利用RNA干扰治疗高脂血症的方法学研究进展
PGC-1α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展
网络出版时间：２０２１－５－２８１０：１０ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０５２７．１４５７．００２．ｈｔｍｌ◇综 述◇ＰＧＣ １α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展张劝劝，秦 虹（中南大学湘雅公共卫生学院营养与食品卫生学教研室，湖南长沙 ４１００７８）收稿日期：２０２１－０１－２８，修回日期：２０２１－０３－０１基金项目：国家自然科学基金面上项目（Ｎｏ８２０７３５５６）；湖南省卫生健康委员会科研计划项目（Ｎｏ２０２１１２０２１４５３）；长沙市自然科学基金（Ｎｏｋｑ２００７０７４）作者简介：张劝劝（１９９６－），女，硕士生，研究方向：植物化学物与慢性病防治，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｑｕａｎｑｕａｎ２０２０＠１６３．ｃｏｍ；秦 虹（１９８２－），女，博士，副教授，研究方向：植物化学物与慢性病防治，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｑｉｎｈｏｎｇ＠ｃｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０６．００１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０６－０７４１－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３９４；Ｒ５４４．１；Ｒ５８７．１；Ｒ５８９．２；Ｒ９７７．６摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子１α（ｐｅｒｏｘｉ ｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１ ａｌｐｈａ，ＰＧＣ １α）是转录共调节因子超家族的成员之一，最初发现ＰＧＣ １α与棕色脂肪组织的适应性产热有关，后来陆续发现它还可调节糖脂代谢、血管内皮功能等代谢过程，在肥胖相关代谢性疾病，如高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压的发生发展中发挥重要的作用，以ＰＧＣ １α为靶点的药物有望成为防治此类疾病的新药物。
本文综述了ＰＧＣ １α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展，为以ＰＧＣ １α为靶点的药物研发提供理论依据。
【浙江省自然科学基金】_治疗与预防_期刊发文热词逐年推荐_20140812
2012年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
科研热词 脂质过氧化作用 硒 氟中毒 高血压 马法兰 贝特类 血糖监测 肾 肝脏 肌肉毒性 耐药 移植物抗宿主病 硼替佐米 疾病管理 治疗 沙眼衣原体 氟化钠 横纹肌溶解症 核转录因子κ b 接种 感染 异基因造血干细胞移植 干预 家庭血压监测 妊娠期糖尿病 大鼠 多发性骨髓瘤 复发性自然流产 基因多态性 围产结局 嗜麦芽窄食单胞菌 吉非罗齐 动脉粥样硬化 免疫佐剂 亚硒酸钠 主要外膜蛋白 nf-κ b
2008年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
科研热词 肿纤维化 肠道病毒71型 病因 疫苗 生活方式 环境 治疗 手足口病 动物模型 乳腺肿瘤 rna干扰
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2009年 序号 1 2 3 4 5 6 7
科研热词 高脂血症 抗菌活性 家族性腺瘤性息肉病 分类鉴定 内生真菌 trichodermin apc基因
推荐指数 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2013年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52
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高血压治疗意义其展望论文
高血压治疗意义及其展望【摘要】目的探讨高血压的治疗进展综述。
方法从高血压的非药物治疗、药物治疗、基因治疗等方面对高血压的治疗进展分析。
结论有效治疗高血压可显著降低心脑血管事件的发病率和病死率。
【关键词】高血压治疗意义展望中图分类号：r 文献标识码：b 文章编号：1005-0515（2011）10-398-021目标血压及其意义降压治疗临床试验和荟萃分析表明,血压控制达标是降低心血管事件发生率和病死率的关键,血压达标时间越早,获益越大,有效控制血压可使高血压患者总病死率下降13%,心血管病病死率下降18%,卒中危险降低30%,冠状动脉事件减少23%。
重视心血管疾病预防,提前对疾病上游即危险因素进行积极的干预,而并非等到血管事件发生后再通过介入和手术的方法去控制疾病的下游,应该成为人们的共识。
2007年欧洲高血压指南推荐不同人群的达标血压:高血压患者<140/90mmhg(1mmhg=0.133kpa),已有心血管病或糖尿病者达标血压130/80mmhg。
2高血压的非药物治疗积极有效的非药物治疗可通过多种途径干预高血压的发病机制,起到一定的降压作用。
2.1合理膳食主要包括限制钠盐及脂肪的摄入,严格限制饮酒,多吃富含维生素与纤维类食物,摄入足量蛋白质和钾、钙、镁。
2.2控制体质量几乎所有体质量超标的高血压患者均可通过减轻体质量获益,特别是有助于减轻胰岛素抵抗、糖尿病与高脂血症和延缓或逆转左室肥厚的发生与发展。
2.3适量运动合理的体育锻炼可以有效降低血压,减少并发症的发生。
体育锻炼可以降低体质量及增强机体的调节功能,间接发挥降压的作用。
2.4保持健康心态不良情绪可对血压产生较明显的影响,生活节奏过快、压力过大也是血压升高的常见诱因。
因此,高血压患者应努力保持宽松、平和、乐观的健康心态。
3高血压的药物治疗3.1利尿剂利尿剂可有效降低血容量,是其他降压药物治疗的基础。
主要用于轻中度高血压,尤其在老年人或并发心力衰竭时,慎用于痛风、糖尿病和高血脂患者。
【江苏省自然科学基金】_治疗应用_期刊发文热词逐年推荐_20140815
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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科研热词 移植物排斥 神经再生 器官移植 免疫抑制剂 黏附分子 骨溶解 顺铂 非小细胞肺癌 非小细胞肺 雄激素性脱发 雄激素受体 阿尔茨海默病 镇痛 酸性成纤维细胞生长因子 配比 那格列奈 造血干细胞移植 辅助生殖技术 跟骨骨折 足细胞 败血症 诊断 记忆 血糖 血管紧张素ⅱ 血管再生 血管内皮生长因子 血管内皮抑制剂 血液病 蛋白激酶类 蛋白激酶抑制剂 蛋白尿 药物研发 药对 荧光猝灭 荧光原位杂交 脑缺血 脑益康 脑梗死 胃癌 肿瘤治疗 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 肾小球系膜细胞 聚糖 缪刺 经鼻给药 细胞遗传学 细胞凋亡 组织移植 纳米材料 红边激发荧光位移 糖化血红蛋白
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基因转染 基因多态性 固定化酶 嘌呤核苷磷酸化酶 呼吸道合胞病毒 单核苷酸多态性 单克隆抗体s1d8 化疗敏感性 动脉硬化度 冠脉损伤 兴奋性氨基酸 儿童 侧支血管 人肺动脉平滑肌细胞 人绒毛膜癌jar细胞 交联 乳腺x光片 临床研究 丝素纳米颗粒 不确定性 一氧化氮 survivin rsv肺炎 p38mapk信号通路 nadph氧化酶 l-天冬酰胺酶 jnk丝裂原活化蛋白酶类 fty720 fk506 dna损伤修复 cd14 caspase3 c-jun氨基末端激酶 atp敏感性钾通道 as2o3 @清肺口服液 4′-甲醚-黄芩素(4-ms)
L-FABP与脂类代谢相关疾病的研究进展
L-FABP与脂类代谢相关疾病的研究进展孙瑞青;赵严;贾蓉蓉;邱雷【摘要】肝型-脂肪酸结合蛋白(liver-fatty acid binding protein,L-FABP)是一类在肝脏内含量丰富的细胞内蛋白质,它属于细胞内脂质结合家族的一类,并有着特殊的意义,并参与脂肪酸和其他脂质配体的吸收、转运、代谢,与核信号、细胞内脂解作用密切相关,它可以同时结合两个脂肪酸分子,并容纳大量的生理学配体如胆红素、脂肪酸的酰基辅酶等.近年来,有关L-FABP与脂类代谢疾病已成为国内学者关注的热点.本文将就L-FABP的分子结构、功能、基因表达调控及与脂类代谢疾病的研究进展作一综述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2014(023)004【总页数】5页(P368-372)【关键词】肝型-脂肪酸结合蛋白;脂肪酸;脂类代谢疾病【作者】孙瑞青;赵严;贾蓉蓉;邱雷【作者单位】苏州大学附属第一医院消化内科,江苏苏州215006;上海市第十人民医院同济大学附属第十人民医院消化科;上海市第十人民医院同济大学附属第十人民医院消化科;上海市第十人民医院同济大学附属第十人民医院消化科【正文语种】中文【中图分类】R575.520世纪70年代早期，人们在体外实验发现，哺乳动物细胞内富含一种相对分子质量为14～15 KD的低分子量胞浆超家族蛋白，即脂肪酸结合蛋白家族(fatty acid-binding proteins，FABPs)，随着近年来分子生物学技术的逐年进步，人们对FABPs的研究更加深入。
迄今为止，FABPs家族成员已经至少发现了9种，各成员氨基酸顺序有20% ～70%的同源性，并有高度的组织特异分布，包括肝脏型、小肠、心肌、脂肪细胞、表皮、回肠、脑、鞘磷脂和睾丸组织［1］。
FABPs能够特异性的结合脂肪酸，被称为脂质伴侣。
其中肝型-脂肪酸结合蛋白(liver-fatty acid binding protein，L-FABP)是至今研究最多的一类FABP。
小檗碱调节血糖血脂代谢紊乱机制研究进展
小檗碱调节血糖血脂代谢紊乱机制研究进展沈宁, 李彩娜, 环奕, 申竹芳*(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 小檗碱是从中药黄连等中提取的异喹啉类生物碱, 长期以来用于治疗腹泻及消化道感染。
近年来, 陆续有报道小檗碱可对糖尿病代谢紊乱状态发挥有益作用。
其机制研究亦涉及疾病发生的多个环节, 包括调节血胆固醇、甘油三酯; 降低血糖; 改善胰岛素抵抗状态; 影响胰岛β细胞功能等。
关键词: 小檗碱; 糖尿病; 胰岛β细胞中图分类号: R285 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 06-0699-06Advances of the mechanism study on berberine in the control of blood glucose and lipid as well as metabolism disordersSHEN Ning, LI Cai-na, HUAN Yi, SHEN Zhu-fang*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)Abstract: Berberine, an isoquinoline alkaloid isolated from some Chinese medicinal herbs such as Coptidis rhizoma, has been used for the treatment of diarrhea and other gastrointestinal infections as an antibacterial drug in Chinese medicine. In recent years, it was reported to have beneficial effects on the metabolism disorders states of diabetes. The mechanisms involve many aspects of the diabetes, including regulating the blood cholesterol and triglyceride, lowering blood glucose, ameliorating the insulin resistant state and influencing the function of the pancreatic β cell.Key words: berberine; diabetes; pancreatic β cell中药黄连在中国已有几千年的应用历史, 主要用于治疗消化道感染。
中药有效成分降血脂作用和机制研究进展
中药有效成分降血脂作用和机制研究进展刘畅;柴逸峰;刘峰群【摘要】随着高脂血症发病率呈现逐年上升的趋势,并且发病年龄低龄化,使得对于高脂血症的治疗成为了当前的研究热点之一.本文综述了近些年来从中药中提取的对于高脂血症有治疗效果的有效成分.着重介绍了黄酮类成分,皂苷类成分,蒽醌类成分,苯乙烯衍生物类成分和多酚类成分的研究进展.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2010(028)003【总页数】4页(P167-169,195)【关键词】高脂血症;降血脂;中药有效成分【作者】刘畅;柴逸峰;刘峰群【作者单位】第二军医大学药学院药物分析教研室,上海,200433;第二军医大学药学院药物分析教研室,上海,200433;解放军第302医院,北京,100039【正文语种】中文【中图分类】R932高脂血症主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平过低。
高脂血症是中老年的常见病和多发病，随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，该病的发病率明显增加，发病的年龄也有所提前。
所以对于高脂血症的治疗引起了全球医学界的重视，开发一种高效，低副作用的降血脂药物成为了一个重要课题。
目前，临床上治疗高脂血症的西药因为其起效快且疗效确切而受到青睐，却有着不同程度的毒副作用，目前公认调脂最有效并广泛应用的西药是他汀类。
但有肝脏和肌肉毒副作用，严重者可导致横纹肌溶解症。
而相对于西药来讲，中药降脂药疗效肯定，持续，副作用小。
但传统中药所含成分复杂，有效成分不明确，深奥的君臣佐使，阴阳五行理论不能为现代科学所接受。
随着现代科技手段的不断进步，众多中外学者对中药中具有药理活性的成分进行了深入的研究，科学地解释了中药的治疗机制，特别是在中药降血脂方面取得了一定成果，为应用中药治疗高脂血症提供了理论依据。
中药中具有降脂作用的有效成分众多，主要有以下几类，约30余种：黄酮类：红花黄色素，山楂黄酮，橙皮苷，红花苷，黄芩苷，丹参酮，葛根素，大蒜素，姜黄素。
高血压病及防治论文
高血压病及防治论文目录一、内容概括 (2)1.1 研究背景与意义 (3)1.2 国内外研究现状 (4)1.3 论文研究内容与方法 (5)二、高血压病基础理论 (6)2.1 高血压病定义及分类 (8)2.2 高血压发病机制 (8)2.3 高血压病病理生理变化 (9)三、高血压病诊断与评估 (10)3.1 诊断标准与检查方法 (12)3.2 病情评估与分级 (12)3.3 高血压危险分层 (13)四、高血压病治疗策略 (14)4.1 生活方式干预 (16)4.2 药物治疗 (17)4.3 并发症预防与治疗 (19)五、高血压病防治实践 (20)5.1 社区高血压防治策略 (22)5.2 医疗机构在高血压防治中的作用 (23)5.3 高血压患者自我管理与教育 (24)六、高血压病研究进展与展望 (26)6.1 新疗法与药物研发 (28)6.2 高血压病精准医疗 (29)6.3 高血压病防治相关研究趋势 (30)七、结论 (31)7.1 研究成果总结 (32)7.2 对未来研究的建议 (33)一、内容概括高血压病是一种全球普遍存在的慢性疾病，主要特征是动脉血压持续升高。
这一病症不仅对患者的心血管健康构成严重威胁，还可能导致肾脏、眼睛等多个器官的并发症。
随着人口老龄化和生活方式的改变，高血压病的发病率逐年上升，已成为全球公共卫生领域的一大挑战。
高血压的发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活习惯等多方面因素。
长期高血压会导致心脏肥厚、心功能减退、脑卒中、肾功能衰竭等严重后果。
对高血压病的防治显得尤为重要。
高血压病的防治主要包括以下几个方面：一是通过改善生活方式，如减少盐摄入、增加钾摄入、均衡饮食、规律运动等，来降低血压水平；二是根据患者的具体情况，合理选择降压药物进行治疗；三是定期监测血压，及时调整治疗方案；四是开展健康教育，提高公众对高血压病的认识和重视程度。
本文将深入探讨高血压病的发病机理、流行病学、诊断标准、危险分层以及防治策略等方面的内容，旨在为高血压病患者提供科学的防治指导。
中药调控脂质代谢作用机制的研究进展
中药调控脂质代谢作用机制的研究进展孙苏圆(综述);杨柏灿(审校)【摘要】Diseases induced by lipid metabolic disorder have been a serious threat to human health .Tra-ditional Chinese medicine can be used to treat lipid metabolic disorder ,the mechanism has the characteristics of multi-target,multi-link and multi-distribution.It has been reported that traditional Chinese medicine can intervene some lipid metabolism related factors ,and regulate lipid metabolism in multiple ways .Further study on the mechanism of traditional Chinese medicine in treating lipid metabolic diseases using modern molecular biology methods can better develop and utilize traditional Chinese medicine and provide basis for the clinical treatment for lipid metabolic disorder .%脂质代谢紊乱诱发的各类疾病已严重威胁人类健康。
中药治疗脂质代谢紊乱性疾病的特点是多靶点、多环节、多分布。
研究表明，中药能干预多个重要的脂质代谢相关因子，多途径地调控脂质代谢。
运用现代分子生物学手段，进一步深入研究中药多靶点治疗脂质代谢紊乱性疾病的机制，使中药得到更好的开发和利用，可为临床研究治疗脂质代谢紊乱提供依据。
2024年医学类论文参考文献
医学类论文参考文献6
[12] 崔淑霞. 长春西汀自微乳化给药系统及其固体化制剂的设计与评价[D]. 沈阳药科大学 2009
医学类论文参考文献2
[1] 陈晓兰，刘文，张永萍，缪艳燕，刘毅. 开设相关选修课对中医药院校大学生饮食行为影响的调查报告[J]. 贵阳中医学院学报. 2014(04)
[2] 蓝蕾，邱霞，刘剑英. 军队在职干部营养KAP与健康状况调查及相关性分析[J]. 中国疗养医学. 2014(06)
[9] 杨鹏华，倪凤娥. 常乳中牛乳铁蛋白的纯化及抗菌活性研究[J]. 安徽农业科学. 2009(16)
[10] 雷激，黄承钰，张勇，张明秋，白琳. 体外消化/Caco-2细胞方法评价富铁小麦生物利用率[J]. 卫生研究. 2009(02)
[11] 胡宏伟. 国民健康公平程度测量、因素分析与保障体系研究[D]. 武汉大学 2010
[7] 刘旭辉，吴承艳，金泰慜. 清代石成金《食鉴本草》考略[J]. 浙江中医药大学学报. 2014(06)
[8] 王峥，孙皎，韩维嘉，白姣姣，贺敏霞，陈丽榕，李敏. 老年糖尿病肾病患者膳食知识认知状况的调查分析[J]. 上海护理. 2014(03)
[9] 宋学岐，刘海青. 黑木耳对中老年疗养员高脂血症的干预效果[J]. 实用医药杂志. 2014(05)
[10]Johnson E J. A biological role of lutein [J]. Food Rev Int,2004,20(1); 1-16.
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doi:1013969/j1issn11003-6245120091121015【综述】利用RNA干扰治疗高脂血症的方法学研究进展3
俞瑞玲1,石田1,王超2【摘要】 目的 研究和开发小RNA分子降血脂药物为目的。方法 从对RNA干扰靶基因的选择,药用小RNA分子的来源,小RNA分子的修饰和RNA干扰效率,给药方法以及存在的问题等方面综述了利用RNA干扰技术降血脂研究的进展。结果 在利用RNA干扰降血脂的研究中,与胆固醇合成、代谢以及转运相关的关键酶基因都可能作为潜在的药物靶标。结论 虽然RNA干扰是机体天然防御外物侵袭的固有机制,但体外生产的siRNA药物大量用于疾病治疗的安全性研究相对较少。相信随着对siRNA相关作用机理研究的不断深入和siRNA操作技术的不断改进,siRNA分子是今后利用RNA干扰进行降血脂研究和治疗的重点方向。【关键词】 RNA干扰;小RNA分子;高脂血症;治疗中图分类号:R58912 文献标识码:A 文章编号:1003-6245(2009)12-0920-03
TheStrategyProgressinTherapyofHypercholesterolemiathroughRNAInterference YURui-ling,SHITian,
WANGChao1Medicalinsuranceinstitutionofthethirdpeople’shospitalinweicityofningxiahuiautonomousregion1Ningx2ia755000,China1【Abstract】 Objective TostudyanddevelopmentofsmallRNAmoleculesforthepurposeofexploringcholesterol
-loweringdrugs1Methods Fromthechoiceoftargetgenes,medicinalsourceofsmallRNAmolecules,smallRNAmole2culesofthemodificationandRNAinterferenceefficiencyofdrugdeliverymethods,wehadanoverviewoflipid-loweringstudiesusingRNAinterferencetechnologyprogress1Results Cholesterolsynthesis,metabolismandtransport-relatedgenesallmaybethekeyenzymeasapotentialdrugtargetinthelipid-loweringstudiesbyRNAinterference1Conclusion AlthoughRNAinterferenceisthebody’snaturaldefensemechanismsinherentinvasionofforeignobjects1However,the
safetystudyofusingalargenumberofvitroproductionsofsiRNAdrugsinthediseasestreatmentisrelativelyfew1BelievedthatwiththesiRNA-relatedeffectsonthemechanismofoperationofthecontinuousin-depthandsiRNAtechnology,con2tinuousimprovement,siRNAmoleculesareusedRNAinterferenceinfutureresearchandtreatmentfocusonlipid-loweringdirection1【Keyword】 RNAInterference;SmallInterferenceRNA;Hypercholesterolemia;Therapy
3基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(30701021)和博士后科学基
金项目(20070410099) 作者单位:11中卫市第三人民医院医保科,宁夏回族自治区755000; 21北京市首都医科大学基础医学院实验动物学系
RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是一种生物进化中保守的细胞内监督机制,通过小分子双链RNA(smallinterferenceRNA,siRNA)结合到同源mRNA序列特异部位并降解mRNA,达到沉默基因的目的[1]。它借助机体现有防御机制发挥作用,又具有对靶序列的高度特异性,非常适合于基因功能研究和药物开发,因此备受医药研究机构和公司关注,并有望用于艾滋病和癌症等人类顽症的治疗[2-4]。高脂血症是一种与血管内皮机能异常和动脉硬化形成有关的疾病,是引起心脑血管疾病的主要因素。机体对血脂的调节通过多种途径实现。例如选择调节胆固醇合成关键酶的活性和含量,调节血浆脂蛋白浓度以及促进血脂吸收和转化速度等。目前他汀类(statins)药物通过抑制胆固醇从头合成反应的关键酶3-羟-3-甲基戊二酰-CoA
(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶(HMGR)的活性[5-7],即通过减少细胞内的游离
胆固醇,加速血液中极低密度脂蛋白(verylowdensitylipo2protein,VLDL),中间密度脂蛋白(intermediatedensitylipo2protein,IDL)和低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)的清除,最终实现降低血清中总胆固醇和LDL水平。然而,该类药物对部分病人造成肌毒性,特别是与其它药物合用时,引起横纹肌溶解,造成患者卒死[8-10];对一些
重症患者也没有显著的疗效[11]。因此,需要寻找和开发新的降血脂药物以弥补他汀类药物的不足,而小RNA药物是一种比较理想的选择,并正在成为新药物开发的方向之一。在利用干扰RNA分子治疗高脂血症方面,通过沉默与胆固醇生物合成、血脂转运和吸收相关蛋白基因的表达,
证明了沉默与血脂动态平衡相关基因的表达能够实现降低动物血脂的目的[11-15],充分证明小RNA分子作为备选药
物用于治疗血脂升高引起相关疾病的的可行性。但从研究现状来看,该技术走向临床前还有很多问题亟待解决。本
・029・医学动物防制2009年12月第25卷第12期 ChinJPestControl,Dec2009,Vol125No112
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net文对这类研究进行了比较和综述,以便于后续研究工作的开展。1 参与血脂转运和胆固醇合成的关键基因作为药物靶标把目标基因的选择集中在促进血脂转运和吸收方面。例如,载脂蛋白B(ApolipoproteinB,ApoB)是LDL,IDL和VLDL和其受体之间的连接元件,无论饮食中摄入还是内源性合成的胆固醇形成LDL都需要ApoB的参与。当体内出现高水平的ApoB时,说明血液中含有过量的致动脉硬化的LDL颗粒。在传统的以蛋白为靶标的治疗方案中ApoB难以被作为药物靶点,但其自身与血脂代谢疾病的高度相关性提示它可以作为治疗高脂血症的候选因子。研究证明,当把apoB基因的siRNA导入小鼠体内后,能使血浆LDL的浓度下降超过40%[11]。食蟹猴单次静脉注射1-215mg・kg-1apoB-siRNAs,48h后检测,发现它能剂量依赖性地使靶RNA干扰超过90%,结果使得血浆胆固醇和LDL含量下降现象在注射药物24h后就显现出来并持续11天[12]。David等[13]将apoB基因siRNA通过尾静脉常压导入小鼠体内,发现沉默apoB导致了包括血浆胆固醇含量显著下降和肝脏脂肪积累在内的显著变化,这与apoB本身的功能相一致。已知类固醇反应元件结合蛋白2(Sterolreactingele2mentbindingprotein-2,SREBP-2)可以同时从转录水平活化低密度脂蛋白受体(LDLreceptor,LDLR)和枯草杆菌蛋白酶前蛋白转化酶9(proproteinconvertasesubtilisin/kexin9,PCSK9)。研究发现PCSK9缺失能引起肝脏LDLR水平上升并导致血浆LDL水平下降;而PCSK9过表达则引起肝脏LDLR水平下降并导致血浆LDL水平上升。PCSK9-siR2NA能促使啮齿类血浆胆固醇和LDL含量下调;PCSK9-siRNA也能将人源化PCSK9基因小鼠中靶基因表达量沉默超过70%并显著下调非人灵长类血浆中LDL[14]水平。通过沉默胆固醇合成途径中的关键基因,许宝山和王超等从抑制细胞胆固醇自身合成的角度也实现了降低小鼠血脂的目的。羊毛甾醇14-α去甲基酶基因(lanosterol14-αdemethylase,LDM,CYP51)是胆固醇从头合成途径最后一个关键酶基因,研究发现CYP51-siRNA不仅能显著降低高血脂小鼠和正常小鼠血浆内LDL含量,参与血脂的动态平衡调节,而且能显著促进肝细胞表达LDLR,从而促进了血浆LDL的吸收[15]。2 RNA干扰效率与siRNA分子修饰Soutschek等[11]发现正义和反义链均用支链磷酸骨架和2’-O-甲基糖分子修饰过的siRNA在血清和组织匀浆中对外源和内源性核酸酶都具有高度抗性,再经胆固醇连接后通过尾静脉注射导入小鼠体内,在血浆中半衰期可达95分钟,24h后在动物心、肝、肺、肾和脂肪等组织中都可以检测到放射性标记的siRNA分布。而未经胆固醇连接的siRNA半衰期只有6分钟,24h后检测时已消失,证明这些化学修饰显著提高了siRNA的药用价值。将胆固醇连接的ApoB-siRNA注射入啮齿类动物体内,可以明显地降低动物血浆中ApoB,胆固醇和LDL水平,干扰效率可高达70%。目前几种合成的siRNA导入和干扰效率大体可以按以下次序来比较:siRNASNALP连接的siRNA<装配在高密度脂蛋白微粒中与胆固醇连接的siRNA
[16]
,而反义寡核苷酸技术沉默靶基因的效
率可能要低于siRNA,但反义寡核苷酸的优势在于开发时间较长,在人类临床研究中已有大量实践调查了反义寡核苷酸的安全性,而siRNA技术要用于人类医学还要经过彻底的临床调查。
3 给药方法在利用siRNA进行临床治疗的尝试中,通过粘膜给药有利于呼吸道疾病、眼科疾病以及生殖道疾病的治疗。比如呼吸合胞体病毒(Respiratorysyncytialvirus,RSV)和副流感病毒(parainfluenzavirus,PIV)是两种高致病率的呼吸系统病原体,将这两种病毒特异的siRNA分子单独或同时滴鼻导入RSV和PIV单独或混合感染小鼠的呼吸道中,