5.2 肝功能异常5.2.1 单纯丙氨酸/天冬氨酸氨基转移酶升高本部分只涉及单纯转氨酶升高，若合并有胆红素升高，详见药物性肝损害（5.2.3）。
5.2.2 血胆红素升高本部分只涉及单纯血胆红素升高，如果合并转氨酶的升高，除外其他基础肝病的影响，则考虑为药物性肝损害，具体分级及处理原则见表3。
5.2.3 药物性肝损害在排除其他基础肝病或者感染性肝病的基础上，通过临床分析，考虑为单纯药物引起的肝脏损害时，参考以下药物性肝损害的处理原则。
5.3 心血管疾病5.3.1 窦性心动过速在所有抗血管生成的研究中，窦性心动过速均是一个少见的AE。
5.3.2 心电图QTc间期延长心电图QTc间期延长并不常见。
5.3.3 高血压高血压是使用aa-TKIs最常见的不良反应之一，在多项研究中显示为预后良好的一个临床标志，但是处理不当，往往会导致剂量限制性毒性，影响疗效。
《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)》要点
《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》要点1 引言肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。
2018年全球肺癌新发病例高达209万余例，肺癌造成的死亡人数高达176万余例。
肺癌是我国男性最常见的癌症，2018年我国约有77.4万的新增肺癌病例，约有69万人死于肺癌。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%。
由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期。
以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。
在过去几十年间，越来越多的证据显示新生血管生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。
抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。
临床数据显示，抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。
目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼。
这三种药品均已进入国家医保目录。
2 方法学3 晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体；靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI；重组人血管内皮抑制素。
4 NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐一线治疗贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗的临床证据和推荐意见贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案用于晚期非鳞NSCLC患者中的疗效已在多项期临床研究中得到确认。
【推荐意见1】在驱动基因突变阴性、PS 0分～1分的晚期NSCLC患者中，推荐贝伐珠单抗联合含铂双药方案作为一线治疗选择[1A]。
新型抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的作用
新型抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的作用高志强;韩宝惠【摘要】肿瘤血管生成（angiogenesis）在非小细胞肺癌（non—small cell lungcancer，NSCLC）的生长、侵袭和转移过程中有重要作用，以血管生成为靶点的治疗成为NSCLC靶向治疗的热点。
作用于肿瘤血管生成不同环节的各种药物不断的被发现和合成，近期多项临床试验的结果使研究者对这些药物充满希望，但也发现很多问题，例如个别药物在Ⅱ期试验中有显效，但在更大规模的Ⅲ期试验中令人失望；有的药物单用效果不明显，但和传统的放疗、化疗或其它靶向药物联合运用却有可喜的效果。
【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2008(011)003【总页数】5页(P465-469)【关键词】抗血管生成药物;非小细胞肺癌;肿瘤血管生成;靶向治疗;侵袭和转移;NSCLC;cell;临床试验【作者】高志强;韩宝惠【作者单位】200030,上海,上海交通大学附属胸科医院肺内科;200030,上海,上海交通大学附属胸科医院肺内科【正文语种】中文【中图分类】R734.2肿瘤血管生成（angiogenesis）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生长、侵袭和转移过程中有重要作用，以血管生成为靶点的治疗成为NSCLC靶向治疗的热点。
作用于肿瘤血管生成不同环节的各种药物不断的被发现和合成，近期多项临床试验的结果使研究者对这些药物充满希望，但也发现很多问题，例如个别药物在Ⅱ期试验中有显效，但在更大规模的Ⅲ 期试验中令人失望；有的药物单用效果不明显，但和传统的放疗、化疗或其它靶向药物联合运用却有可喜的效果。
随着抗血管生成药物临床应用的日益广泛，对抗血管生成药物分子机制的研究的日益深入，研究者希望能够找到针对不同肿瘤血管生成的特异性药物，并发现可从抗肿瘤血管生成治疗中最大程度获益的患者，这或许将成为今后研究的热点。
本文将就此方面的研究进展作简要介绍。