3.18 皮肤科的维甲酸疗法

皮肤科的维甲酸疗法

一般介绍

维甲酸类药物（retinoic acid）是一类天然或合成的维生素A（视黄醇，Retinol）的衍生物，维生素A是正常上皮增殖和分化所必需，但在治疗皮肤病时，不良反应大。为此对其分子结构进行改良而获得了多种在结构上类似的化合物，统称为维甲酸。因其不能治疗维生素A缺乏症，故实际上不属于维生素的范围。

维甲酸类药物首先是在1962年由Stüettgen阐述了“全反式维A酸对皮肤病的治疗作用”开始应用于皮肤科的，至今已有40年的历史，它的问世代表了皮肤病现代疗法中的一个里程碑，为许多难治性皮肤病提供了新的有效的治疗途径，被誉为近半个多世纪来应用于皮肤科治疗中最重要的三大发现之一（另两个为青霉素和糖皮质激素）。已逐渐局部和系统地用于治疗银屑病、角化过度和角化不全性皮肤病，角化性遗传性皮肤病、严重痤疮和与痤疮相关的皮肤病，亦可治疗和预防皮肤老化和肿瘤的形成；已成为治疗银屑病、鱼鳞病和痤疮不可缺少的药物，目前合成的维甲酸类化合物已超过1500种，其结构由三部分组成，即环状结构、多烯侧链和极性终末基团，通过对三部分中的任何一个部分进行改造，均可获得一系列的维甲酸类衍生物。但在临床上有实际应用价值的不到十种。传统上把维甲酸类药物划分三代，第一代为非芳香类，有最早应用的全反式维A酸，因口服副作用大，在本科现以外用为主，目前应用得最多的是异维A酸（isotretinoin）和维胺酯（viaminate）；第二代为单芳香族维甲酸：阿维A酯（etretinate）及其主要代谢产物阿维A（acitretin），第三代为多芳香族维甲酸类药物，即芳维甲酸乙酯和具有受体选择性的三种局部应用的维甲酸类药物阿达帕林（adapalene）、乙炔维甲酸他扎罗汀（tazarotene）和贝占罗汀（bexarotene），可分别治疗痤疮、银屑病和皮肤淋巴瘤。

为了全面和客观地评估各种维甲酸，已提出维甲酸治疗指数的概念，即指空腹给维甲酸引起维生素过多症的每日最低剂量与引起50%乳头瘤消退的维A酸量之比，主要反映药物的疗效与不良反应间的关系

表I 各种维甲酸的化学结构和治疗指数———————————————————————————————————————名称化学结构高维生素A症（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）治疗指数———————————————————————————————————————全反式维A酸80 400 80/400＝0.2 ———————————————————————————————————————异维A酸400 800 400/800＝0.5 ———————————————————————————————————————维胺酯———————————————————————————————————————阿维A酯100 50 100/50＝2 ———————————————————————————————————————阿维A 100 50 100/50＝2 ———————————————————————————————————————芳维甲酸乙酯0.1 0.05 0.1/0.05=2 ———————————————————————————————————————阿达帕林———————————————————————————————————————他扎罗汀———————————————————————————————————————从表中所示可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而第二代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维A酸高出10倍，比异维A酸高出4倍。

作用机制和生物效应：

维甲酸类的前体维生素A的主要药理作用为：促进生长，影响生殖功能和胚胎的发育，增强视网膜的感光性能，维持上皮组织的增殖和正常机能及结构的完整。而维甲酸类药物无保持视力和影响生殖的作用，而对上皮组织的作用增强，有利于上皮的分化，对表皮有去角质、抗增殖作用。其最基本的作用可能是在与组织蛋白质结合后转移到细胞核内，调控基因的表达，从而调节角质生成细胞的分化过程；它还能通过抑制敏感T细胞的活性，使外周血T细胞功能增强，调节免疫机能，增强迟发性变态反应，故可用于细胞介导的免疫缺陷性疾病。还可减少真皮中性多形核的细胞的趋化性，明显抑制超氧化物阴离子的形成，故有抗炎作用。对皮脂腺活性和表皮脂质的作用：研究证实异维A酸可直接抑制人类皮脂腺细胞的增殖和脂质合成，控制它们的分化和抗原表达，而使皮脂腺细胞数减少，皮脂合成减少，皮脂分泌率降低；由于能减少黑素体输入角质生成细胞率继而增加表皮的增殖作用，并抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素形成，故可减少表皮黑素；此外，维甲酸还可通过调节酶和蛋白的合成，细胞与细胞接触，细胞膜的结构、体液和细胞免役反应，生长因子、各种细胞因子、基因转录和转录后的水平起作用等，干扰肿瘤的发生而发挥抗肿瘤作用。

维甲酸类药物具有复杂的生物效应，不同种类的维甲酸，其适用范围和作用机制有所不同，如异维A酸对痤疮的疗效好，而阿维A对银屑病特佳，全反式维A酸治疗某些血液病有效，这种作用上的差别，与不同的维甲酸具有不同的生物活性有关，其复杂的生物效应是通过多种核受体介导的。

现已知体内存在6种维甲酸受体，分别归属于两大蔟，即维甲酸受体蔟（RARs）和维甲酸X受体蔟（RXRs），每一受体蔟又分别包括了亚型，即RARα.β.γ和RXRα.β.γ。维甲酸生物活性的复杂性还在于功能上具有二聚体（包括同质和异质二聚体），激活基因转录时，

RARs作为RXRs的异质二聚体发挥功能效应。同样，RXRs也可发挥RAR的同质二聚体功能，RAR可通过RAR-RXR异质二聚体激活基因转录，而RXR则通过RXR异质二聚体的相应成分激活RXR同质二聚体，并调控RAR。维甲酸受体的多样性，使它可以通过各自不同途径发挥不同的生物效应，因而可应于治疗多种皮肤病。已知维甲酸受体亚型有不同的组织分布，并且有靶基因特异性，如在皮肤组织中优势RAR亚型为RARγ，维甲酸的抗银屑病效果主要与此型有关。因此维甲酸的生物效应取决于组织中特异性地结合亚受体和亚受体的靶基因库。

药代动力学：

各种维甲酸的药代动力学差异很大。如异维A酸的特点是代谢排出迅速、口服吸收快，生物利用率约25%，2-3小时后血浓度达最高峰，然后很快下降；代谢排出也快，半衰期仅为10~20小时，蛋白结合率99%，不贮存于组织中在肝内被代谢，2-5天后从尿和粪中可完全排出。如连续服药40mg/次每日2次共1个月，未发现药物在体内积蓄及对酶代谢产生影响。在服药期和服药后4~8周需避孕。

维胺脂为1982年我国自行合成的一种维甲酸，从结构上属于全反式，动物实验证实它的不良反应较国外同类产品小得多，这可能与其在胃肠道的吸收较差有关，但现用微粉化和抗氧化技术，其商品三蕊胶囊已改善了吸收和增加了产品的稳定性，可内服和外用。

第二代维甲酸阿维A酯吸收也快，3~4小时达血药高峰浓度，经肝脏水解后大部分变成游离酸，最后经肾（20%）和胆汁（80%）排出；而另有一部分不变，以酯的形式贮存于皮下脂肪中，半衰期长达80~147天，完全排出需1~2年；而阿维A是阿维A酯的游离酸及活性代谢产物（现已明确阿维A酯是阿维A的前体药物），前者的药理活性成分即为后者，两者的基本结构相似，所不同的是阿维A的极性终末基因为羧酸基，而阿维A酯是乙酯基，临床适应证、疗效和不良反应均相似。但阿维A的亲脂性比阿维A酯要小得多，研究已证明，阿维A酯停药后3周，血药浓度仍可维持在30ug/ml，而服阿维A 3周后，血中该药及其代谢产物已基本排尽，故其血浆清除率明显提高，消除半衰期显著缩短（仅为阿维A酯的1/50，约50~60小时），在体内不蓄积，该药通过同分异构化作用，转化成13-顺阿维A。原药及异构体进一步通过侧链分介及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，长期服药停药后的36天内99%的药物可被排泄，故潜在性的致畸危险性明显低于阿维A酯，大大的提高了使用的安全性，因此用酸替代酯主要是由于其药代动力学的优势。但近来发现，在内源性酯酶的作用下，有少量阿维A能转化阿维A酯，酒精能促进这种反应，故目前有些国家，阿维A酯仍未退出市场。

表II阿维A和阿维A酯药代动力学参数————————————————————————————————————

阿维A 阿维A酯—————————————————————————————————————消除半衰期33~96h 84~168d —————————————————————————————————————生物利用率36~95% 30~70% —————————————————————————————————————Cmax 97~786ug/ml 45~292ug/ml ——————————————————————————————————————Tmax 2~4h 2~7h ——————————————————————————————————————总之，与阿维A酯相比，阿维A的药代动力学特点是生物利用度高（平均达72%），半衰期短（平均为50~60小时），不易在组织内蓄积。阿维A酯的剂量降低约20%~30%，