肺癌KRAS突变意义
EGFR、KRAS、ALK在肺腺癌中表达的意义
ＥＭＬ ４ － ＡＬ Ｋ 融合 基 因 的 临 床 病 理 特 点 ， 选 择 肺 腺
癌、 不吸 烟或 轻度 吸烟 的患 者为 研究 对象 ， 设计 了一 个 新 的临床 检 测 路 线 ， 使得 Ｅ ＭＬ ４ 一 ＡＬ Ｋ 融 合 基 因
Ｅ １ ５ ３ Ｗａ ｎ ｇ Ｐ Ｈ， Ｌ ｉ ｕ ｗＭ， Ｆ ｕ ｈ Ｊ Ｌ ． Ｓ ｙ ｍｐ ｔ ｏ ｍａ ｔ ｉ ｃ ｍｙ ｏ ｍａ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ
ｌ ａ ｐ ａ ｒ ｏ ｓ ｃ ｏ ｐ ｉ ｃ ｕ ｔ ｅ ｒ ｉ ｎｅ ｖ ｅ ｓ ｓ ｅ ｌ ｏ ｃ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ｓ ｕ ｂｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｔ ｉ ｍ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ
Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ、 ＫＲ ＡＳ基 因突变 ： 检 测样 本 ＨＥ 切 片经 由病
理科 医生选 择基 因检 测 的肿 瘤 区域 切取 石 蜡 切 片 。
按说明书 提取 Ｄ ＮＡ。Ｅ ＧＦ Ｒ、 ＫＲ ＡＳ基 因 突 变 检 测： 采用 武汉 友芝 友 医 疗科 技 有 限公 司 研发 的人 类 Ｅ ＧＦ Ｒ、 ＫＲ ＡＳ基 因突变 检测试 剂盒 （ 荧光 Ｐ Ｃ Ｒ法 ）
变， ＫＲ ＡＳ基 因 １ ２和 １ ３ 密 码子 上 ７ 种突变， 按试 剂
盒 说 明书 进 行 操 作 。（ ２ ） Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ 方法检测 Ｅ ＭＬ ４ 一
检测 阳性 率 明 显 提 高 ， 为普及开 展 Ｅ ＭＬ ４ 一 ＡＬ Ｋ 融
合基 因检 测 提供 了一 个思 路 。
１ 材料 与方 法
ＡＬ Ｋ 融合 基 因 ： Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ 试 剂 盒 由 雅 培 分 子 公 司 提
非小细胞肺癌中KRAS基因突变与PD-1
㊃综 述㊃非小细胞肺癌中K R A S 基因突变与P D -1/P D -L 1信号通路相关性的研究进展柴荣1 范银星1 赵家义1 周慈航2 韩一平11海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科,上海274300;2海军军医大学附属长海医院全科教研室,上海274300通信作者:韩一平,E m a i l y ph a n 2006@163 c o m ʌ摘要ɔ 鼠类肉瘤病毒癌基因(K R A S )是非小细胞肺癌(N S C L C )中最常见的基因突变之一,且针对K R A S 突变N S C L C 的治疗手段有限,提示酪氨酸激酶抑制剂靶向药物初始耐药㊂P D -1及其配体信号通路可诱导肿瘤细胞免疫逃逸,在肿瘤的发生㊁发展过程中发挥着重要作用㊂新近发现抗P D -1/P D -L 1抑制剂可能为K R A S 突变N S C L C 的治疗提供新的选择和应用前景,本文将对其两者间的关系关系及调控机制进行综述㊂ʌ关键词ɔ 癌,非小细胞肺;免疫疗法;R A S 基因突变;程序性死亡受体1;程序性死亡受体1配体D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 23 013A d v a n c e s o f t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nP D -1 P D -L 1p a t h w a y a n dK R A S g e n em u t a t i o n i nn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C h a iR o n g 1 F a nY i n x i n g 1 Z h a oJ i a y i 1 Z h o uC i h a n g 2 H a nY i p i n g 11D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e S h a n g h a iC h a n g h a i H o s p i t a l S e c o n d M i l i t a r y Me d i c a l U n i v e r s i t y S h a n g h a i 274300 C h i n a 2D e p a r t m e n t of G e n e r a l P r a c t i c e S h a ngh ai C h a n gh a i H o s p i t a l S e c o n d M i l i t a r y M e d i c a lU n i v e r s i t y S h a n g h a i 274300 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r H a nY i p i n g E m a i l y ph a n 2006@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ K i r s t e nr a ts a r c o m av i r a lo n c o ge n e K R A S i so n eof t h e m o s tc o mm o ng e n e m u t a t i o n s i nn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r N S C L C a n dt h e t r e a t m e n to fK R A S m u t a n tN S C L Ci s l i m i t e da n do r i g i n a l r e s i s t a n c eo f t y r o s i n ek i n a s e i n h ib i t o r s P r o g r a mm e dd e a t h1 P D -1 a n di t s l i g a n d s s i g n a l i n gp a t h w a yc a n i nd u ce t h e i mm u n e e s c a p eof t u m o r c e l l s a n d p l a y a nc r i t i c a l r o l e i n t u m o r ig e n e s i s a n d p r o g r e s s i o n R e c e n t l y i th a sb e e n r e p o r t e d t h a t a n ti -P D -1o r a n t i -P D -1i n h i b i t o r s m a yp r o v i d en e w o p t i o n sa n da p p l i c a t i o n p r o s p e c t sf o rt h et r e a t m e n to fK R A S -m u t a t e d N S C L C p a t i e n t s T h i s a r t i c l e s u p p o s e d t o r e v i e wt h e c u r r e n t r e s e a r c ho n t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nP D -1 P D -L 1p a t h w a y a n dK R A S g e n em u t a t i o na n d t h e i r r e g u l a t o r y m e c h a n i s m s ʌK e y wo r d s ɔ C a r c i n o m a n o n -s m a l l -c e l l l u n g I mm u n o t h e r a p y R A S g e n e m u t a t i o n P r o g r a mm e dd e a t h1 P r o g r a mm e dd e a t h l i ga n d1D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 23 013鼠类肉瘤病毒癌基因(K i r s t e n r a t s a r c o m av i r a l o n c o g e n e ,K R A S )是原癌基因R A S 家族的成员之一,为肺癌R A S /R A F /M E K /MA P K 信号通路中最常见的突变,是表皮生长因子受体(e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e pt o rm u t a t i o n ,E G F R )信号通路下游的重要调节位点,参与细胞生长增殖与分化的调节,其主要突变位点位于12㊁13和61外显子[1]㊂K R A S 突变在西方国家肺腺癌中发生率大约为20%~25%,在亚洲人群中约为10%~15%,是最常见的非小细胞肺癌(n o n -s m a l lc e l ll u n gc a n c e r ,N S C L C )驱动基因突变之一㊂研究业已表明K R A S 突变提示患者预后差,化疗效果不理想[2-3]㊂S h e ph e r d 等[4]发现K R A S 突变与其他突变如E G F R 和间变性淋巴瘤激酶突变相互排斥,应用E G F R 和间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗效果不理想和原发耐药[5]㊂K R A S 突变N S C L C 迫切需要新的更高效持久的治疗方法出现㊂㊃2281㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2019,V o l .39,N o .23Copyright ©博看网. All Rights Reserved.程序性死亡受体-1(p r o g r a mm e dd e a t h1,P D-1)是免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜蛋白,由胞外N-末端I g V样结构域,跨膜结构域和参与抑制信号传递的细胞质尾组成[5]㊂P D-1的配体包括程序性死亡配体1(p r o g r a mm e dd e a t h l i g a n d,P D-L1)和P D-L2,二者均属于B7家族[6]㊂肿瘤细胞内P D-L1/P D-L2的激活能够下调肿瘤微环境中效应T 细胞表面P D-1的表达水平[7],从而抑制T细胞对肿瘤的免疫应答和诱导免疫逃逸㊂阻滞P D-1/P D-L1免疫检查点的单克隆抗体抑制剂可以恢复效应T细胞的功能,促进T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤效应[8],为晚期/转移性N S C L C 的治疗提供了新的选择㊂但是,在接受免疫治疗的N S C L C 患者中仅观察到10%~20%的客观缓解率[9],需要更特异预测性生物标志物指导接受P D-1/P D-L1免疫检查点抑制剂治疗最大获益人群的选择㊂研究表明K R A S基因突变与N S C L C内P D-1/P D-L1的表达水平以及抗P D-1/P D-L1免疫治疗的效果具有相关性,这提示阻断P D-1/P D-L1信号通路可能是治疗K R A S 突变N S C L C的新选择[10]㊂1K R A S与P D-1及其配体的生物学特性11 K R A S的生物学特性 K R A S基因与H R A S㊁N R A S 病毒致癌基因均属R A S基因家族,主要编码鸟苷三磷酸(g u a n o s i n e t r i p h o s p h a t e,G T P)结合蛋白,与G T P结合激活R A S信号通路,与鸟苷二磷酸(g u a n o s i n ed i p h o s p h a t e, G D P)结合后失活,在调节正常细胞增殖和细胞信号传导方面发挥着重要作用[11-12]㊂这一过程主要由G T P-G D P转换因子及G T P激活蛋白调控㊂G T P-G D P转换因子促进R A S释放G D P,与G T P结合激活R A S蛋白及其下游信号通路㊂G T P激活蛋白提高G T P酶的活性,R A S迅速转变为G D P结合的失活状态,正常细胞中G D P与G T P的比值维持着R A S信号通路的功能[13-14]㊂R A S突变可削弱G T P 酶的活性,引起细胞内R A S癌蛋白的持续级联激活,导致细胞的失控性增殖与非正常细胞的存活,超过20%的肿瘤中存在R A S驱动基因突变[15]㊂与其他肺癌驱动基因不同,K R A S突变在吸烟患者尤其是重度吸烟患者中的发生概率较高,且在吸烟与非吸烟患者中K R A S突变状态不同㊂非吸烟患者中多发生颠换突变(G>A),在既往吸烟或正在吸烟患者中转换突变(G> C或G>T)更常见[16-17]㊂另外,与非吸烟患者相比,吸烟患者中K R A S突变状态也更为复杂,更易出现驱动基因共突变,更高水平的肿瘤突变负荷,瘤内更大量淋巴细胞浸润,这使得应用抗P D-1或P D-L1抑制剂治疗K R A S突变N S C L C成为可能[17]㊂12 P D-1及其配体的生物学特性 P D-1表达于活化的T 细胞㊁B细胞㊁自然杀伤细胞等多种细胞中,参与抗病毒感染的免疫细胞表达其配体P D-L1和P D-L2㊂P D-L1和P D-L2的编码基因均位于9号染色体(9p241),但二者具有不同的转录调节方式和表达模式㊂P D-L1主要由T h1细胞释放的细胞因子γ-干扰素诱导产生,而P D-L2的转录受到I L4/I L13/S T A T6信号通路和T h2释放的细胞因子的调节,并且P D-L2在T h2介导的免疫应答反应中发挥重要的调节作用,可诱导肿瘤细胞免疫逃逸[18-19]㊂P D-L1是P D-1的主要配体,主要表达于造血干细胞来源的T细胞,B细胞,树突状细胞,巨噬细胞,肥大细胞和非造血干细胞来源的内皮㊁表皮细胞[20]㊂P D-1与P D-L1相互作用抑制T 细胞转录因子G A T A-3和T-b e t的表达,以及C D8+细胞毒性T淋巴细胞的生长㊁增殖,从而诱导肿瘤浸润T细胞的凋亡[21-22]㊂J i a n g等[23]发现P D-L1阳性肿瘤细胞和P D-L1/C D8双阳性淋巴细胞共同定位于肿瘤团块中央时,采用P D-1/P D-L1抑制剂治疗可达最大肿瘤杀伤效应㊂2K R A S基因突变与P D-1及其配体的关系21 K R A S突变与P D-1及其配体相关性的研究 C a l l e s 等[8]通过免疫组织化学对114例K R A S突变N S C L C患者(84例吸烟,30例非吸烟)肿瘤细胞P D-L1/P D-L2和肿瘤浸润淋巴细胞P D-1的表达水平进行检测,发现K R A S突变N S C L C患者体内P D-1/P D-L1/P D-L2的表达水平具有异质性㊂与肺腺癌P D-L1表达阳性率达50%相比,K R A S 突变肺腺癌患者的P D-L1阳性表达率较低为24%,尚未确定P D-L1/2的表达水平与K R A S突变具有相关性㊂有学者发现P D-1阳性率与K R A S突变具有显著相关性[24]㊂在一项对43例肺肉瘤样癌手术切除标本的研究中显示肿瘤突变负荷与P D-L1的表达水平明显相关,73%的P D-L1阳性肺肉瘤样癌标本存在K R A S突变,K R A S突变是影响瘤内P D-L1表达水平的主要因素之一[25]㊂C h e n 等[10]的一项研究提示肺腺癌K R A S过表达可以上调P D-L1水平,与肺腺癌细胞系和组织中的K R A S突变呈正相关㊂一项m e t a分析显示K R A S突变型肿瘤比K R A S野生型肿瘤P D-L1表达的阳性率更高(51%比36%)[26]㊂F u k u d a 等[27]发现K R A S和T P53共突变肺腺癌中P D-L1的表达水平更高,这与D o n g等[28]的研究结果一致㊂而J i等[9]认为K R A S突变与肺腺癌肿瘤细胞内P D-L1的表达水平呈负相关㊂迄今,关于K R A S突变状态与P D-1及其配体相关性的研究结论各异㊂这可能与P D-L1的检测试剂㊁P D-1及其配体阳性表达界值标准㊁标本数量及部位㊁患者临床病理学特征不同以及人口统计学基线不均衡有关㊂其二者关系仍需统一的标准和大样本的数据进一步明确㊂22 K R A S突变与P D-1/P L-1相关性机制的研究221 K R A S上调P D-L1及肿瘤浸润淋巴细胞水平C o e l h o等[29]利用E R-R A S G12V融合共建细胞系证实了癌基因R A S的信号传导可上调内源性P D-L1表达水平㊂通过分析R A S激活后的抗原加工和抗原呈递过程发现K R A S G12V突变信号的传导可显著降低T A P1㊁T A P B P㊁H L A-A㊁H L A-B㊁H L A-C和B2M的表达水平,说明抗原加工和呈递过程的破坏以及P D-L1水平的升高共同增强了R A S突变肿瘤细胞的免疫耐受状态㊂与此同时,B u s c h 等[30]观察到K R A S G12D突变肺癌小鼠模型中C D8+T细胞明显扩增,在人N S C L C瘤内K R A S突变与更高水平的C D8+T细胞浸润相关㊂且R A S突变在肿瘤发生早期就可㊃3281㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.存在,K R A S突变可形成肿瘤新抗原,诱导激发细胞毒性T淋巴细胞的杀伤肿瘤作用[31]㊂多项研究显示P D-L1的表达水平与吸烟史㊁高水平的T I L s呈正相关[8,32],这可能与吸烟诱导的大量非同义突变使T I L s增多,释放γ-干扰素上调肿瘤细胞表面P D-L1表达水平有关[33]㊂晚近,一项关于K R A S突变肺腺癌的临床病理学特征分析显示突变组患者瘤内P D-L1㊁T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员3㊁吲哚胺2,3-二氧合酶-1等炎症相关因子在炎症细胞中的表达水平均高于野生型组[34]㊂综上,K R A S突变N S C L C患者应用抗P D-1/P D-L1抑制剂可能出现更高的反应率㊂222 K R A S共突变状态影响肿瘤免疫特征 S k o u l i d i s 等[35]将K R A S突变肺腺癌分为3个主要共突变亚组, S T K11/L K B1(K L亚组)㊁T P53(K P亚组)㊁C D K N2A/B (K C亚组),具有不同的生物学特性与治疗反应㊂S T K11/ L K B1是应用P D-1/P D-L1抑制剂治疗效果的负性预测㊂因子在小鼠K R A S突变N S C L C模型中发现S T K11缺失后招募中性粒细胞释放肿瘤促进促炎细胞因子的产生,导致T 细胞排斥[36];上调H I F1-α与核转录因子的表达水平调节代谢与抗氧化反应,形成葡萄糖耗竭肿瘤微环境,抑制T 细胞活性[35-37]㊂而且,高代谢状态可促进D N A高甲基化使干扰素依赖基因表达沉默,形成免疫惰性肿瘤微环境,是K R A S突变N S C L C患者免疫治疗原发耐药的重要机制[38]㊂研究发现K P亚组具有更高水平的体细胞突变负荷,炎症标志物和免疫检查点效应分子的表达,是采用P D-1/ P D-L1抑制剂治疗的正性预测因子[35]㊂M i u r a和S w n a g a[39]阐述了T P53基因突变对K R A S突变N S C L C肿瘤免疫微环境的影响主要体现在以下3个方面:(1)T P53/ K R A S共突变时可提高肿瘤突变负荷水平,其P D-L1的表达水平最高,瘤内共表达P D-L1与浸润C D8+T细胞的比例也最高,相应的淋巴细胞活化3等非P D-L1免疫检查点效应分子的表达水平减低;(2)K R A S突变可导致多种D N A修复缺陷,其中包括错配修复基因突变㊂有学者利用生物信息技术分析,发现错配修复突变与P D-1/P D-L1抑制剂治疗效果呈正相关性[40]㊂(3)T P53突变增加了与D N A校对外切酶活性破坏相关基因P O L E的突变频率,导致更高的肿瘤突变负荷水平㊂T P53/K R A S共突变N S C L C 患者在应用免疫检查点抑制剂(i mm u n e c h e c k p o i n t b l o c k e r,I C B)治疗中获益更显著[28]㊂223 R A S调节P D-L1表达的信号通路 R A S通过抑制锌指蛋白36结合A U富集元件,减少P D-L1m R N A的降解,从而增强P D-L1m R N A的稳定性,上调肿瘤细胞内P D-L1的表达水平㊂锌指蛋白36通过A U元件结合位于P D-L1m R N A上的3'U T R,使得P D-L1m R N A降解,负向调节P D-L1的表达㊂该研究还揭示了R A S基因突变可能通过R A S/M E K/R O S/p38/MK2(MA P K A P K2)这一信号通路抑制T T P活性,诱导P D-L1表达㊂应用M E K抑制剂可降低P D-L1m R N A的稳定性,同时提高T T P的表达水平和减少其磷酸化,逆转R A S持续激活所致的P D-L1表达增加㊂C h e n等[10]利用K R A S突变细胞系H358 (G12C)发现,K R A S基因过表达通过p-E R K而非p-A K T 信号通路上调肿瘤细胞内P D-L1表达水平,诱导C D3+T 细胞凋亡,导致肺腺癌肿瘤细胞的免疫逃逸㊂应用P e m b r o l i z u m a b或E R K抑制剂可恢复T细胞的抗肿瘤免疫能力,降低K R A S突变N S C L C细胞的存活率㊂研究发现K R A S突变N S C L C瘤内P D-L1/P D-L2的表达水平也具有异质性[27]㊂与T P53基因突变的肿瘤具有较高的炎症标记物和免疫检查点效应分子水平不同,存在S T K11/L K B1改变的K R A S突变肿瘤内表达较低水平的免疫标记物包括P D-L1㊂研究显示无L K B1突变时,P D-L1/ P D-L2的表达频率更高,P D-1配体的表达可能需要完整的L K B1/AM P K信号传导通路[8]㊂但编码P D-L1的C D274 m R N A表达水平在K R A S突变的N S C L C细胞系中差异较大,意味着还存在其他机制调控着不同K R A S突变状态N S C L C中P D-L1的表达㊂3K R A S基因突变与抗P D-1/P D-L1抗体治疗效果的关系一项Ⅰ期临床试验中发现,21例K R A S突变患者中1例A v e l u m a b治疗有效,E G F R和间变性淋巴瘤激酶突变患者中未发现有反应者[41]㊂N i v o l u m a b与多西他赛的Ⅲ期临床试验中也提示K R A S突变肺腺癌患者可能从I C B治疗中受益[42]㊂D a v a r等[43]报道了一例全身多处转移晚期K R A S突变肺腺癌患者应用N i v o l u m a b单药获得完全缓解的案例㊂一项荟萃分析研究纳入了C h e c k m a t e057㊁O A K㊁P O P L A R三项临床试验中519例明确K R A S突变状态的患者表明,与二线接受多西他赛治疗相比,K R A S突变N S C L C患者应用I C B治疗可延长患者总生存期,而在K R A S野生型患者中未表现出此种生存优势㊂但该研究中不同K R A S突变状态患者应用免疫检查点抑制剂的治疗效果无统计学差异,尚不足以推荐K R A S突变作为I C B治疗效果的预测标志物[44]㊂新近,P a s s i g l i a等[45]进行了一项K R A S突变N S C L C患者多线应用N i v o l u m a b治疗的真实世界研究㊂这是目前针对K R A S突变在晚期非鳞状N S C L C 患者接受N i v o l u m a b治疗评估其预测作用的一项最大研究,共纳入206例K R A S突变型患者及324例K R A S野生型患者,2组患者的疾病客观缓解率㊁疾病控制率㊁中位无进展生存期㊁中位总生存期均未显示出明显差异,且K R A S 突变可能与免疫治疗不良反应的发生率呈正相关㊂由此推测K R A S突变状态并不是N i v o l u m b治疗效果的可靠的预测指标㊂目前,针对K R A S突变N S C L C这一特定亚群接受抗P D-1/P D-L1治疗的研究相对较少,存在患者的基线临床特征不平衡㊁不同的I C B治疗方案等问题,K R A S突变对I C B治疗效果的预测作用仍需在临床研究中进一步探索㊂4展望越来越多的证据表明,单一的生物标志物可能无法完全预测免疫治疗的临床反应情况㊂分析不同基因突变类型与肿瘤免疫微环境的相互作用机理在提高靶向治疗联合免疫治疗的临床效果以及免疫治疗最大获益人群的选择方面㊃4281㊃国际呼吸杂志2019年12月第39卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2019,V o l.39,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.具有重要意义和广阔前景㊂K R A S突变N S C L C具有生物学异质性,新型治疗策略的开发存在许多挑战,免疫治疗可能是K R A S突变型N S C L C最有前景的新疗法之一㊂未来仍需进一步阐述K R A S突变在P D-1/P D-L1信号通路的作用,以及更大样本的临床数据探索免疫治疗在K R A S突变N S C L C患者中的应用前景㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 Y u C C Q i u W J u a n g C S e t a l M u t a n t a l l e l e s p e c i f i ci m b a l a n c e i n o n c o g e n e s w i t h c o p y n u m b e r a l t e r a t i o n sO c c u r r e n c e m e c h a n i s m s a n d p o t e n t i a lc l i n i c a li m p l i c a t i o n sJ C a n c e rL e t t201738486-93D O I101016j c a n l e t2016100132 M a r t i nP L e i g h lN B T s a o M S e ta l K R A S m u t a t i o n sa sp r o g n o s t i ca n d p r e d i c t i v e m a r k e r si n n o n-s m a l lc e l ll u n gc a n c e r J J T h o r a c O n c o l201385530-542D O I101097J T O 0b013e318283d9583刘苗苗南岩东房延凤等基于二代测序的肺癌患者外周血c t D N A突变与临床病理特征的相关性研究J国际呼吸杂志201939141041-1046D O I103760c m a j i s s n1673-436X 2019140014S h e p h e r dF A D o m e r g C H a i n a u tP e t a l P o o l e da n a l y s 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All Rights Reserved.26 L iD Z h u X W a n g H e ta l A s s o c i a t i o n b e t w e e n P D-L1e x p r e s s i o na n d d r i v e n g e n e s t a t u s i nN S C L C A m e t a-a n a l y s i sJ E u rJS u r g O n c o l20174371372-1379D O I101016j e j s o20170200827S k o u l i d i sF B y e r sL A D i a o L e ta l C o-o c c u r r i n gg e n o m i ca l t e r a t i o n s d e f i n e m a j o r s ub s e t s o f K R A S-m u t a n t l u n ga d e n o c a r c i n o m a w i t hd i s t i n c tb i o l o g y i mm u n e p r o f i l e s a n dt h e r a p e u t i cv u l n e r a b i l i t i e s J C a n c e r D i s c o v201558860-877D O I1011582159-8290C D-14-123628 D o n g Z Y Z h o n g W Z Z h a n g X C e ta l P o t e n t i a l p r e d i c t i v ev a l u e o f T P53a n dK R A Sm u t a t i o n s t a t u s f o r r e s p o n s e t oP D-1b l o c k a d e i mm u n o t h e r a p y i nl u n g a d e n o c a r c i n o m a J C l i nC a n c e rR e s201723123012-3024D O I1011581078-0432C C R-16-255429 C o e l h o MA d 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非小细胞肺癌KRAS突变治疗不再束手无策
非小细胞肺癌KRAS突变治疗不再束手无策非小细胞肺癌基因突变已不再是一个新话题，针对不同基因的突变，如今已有多种多样的靶向药物衍生出来。
当然，在众多的基因中，并非所有基因的突变都有较好的治疗药物。
EGFR突变是目前最常见的一种基因突变，它的治疗药物易瑞沙、特罗凯等也是总所周知。
而突变比例第二位的RAS基因在目前则没有较有效的治疗药物。
吴一龙教授在2013年CSCO临床肿瘤学术年会上指出，在非小细胞肺癌患者中，KRAS突变是占第二大的突变通路，第一是EGFR，第二便是KRAS。
KRAS突变在中国的患者中出现的概率约为7%~10%，而在欧美患者中的概率约为20%~30%，因此，如果能找出直接而有效的kras通路抑制剂，便有可能成为肺癌领域中的一项重大突破。
在动物基因组里存在着三种RAS癌基因家族成员：HRAS，KRAS，NRAS。
这三种基因编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源。
研究发现HRAS、KRAS、NRAS 都是通过点突变被激活。
其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发，对恶性肿瘤影响最大。
小编在此提示，非小细胞肺癌中90%的RAS基因突变是KRAS突变，并且非小细胞肺癌中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子，两种密码子主要发生G-T颠换（嘧啶替换嘌呤）。
研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A 转换，但尚未明确临床意义。
而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。
KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路，突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。
这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。
作为在NSCLC发生发展中起重要作用的分子标记，若能研究出针对KRAS基因的分子靶向治疗方法，将会为NSCLC患者带来新希望。
目前抑制RAS突变的治疗方法可分为三大类：抑制RAS蛋白的合成、改变RAS膜定位、抗RAS制剂。
通过抑制突变的GTP酶下游效应分子（例如，RAF-，AKT-，MEK-，PI3K-抑制剂）发挥作用。
TP53KRAS或TP53EGFR共突变对早期NSCLC患者的预测和预后作用
TP53KRAS或TP53EGFR共突变对早期NSCLC患者的预测和预后作用编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯肺癌是肿瘤突变负荷非常高的瘤种，仅次于恶性黑色素瘤，但多数基因编译的生物学意义不明，临床上目前能作为治疗靶点的驱动突变非常有限。
KRAS，TP53和EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变基因。
本研究通过汇总分析4个辅助化疗临床研究中的患者，探索TP53/KRAS或TP53/EGFR共突变对早期NSCLC的预后作用和对辅助化疗对预测作用。
背景肺癌是肿瘤突变负荷非常高的瘤种，仅次于恶性黑色素瘤，然而很多的基因变异可能并没有重要的生物学意义，目前仅少数基因被证实为驱动基因，有预测或预后价值。
KRAS是NSCLC中第一个被发现的癌基因，KRAS突变主要见于第12和13号密码子，非鳞癌和吸烟患者常见。
既往的研究显示，KRAS突变患者的预后较差。
体外研究提示，RAS突变可能与耐药有关，然而这些研究结果并没有被临床试验的证实。
抑癌基因TP53编码p53蛋白，TP53基因突变在NSCLC非常常见。
据报道，腺癌中的突变率为39%-46%，鳞癌中为81%，大细胞癌为68%。
TP53基因通过细胞周期阻滞，凋亡、衰老，控制代谢和DNA修复等机制在预防和抑制异常细胞生长上发挥重要功能。
然而，关于TP53基因突变在NSCLC中的预后和预测作用的研究较少。
EGFR 敏感突变自2004年首次发现以来，是晚期NSCLC治疗相关的最重要的生物标志物。
EGFR突变常见于腺癌和非神经内分泌大细胞癌，非吸烟人群，EGFR突变人群对EGFR-TKI治疗非常敏感。
虽然NSCLC中，多个驱动基因共存并不常见，其预后和预测作用也尚未明确。
本研究汇总分析了4个辅助化疗临床研究的数据，旨在探索NSCLC中最常见的驱动基因（TP53，KRAS和EGFR）共突变对早期NSCLC的预后作用和对辅助化疗对预测作用。
方法研究汇总分析了来自LACE中的3个顺铂辅助研究（JBR.10，IALT 和ANITA）和CALGB-9633（卡铂辅助研究）中的3533例患者。
肺腺癌突变基因类型
肺腺癌突变基因类型
肺腺癌是一种常见且致命的肺癌类型，其发生与发展与一系列基因突变密切相关。
通过研究肺腺癌的基因突变类型，可以更好地理解该疾病的发病机制，并为预防和治疗提供新的思路和方法。
在肺腺癌中，常见的突变基因类型包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET等。
这些基因的突变会导致细胞增殖、凋亡、血管生成和转移等生物学过程发生异常，从而促进肺腺癌的发生和发展。
EGFR基因突变是肺腺癌中最常见的突变类型之一。
EGFR基因突变可以使肺癌细胞对信号传导通路的抑制失效，促进细胞增殖和存活。
EGFR基因突变还可以影响肿瘤对靶向治疗药物的敏感性，因此在临床上具有重要意义。
与EGFR相比，KRAS基因突变在肺腺癌中更为常见，约占30%的病例。
KRAS突变会激活细胞增殖和存活相关的信号通路，从而促进肺腺癌的发展。
与EGFR突变相比，KRAS突变目前还没有有效的靶向治疗手段，因此对肺腺癌的治疗带来了一定的挑战。
除了EGFR和KRAS外，ALK、ROS1和RET等基因的突变也被广泛研究。
这些基因的突变会导致肺腺癌中的融合基因的形成，从而改变细胞增殖和存活的信号通路。
与EGFR和KRAS突变相比，ALK、ROS1和RET突变在肺腺癌中相对较少，但对于这些突变的靶向治疗药物已经取得了一定的临床效果。
肺腺癌的发生和发展与多个基因的突变密切相关。
通过研究这些突变基因的类型和机制，可以为肺腺癌的预防和治疗提供重要的理论基础和临床指导。
希望在未来的研究中能够进一步深入理解肺腺癌的基因突变，为患者提供更有效的治疗策略，降低肺腺癌的发病率和死亡率。
kras signaling up hallmark -回复
kras signaling up hallmark -回复什么是Kras信号通路，并阐述其在癌症发展中的重要性。
Kras信号通路是一种关键的细胞信号传导通路，它在正常细胞生长和分化中发挥着重要的作用。
然而，当这一信号通路发生异常时，常常会导致癌症的发展。
在这篇文章中，我们将逐步阐述Kras信号通路的相关内容，并探讨其在癌症中的作用。
首先，让我们了解一下Kras基因的概念。
Kras基因是一种正常的细胞基因，编码了一种叫做Kras蛋白的信号转导蛋白。
这种蛋白负责将细胞外的信号传递到细胞内部，以调控细胞的生长和分化。
Kras蛋白的活性受到其氨基酸序列中的几个保守位点的调控。
正常情况下，Kras基因与其他信号通路相互作用，以保持细胞的正常功能。
然而，当这一基因发生突变时，细胞信号传导的平衡被打破，进而导致异常细胞增殖和肿瘤形成。
Kras基因的突变是许多癌症中常见的事件之一。
实际上，Kras基因突变在肺癌、胰腺癌和结肠直肠癌等多种癌症中发生的频率很高。
突变的Kras 蛋白使其处于活性状态，导致异常的细胞信号传导以及癌细胞的无限增殖。
此外，一些研究还发现，Kras突变与肿瘤的不良预后和耐药性相关。
接下来，让我们探讨Kras信号通路在癌症发展中的具体作用。
Kras信号通路与细胞周期的调控密切相关。
在正常情况下，细胞周期的进程是受到严格调控的，以确保细胞按需生长和分裂。
然而，在Kras信号通路受到激活突变的情况下，细胞周期调控受到干扰，导致无控制的细胞增殖和癌细胞的形成。
此外，Kras突变还可以通过改变细胞凋亡（细胞自我毁灭）和转移能力的方式促进肿瘤的发展和恶化。
除了细胞周期的调控，Kras信号通路还参与了许多其他重要的细胞功能调控。
例如，Kras信号通路可以调节细胞的迁移和侵袭能力。
在正常情况下，细胞会通过控制细胞粘附和细胞-细胞间的相互作用来维持组织结构的完整性。
然而，当Kras信号通路过度激活时，细胞的迁移和侵袭能力增强，导致肿瘤扩散和转移。
kras 基因突变位点
kras 基因突变位点Kras基因突变位点是指Kras基因中发生突变的特定位置。
Kras基因是一种常见的癌基因，在多种癌症中常发生突变，特别是在胰腺癌、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤中。
Kras基因突变位点的研究对于癌症的预防、诊断和治疗具有重要意义。
在研究中，科学家们发现了一些常见的Kras基因突变位点，如G12V、G12D、G13D等。
这些突变位点与肿瘤的发生和发展密切相关。
我们来看一下Kras基因突变位点在癌症中的作用。
Kras基因突变位点的突变会导致Kras蛋白的功能异常，从而促进肿瘤的生长和转移。
研究表明，Kras基因突变位点的突变会导致Kras蛋白的GTP 酶活性增强，使其持续激活，进而激活下游信号通路，促进细胞的增殖和转移。
因此，Kras基因突变位点的研究可以为癌症的治疗提供新的靶点。
我们来看一下Kras基因突变位点在不同癌症中的分布情况。
研究发现，Kras基因突变位点在不同类型的癌症中分布不均。
例如，在胰腺癌中，G12D和G12V是最常见的突变位点，而在结直肠癌中，G12D和G13D是最常见的突变位点。
这些不同的突变位点可能与不同癌症的发生机制和临床表现有关。
然后，我们来看一下Kras基因突变位点与癌症的预后和治疗效果的关系。
研究发现，Kras基因突变位点与患者的预后和治疗效果密切相关。
一些研究表明，Kras基因突变位点阳性的患者对传统化疗药物的治疗效果较差，预后也较差。
因此，Kras基因突变位点的检测可以帮助医生选择更合适的治疗方案，提高患者的治疗效果和生存率。
我们来看一下Kras基因突变位点的检测方法。
目前，常用的Kras 基因突变位点的检测方法包括聚合酶链反应（PCR）和基因测序等。
这些方法可以通过检测Kras基因突变位点的序列变化来确定突变的存在和类型。
随着技术的不断进步，新的检测方法也在不断涌现，为Kras基因突变位点的检测提供了更多选择。
Kras基因突变位点的研究对于癌症的预防、诊断和治疗具有重要意义。
TP53和KRAS突变预示肺腺癌使用PD-1疗效更好？
TP53和KRAS突变预⽰肺腺癌使⽤PD-1疗效更好？名词解释1、TP53基因TP53基因是⼀个肿瘤的抑癌基因，抑癌基因可以⽐作是汽车的刹车，该基因在细胞增殖中起到⼀个刹车的作⽤，通俗地说，如果⼀个细胞出现问题了，TP53基因翻译的蛋⽩会启动刹车，不让这个有问题的细胞继续分裂了，看看是否能修复好，如果不能修复好就启动⾃杀凋亡。
所以很多肿瘤都有TP53基因的突变，失去了正常的抑癌基因的功能。
不过针对TP53基因的靶向药物没有获批，本⾝也⽐较困难。
2、肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷（TMB），肿瘤组织样本进⾏测序，每1M碱基序列中突变的总数，或者说是肿瘤基因突变密度，或者说是肿瘤基因组中平均有多少突变。
3、肿瘤免疫原性肿瘤免疫原性：指的是肿瘤抗原性物质引起宿主免疫系统识别、攻击的性能。
背景免疫检查点抑制剂如PD-1的疗效预测是⼀个⽐较复杂的事情，PD-L1的蛋⽩表达、肿瘤突变负荷（TMB）、CD8阳性T细胞浸润密度等被提倡来预测PD-1药物的疗效。
但是仍然有很多治疗应答是不能⽤这⼏种⽣物标志物来解释的，吴⼀龙教授带领的研究团队研究了TP53基因和KRAS基因的突变状态，发现TP53和KRAS这两个基因对PD-L1的表达、免疫系统T细胞的浸润、肿瘤免疫原性的增强具有显著影响。
如果⾮⼩细胞肺腺癌患者存在TP53基因突变，或者KRAS基因突变，则往往预⽰着对PD-1药物有较为敏感。
图1：TP53和KRAS基因突变与PD-L1的⾼表达是正相关如上图1所⽰，TP53或KRAS基因突变会导致PD-L1的表达增加，如果是TP53和KRAS共突变，则PD-L1的表达更显著增加，也就是这两个基因突变导致PD-L1表达增加⽅⾯是协同的。
图2：TP53和KRAS基因突变导致PD-L1蛋⽩和CD8阳性T细胞增加的关系肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的出现也是⼀个预测PD-1疗效的有效指标，如图2所⽰，这是⼀个免疫组化的检测结果，可以看出TP53基因、KRAS基因如果发⽣了突变，则PD-L1蛋⽩表达增加，同时CD8阳性的T细胞浸润也增加了。
肺腺癌 基因
肺腺癌基因肺腺癌是一种常见的肺癌类型，它与基因变异密切相关。
本文将围绕肺腺癌基因展开讨论，介绍肺腺癌的基因变异及其对疾病发展的影响。
一、肺腺癌基因变异的概述肺腺癌的发生过程中，基因的突变是一个重要的环节。
在肺腺癌患者中，常见的基因变异包括EGFR、KRAS、ALK等。
这些基因突变可以导致肺腺癌的发展过程中的异常信号传导、细胞增殖等生物学行为的改变。
二、EGFR基因突变与肺腺癌EGFR基因突变是肺腺癌中最常见的一种突变类型。
EGFR基因突变导致了EGFR受体的异常活化，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
EGFR基因突变通常被认为与肺腺癌的预后和治疗反应密切相关。
三、KRAS基因突变与肺腺癌KRAS基因突变在肺腺癌中也较为常见。
KRAS突变会导致RAS/RAF/MAPK信号通路异常活化，进而促进肿瘤细胞的生长和分裂。
与EGFR基因突变相比，KRAS突变通常与肺腺癌的预后和治疗反应较差相关。
四、ALK基因突变与肺腺癌ALK基因突变是肺腺癌中的另一种重要变异类型。
ALK基因突变会导致ALK受体酪氨酸激酶活化，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ALK基因突变通常与肺腺癌中的年轻非吸烟者相关。
五、其他基因变异与肺腺癌除了上述常见的基因突变外，肺腺癌中还存在其他一些基因的变异。
例如，ROS1、RET等基因的突变也与肺腺癌的发生和发展密切相关。
这些基因的突变可以作为肺腺癌的潜在治疗靶点。
六、基因检测在肺腺癌中的应用随着基因检测技术的不断发展，基因检测在肺腺癌的诊断和治疗中起着越来越重要的作用。
通过对肺腺癌患者进行基因检测，可以及早发现患者的基因突变情况，为个体化治疗提供依据。
七、靶向治疗在肺腺癌中的应用基于肺腺癌患者基因突变的特点，靶向治疗成为一种重要的治疗策略。
靶向药物可以选择性地抑制肿瘤细胞中特定基因异常激活的信号通路，从而达到治疗的效果。
八、基因治疗的前景基因治疗作为肺腺癌治疗的新兴领域，具有广阔的发展前景。
通过基因治疗，可以修复或替代肺腺癌患者体内缺失或异常的基因，从而达到治疗的效果。
kras 突变机理
KRAS突变机理
KRAS是⼀种在⼈类癌症中经常出现突变的原癌基因。
KRAS突变主要在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等癌症类型中观察到，是癌症发⽣和发展的重要驱动因素。
⼀、KRAS突变概述
KRAS基因位于⼈类12号染⾊体上，其编码的蛋⽩是RAS超家族的⼀员，在细胞⽣⻓、分化、凋亡以及肿瘤发⽣等过程中发挥着重要作⽤。
当KRAS基因发⽣突变时，其编码的蛋⽩功能将发⽣改变，导致细胞⽣⻓失控和肿瘤形成。
⼆、KRAS突变机理
1.点突变：这是KRAS突变中最常⻅的⼀种类型，主要发⽣在密码⼦12、13
和61位。
这些点突变导致KRAS蛋⽩的构象改变，使其GTPase酶活性降低，从⽽使KRAS蛋⽩持续处于激活状态，引起细胞⽣⻓和肿瘤形成。
2.基因扩增：KRAS基因的扩增也可能导致其表达⽔平升⾼，从⽽引发细胞恶
性转化。
3.甲基化：KRAS基因的启动⼦区域发⽣甲基化，可能导致其表达⽔平降低，
从⽽增加细胞恶性转化的⻛险。
三、KRAS突变的影响
KRAS突变可以影响细胞的信号转导通路，使细胞对⽣⻓信号的反应变得异常敏感，导致细胞⽣⻓失控和肿瘤形成。
此外，KRAS突变还可以影响细胞凋亡和细胞周期的调节，进⼀步促进肿瘤的发展。
四、总结
KRAS突变在多种癌症中具有重要意义，其机理包括点突变、基因扩增和甲基化等多种⽅式。
了解KRAS突变的机理有助于深⼊理解癌症的发⽣和发展机制，为癌症的诊断和治疗提供新的思路和⽅法。
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肺癌KRAS突变意义
20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在KRAS基因突变，其中腺癌患者
突变比例较高。近年来的研究越来越明确认定KRAS基因突变对NSCLC患者是一
个不良预后因素。对KRAS基因突变的检测，可以为肿瘤患者的个体化治疗提供
更确切的依据，也是判断预后、确定治疗方案的重要依据。
突变的KRAS基因导致瘤细胞增殖、转移以及抵抗凋亡。KRAS基因是野生型
还是突变型，将传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。研究显示，非小
细胞肺癌患者KRAS突变型约占22%，这类患者不能从抗EGFR治疗中获益，反
而徒增不良反应危险和治疗费用。而KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治
疗中获益。同时这些研究结果被写入了美国NCCN临床实践指南，将KRAS突变
的重要性更醒目的呈现在世人眼前。相关研究表明KRAS突变不仅预示NSCLC患
者的生存结果较差，还提示其对铂类／长春瑞滨化疗无效。
越来越多的数据显示KRAS突变患者辅助化疗和EGFR-TKI靶向治疗疗效欠佳，
目前，针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。在研的各
种治疗肿瘤的靶向药物中，只有少数将KRAS作为靶点。针对KRAS突变的NSCLC
患者治疗方案的研制迫在眉睫。各大药企都非常关注KRAS抑制剂的研发。
台在研KRAS抑制剂安卓健目前已于全球开展二期临床研究，与临床研究全
球排名第二的ICON公司正式签约，由美国Johns Hopkins Medicine约翰霍普金斯
大学医学院综合癌症中心著名教授David S. Ettinger担任二期临床计划总主持，
欲进一步证明新药安卓健对KRAS突变肺癌患者疗效。据悉，国内目前亦有针对
该药开展相应临床试验，KRAS突变患者已可在国内取得药物的使用权。