肺炎克雷伯菌的耐药机制及药物治疗..
碳青霉烯类药物联合用药治疗广泛耐药肺炎克雷伯菌的研究进展
碳青霉烯类药物联合用药治疗广泛耐药肺炎克雷伯菌的研究进展曹玲;肖斌;陈丽丹;李林海【期刊名称】《中国感染控制杂志》【年(卷),期】2017(016)012【总页数】6页(P1195-1200)【关键词】碳青霉烯类药物;广泛耐药;肺炎克雷伯菌;联合用药【作者】曹玲;肖斌;陈丽丹;李林海【作者单位】广州军区广州总医院,广东广州 510010;广州军区广州总医院,广东广州 510010;广州军区广州总医院,广东广州 510010;广州军区广州总医院,广东广州510010【正文语种】中文【中图分类】R969.3近十年来，广泛耐药(extensively drug-resistant，XDR)肺炎克雷伯菌的出现给全世界健康卫生带来严峻挑战。
碳青霉烯类药物的广泛应用使碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP)开始出现并广泛传播，也是导致广泛耐药肺炎克雷伯菌(XDR-KP)出现的重要原因[1]。
近年来，希腊、意大利、美国等地相继出现CRKP流行的报道。
CRKP感染28 d致死率高达40%[2]，相关研究[3]表明，碳青霉烯类药物联合其他抗菌药物治疗CRKP感染与单独使用碳青霉烯类药物治疗相比，联合治疗能够显著改善患者预后。
目前，关于联合用药治疗CRKP的研究很多，但是，CRKP的分型及体外药敏结果均可以影响联合用药的治疗效果。
本文对以碳青霉烯类药物为基础联合其他抗菌药物治疗CRKP感染的相关研究进行了综述，为临床上不同类别的CRKP菌株感染个性化的治疗方案提供支持依据。
XDR-KP 指对常用抗菌药物几乎全部耐药，仅对多粘菌素和替加环素敏感的肺炎克雷伯菌。
XDR-KP出现的重要原因是由于碳青霉烯类药物滥用导致越来越多CRKP的出现。
CRKP产生的重要分子机制是产碳青霉烯酶，而碳青霉烯酶是一种可以水解包括碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶。
耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.23.027耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展*孔娜娜1,严育忠2,杨德平1综述,刘维薇1ә审校1.上海中医药大学附属龙华医院检验科,上海200032;2.上海健康医学院附属周浦医院检验科,上海201318摘要:高毒力肺炎克雷伯菌(h v K P)的致病性强且携带多种毒力基因,常导致严重的社区获得性感染,以及合并眼内炎㊁败血症等其他部位的迁徙性感染㊂虽然传统观点认为h v K P对抗菌药物的灵敏度高,但近年来陆续发现了对碳青霉烯类抗菌药物耐药的h v K P(C R-h v K P),高毒力与高耐药的C R-h v K P给临床治疗带来了极大挑战㊂本文综述了C R-h v K P的流行现状㊁毒力影响因素及耐药播散机制的研究现状,以期为C R-h v K P的防治提供理论依据㊂关键词:肺炎克雷伯菌;高毒力;高黏液表型;碳青霉烯耐药中图法分类号:R378.996文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)23-3531-06 R e s e a r c h p r o g r e s s o f c a r b a p e n e m-r e s i s t a n t h y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e*K O N G N a n a1,Y A N Y u z h o n g2,Y A N G D e p i n g1,L I U W e i w e i1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,L o n g h u a H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a lC h i n e s e M e d i c i n e,S h a n g h a i200032,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,Z h o u p u H o s p i t a lA f f i l i a t e d t o S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f M e d i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s,S h a n g h a i201318,C h i n aA b s t r a c t:H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(h v K P)i s h i g h l y p a t h o g e n i c a n d c a r r i e s a v a r i e t y o f v i r u-l e n c e g e n e s,w h i c h o f t e n l e a d s t o s e r i o u s c o mm u n i t y-a c q u i r e d i n f e c t i o n s,a n d m i g r a t o r y i n f e c t i o n s a s s o c i a t e d w i t h e n d o p h t h a l m i t i s,s e p t i c e m i a a n d o t h e r p a r t s.A l t h o u g h t h e t r a d i t i o n a l v i e w h o l d s t h a t h v K P i s h i g h l y s e n-s i t i v e t o a n t i b a c t e r i a l d r u g s,c a r b p e n e m-r e s i s t a n t h y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(C R-h v K P)h a s b e e n f o u n d i n r e c e n t y e a r s.C R-h v K P w i t h h i g h v i r u l e n c e a n d h i g h d r u g r e s i s t a n c e h a s b r o u g h t g r e a t c h a l l e n g e s t o c l i n i c a l t r e a t m e n t.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e e p i d e m i c s t a t u s,v i r u l e n c e i n f l u e n c i n g f a c t o r s,d r u g r e s i s t a n c e a n d d i s s e m i n a t i o n m e c h a n i s m o f C R-h v K P,i n o r d e r t o p r o v i d e t h e o r e t i c a l b a s i s f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f C R-h v K P.K e y w o r d s:K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e;h y p e r v i r u l e n t;h i g h m u c u s p h e n o t y p e;c a r b a p e n e m-r e s i s t a n c e肺炎克雷伯菌(K P)是一种机会致病菌,可在尿道㊁呼吸道㊁血液和软组织中引起传染病㊂根据K P的表型和基因型特征,可将K P分为经典K P(c K P)和高毒力K P(h v K P)㊂h v K P的毒力高于c K P,具有独特的表型特征(如高黏液型㊁特殊血清型)和基因型特征(如携带特殊的毒力基因),其临床致病力更强,不仅能感染免疫功能低下的人群,还能使免疫功能正常的年轻人群发生重症社区获得性感染,如化脓性肝脓肿㊁眼内炎和脑膜炎甚至骨髓炎等㊂碳青霉烯类抗菌药物作为一种广谱抗菌药物,是临床治疗多重耐药革兰阴性细菌感染的最后一道防线㊂近年来,这类抗菌药物在临床的广泛应用导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(C R K P)的检出率逐年升高,C R K P已成为危害患者生命健康的重要病原体㊂h v K P和C R K P可通过获得携带碳青霉烯耐药基因或毒性编码基因的质粒而进化为耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌(C R-h v K P),此外,c K P也可通过获得携带碳青霉烯耐药基因和高毒力基因的杂交质粒进化为C R-h v K P[1]㊂C R-h v K P兼具多重耐药和高毒力特性,其引起的感染常累及多个部位或发生侵袭性转移,且目前缺乏有效的治疗药物[2]㊂C R-h v K P已经在全球范围内传播,对人类公共卫生构成了巨大威胁㊂本文对近年来C R-h v K P的研究进展进行了简要综述㊂1 C R-h v K P的流行情况自20世纪80年代中期以来,被称为h v K P的特殊K P谱系在世界范围内出现,可导致患者多部位发㊃1353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23*基金项目:上海市浦东新区卫生健康委员会青年科技项目(P W202113-07)㊂ә通信作者,E-m a i l:h u a s h a n v i v i a n@126.c o m㊂生转移性传播的化脓性感染(如肝脓肿㊁骨髓炎和眼内炎),甚至在免疫力强的宿主中也是如此,因此h v K P引起的感染逐渐成为全球关注的重点㊂近年来,由于碳青霉烯类抗菌药物在临床中的广泛应用及不合理使用,碳青霉烯耐药基因和耐药质粒在菌株间水平传播,全球各地陆续出现C R-h v K P感染的相关报道㊂2018年G U等[3]首次从肝脓肿继发血流感染患者中分离出S T11型C R-h v K P㊂同年AM I R等[4]报道了一家医院I C U内实施机械通气的5例患者暴发C R-h v K P的院内感染,并导致4例患者死亡㊂2019年,K A R L S S O N等[5]从门诊患者中分离出1株S T23型C R-h v K P,该菌株携带高毒力基因和碳青霉烯酶编码质粒㊂2020年C H E N等[6]对5年间住院患者的556株C R K P进行回顾性研究,分离到18株均携带p K P C-2耐药质粒的C R-h v K P㊂2021年埃及一家医院分离出1株同时携带b l a K P C-2和b l a N D M-1基因的C R-h v K P[7]㊂不同国家C R-h v K P的S T分型表现出一定的地域差异,美国㊁印度㊁俄罗斯㊁埃及㊁意大利等国家的C R-h v K P以S T11㊁S T23和S T258型为代表㊂亚洲是C R-h v K P感染的主要流行地区,以中国㊁印度和新加坡为代表,其中,中国报道的C R-h v K P感染的病例数量最多,最常见的序列类型为S T11,其次是S T23㊁S T25和S T65㊂欧洲主要的碳青霉烯耐药基因是b l a N D M㊁b l a O X A基因,而b l a K P C-2基因在美国更为普遍㊂在中国,C R-h v K P中广泛存在b l a K P C-2基因,在其他亚洲国家如印度㊁伊朗,b l a O X A和b l a N D M基因更为常见㊂日本的一项研究发现,亚胺培南水解酶(I M P)的检出率为100%[8]㊂2020年,苏丹报道了10株同时携带b l a N D M和b l a O X A-48基因的C R-h v K P[9]㊂此外,在过去两年里埃及报道了2例S T11型C R-h v K P感染病例,其中1株同时携带b l a K P C-2和b l a N D M-1基因[7],而另1株同时携带b l a K P C-2和b l a O X A-48基因[10]㊂2 C R-h v K P毒力影响因素尽管世界各国对h v K P的定义未不统一,但一些遗传特征被认为是毒力菌株的标志㊂这些遗传特征主要包括2种:(1)黏液样表型调节因子的辅助毒力因子,包括r m p A㊁r m p A2基因及高黏性和高毒力所必需的r m p D基因;(2)铁载体(S P s)系统,包括有氧肌动蛋白(i u c A B C D)㊁尿囊素㊁大肠杆菌肌动蛋白㊁耶尔森菌素和沙门菌素生物合成位点[11]㊂其他毒力因子可能参与编码铁代谢和转运,血红素和赖氨酸转运系统,代谢转运蛋白和毒力基因表达㊁转录㊁调控蛋白质的过程[12]㊂2.1荚膜多糖在血琼脂平板上,C R-h v K P通常呈高黏液性,高黏液表型通常由 拉丝试验 确定,即当某个菌落通过接种环拉伸长度>5mm时,拉丝试验结果为阳性㊂C R-h v K P的高黏液表型通常与毒力相关㊂荚膜多糖是构成C R-h v K P荚膜的重要组成成分,与C R-h v K P的高黏液性密切相关,可以保护细菌免受有害环境因素的影响,并提高细菌的毒力㊂荚膜多糖的合成受多种基因调控,其中质粒p-L V P K上的2个质粒携带基因(p-r m p A和p-r m p A2)和染色体携带的c-r m p A基因是荚膜多糖合成的重要调节因子[13]㊂r m p A基因的过表达能增加K P在小鼠感染模型中的毒力,这表明高毒力表型与r m p A基因的过表达相关[14]㊂但也有研究表明,高黏液表型与毒力之间并无相关性㊂一项在中国9个地区收集28株C R K P的回顾性研究发现,其中2株不携带r m p A基因的C R K P的拉丝试验结果仍呈阳性㊂此外,5株C R K P携带r m p A基因,但在拉丝试验中结果呈阴性[15]㊂因此,拉丝试验不是识别h v K P的一种灵敏㊁特异的方法㊂根据荚膜多糖的结构和抗原性,可将K P分为多种血清型,已知的荚膜血清型有82种㊂目前的研究显示C R-h v K P以毒力最强的K1和K2血清型最为多见,其次是K47㊁K64㊂C R-h v K P的血清型与S T分型之间表现出一定的相关性,K1血清型以S T23型为主,K2血清型以S T65型和S T86型为主,Y A N G 等[16]研究报道K47㊁K64血清型均以S T11型为主㊂因此,荚膜多糖可能与细菌毒力有关或可增强毒力,但并不是唯一的细菌毒性决定因素㊂2.2铁载体(S P s) S P s系统对于C R-h v K P的生长繁殖至关重要,同时也是C R-h v K P重要的毒力因子㊂C R-h v K P侵入宿主时可释放S P s㊂S P s可从宿主体内的结合蛋白中获得铁离子,然后与S P s特异性受体结合,重新进入细胞㊂最终,C R-h v K P摄铁生长[17]㊂有研究发现,较高的摄铁能力可介导细菌毒力增强,相关的S P s有耶尔森菌素㊁沙门菌素㊁肠杆菌素和气杆菌素[18],其中气杆菌素是h v K P毒力的主要决定因素,涉及的毒力基因包括i r p㊁i r o㊁e n t㊁i u c㊁a e r o b a c-t i n等基因㊂此外,细菌菌毛介导与宿主细胞接触或黏附于黏膜表面是C R-h v K P感染机体的重要介质,涉及的毒力基因包括f i m㊁m r k等基因㊂3 C R-h v K P的碳青霉烯类耐药机制造成K P对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要原因㊃2353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23是产碳青霉烯酶,碳青霉烯酶是一种可以水解头孢菌素类㊁青霉素类及碳青霉烯类抗菌药物的广谱β-内酰胺酶,是治疗革兰阴性菌感染的最后一道防线㊂近年来这类抗菌药物在临床的广泛应用加速了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的出现,K P已成为最常见的耐碳青霉烯类肠杆菌㊂2016年R A F I Q等[19]研究报道因膜孔蛋白(O m p)K36突变,在缺乏碳青霉烯类耐药基因的情况下,h v K P表现出对碳青霉烯类抗菌药物耐药的现象㊂2018年浙江大学附属第二医院的5例术后患者在住院期间感染了携带K P C-2基因的K1-S T11型h v K P,患者最终因对多种抗菌药物耐药而死亡,该细菌被命名为S T11型C R-h v K P[3],通过对该细菌进行研究发现其高毒力是由约170k b p大小的p L V P K-l i k e毒力质粒进化而来,当敲除该质粒后其毒力大幅下降㊂通过对目前文献进行总结分析,提示C R-h v K P对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制可能存在以下4种途径:(1)h v K P获得碳青霉烯酶编码质粒;(2)C R K P获得h v K P携带的高毒力质粒,如p L V P K-l i k e毒力质粒;(3)h v K P在碳青霉烯类抗菌药物压力诱导下O m p缺失,产生耐药表型;(4)K P获得具有毒力和碳青霉烯耐药基因的融合质粒[1]㊂3.1 h v K P获得碳青霉烯酶编码质粒碳青霉烯类耐药基因编码的碳青霉烯酶在A m b l e r分子分类法中属于A㊁B㊁D类酶㊂A类碳青霉烯酶可以水解几乎所有的β-内酰胺类抗菌药物,常见的A类碳青霉烯酶包括K P C㊁S M E㊁NM C-A㊁I M I㊁G E S㊁S F C-l酶等㊂产K P C酶是K P对碳青霉烯类抗菌药物最常见的耐药机制,K P C酶有许多子类型,包括K P C-2到K P C-13㊂B类碳青霉烯酶又称金属-β-内酰胺酶,可水解带有β-内酰胺环的各种抗菌药物,常见的B类碳青霉烯酶主要包括N D M-1㊁V I M-1和I M P㊂D类碳青霉烯酶主要包括O X A-48和O X A-181㊂C R K P携带可移动碳青霉烯耐药基因的质粒㊁转座子和噬菌体,这些可移动基因原件可以水平转移到h v K P上,形成C R-h v K P㊂在中国和美国,K P C酶基因是最常见的碳青霉烯酶基因,K P C酶基因阳性的C R-h v K P在这些地区的报道也更多㊂一份报道显示,在美国最常见的b l a K P C酶基因亚型是b l a K P C-2和b l a K P C-3基因,在亚洲(特别是中国)和欧洲,最常见的类型是b l a K P C-2基因[20]㊂2014年美国首次报道了一种具有高黏液表型的S T23型K P,该菌株携带b l a K P C-2基因,并进化为耐多药C R-h v K P,2015年中国报道了5株K1型h v K P通过获得携带b l a K P C-2基因的毒力质粒或结合b l a K P C-2基因的可移动D N A片段形成K1型C R-h v K P[21]㊂值得注意的是,B㊁D类碳青霉烯酶基因的传递主要依赖于质粒,故它们的分布更具区域性㊂B㊁D类碳青霉烯酶主要分布在印度㊁伊朗等亚洲国家和俄罗斯㊁意大利等欧洲国家㊂C R-h v K P分离株大多数是O X A-48阳性菌株,其次是N D M-1和V I M-1阳性菌株㊂在2018年,俄罗斯研究人员首次报道了S T23型h v K P同时携带β-内酰胺酶C T X-M-15基因和碳青霉烯酶O X A-48基因的质粒,并进化为C R-h v K P[22]㊂同年,伊朗的一项调查报道了5株携带b l a V I M-2基因的罕见K1-S T23型C R-h v K P,其中4例患者在住院期间死亡,表明此类C R-h v K P具有高毒力[4]㊂此外,一项中国的研究报道了一种罕见的I M P 阳性菌株C R-h v K P X H210,该菌株具有S T17K L38/ O2血清型,携带耐药质粒p X H210-I M P和b l a I M P-4基因[22],实验结果表明p X H210-I M P能从X H210转移到大肠杆菌和K P受体上,说明耐药质粒具有可转移性㊂此外,X H210在小鼠感染模型中表现出高毒力,但缺乏与高毒力相关的特征标记㊂上述研究表明,没有明显高毒力表型的h v K P可以通过获得b l a I M P-4基因进化为C R-h v K P㊂移动基因的水平传递是导致K P不断进化为C R-h v K P的关键因素㊂这些毒性菌株携带碳青霉烯耐药基因表明这些主要的医院病原体正在进化㊂尽管碳青霉烯酶的分布因地理特征而异,但全球移民等因素的增加可能导致这些细菌耐药机制与地区或城市之间的联系发生变化㊂因此,在检测C R-h v K P的相关耐药基因时,不能忽视低流行区㊂C R-h v K P同时产生2种或2种以上的碳青霉烯酶可引起严重的传染性疾病,导致患者病死率升高㊂许多国家和地区报道了这些类型的C R-h v K P,例如意大利和伊朗报道了产生N D M-1和O X A-48的C R-h v K P[23-24]㊂2022年埃及报道了同时携带b l a K P C-2和b l a O X A-48基因的C R-h v K P[10],该菌株分离株包含2个抗性质粒: p E B S I041-2(b l a O X A-48基因载体)和p E B S I041-3 (b l a K P C-2基因载体)㊂p E B S I041-3可以在质粒p E B-S I041-2的辅助下转移,在共转移过程中,2个质粒可以融合成1个携带b l a O X A-48和b l a K P C-2基因的更大的质粒㊂携带不同碳青霉烯类耐药基因的质粒可以通过基因重组㊁重排和融合质粒的形成而进行转移,导致C R-h v K P的耐药机制更加复杂㊂3.2 C R K P获得h v K P携带的高毒力质粒与高毒力菌株相比,多重耐药菌株更容易通过染色体重组产㊃3353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23生广泛的表面多糖位点,更容易获得毒力质粒[25]㊂因此,通过移动毒力基因的水平转移,C R K P很容易进化为C R-h v K P㊂多项研究表明,获得p L V P K/ p L V P K-l i k e毒力质粒后,C R K P的毒力可以显著增强[26-27]㊂2018年中国一家医院报道了S T11C R-h v K P的暴发,5例患者感染C R-h v K P后死于严重肺炎,研究人员发现,所有C R-h v K P分离株的拉丝试验结果均呈阳性,并在中性粒细胞杀伤试验中显示出高毒力,此外,这些C R-h v K P分离株都携带170k b p的p L V P K-l i k e毒力质粒[3]㊂h v K P的毒力质粒可以单独水平转移到S T11型C R K P上,也可以与I n c F质粒结合形成S T11型C R-h v K P[28]㊂有趣的是,B O-L O U R V H I等[24]研究报道2株C R-h v K P由携带非结合毒力质粒的h v K P获得携带碳青霉烯耐药基因的质粒进化而来㊂最新研究表明,非结合毒力质粒可以整合其他携带结合转移基因的质粒,提高自身的传播能力㊂当这种新的结合质粒转移到大肠杆菌E C600或其他类型的K P时,其在小鼠感染模型中的毒力潜力可以显著提高[29]㊂这些C R-h v K P在获得毒力质粒后,表现出较强的毒力,具有高毒力传播能力[28],更容易在医院或社区引起暴发㊂3.3 O m p缺失产生耐药表型 O m p是存在于K P 等革兰阴性菌细胞外膜上的非特导性的㊁能跨越细胞膜的孔道蛋白,一些抗菌药物可经O m p进入细菌体内从而发挥杀菌作用㊂O m p C㊁O m p D㊁O m p E㊁O m p F 和P h o E是临床大肠杆菌中常见的O m p[30]㊂属于O m p C家族的O m p K36和属于O m p F家族的O m p K35在K P中很常见㊂在C R K P中,O m p K35和O m p K36水平的改变会产生重要影响㊂低水平O m p K35是超广谱β-内酰胺酶(E S B L)产C R K P耐药的重要机制之一㊂O m p K36可降低C R K P对E S B L 和β-内酰胺酶(A m p C)的灵敏度,与C R K P对碳青霉烯类耐药密切相关㊂仅仅缺乏O m p不会导致K P对亚胺培南耐药,只会增加其最低抑菌浓度(M I C)㊂只有在合并其他抗药性机制时,K P才能对亚胺培南耐药,通常与高水平产E S B L s或A m p C酶耐药机制共同作用引起K P对亚胺培南耐药㊂2009年,一项对28株C R K P的研究发现,9株耐厄他培南水平较高的C R K P始终缺乏O m p K35和O m p K36[31]㊂对O m p K35和O m p K36基因的测序显示,大多数分离株存在不同类型的破坏,包括点突变或插入序列(I S)突变,如I S1和I S10,这表明C R K P的碳青霉烯抗性特征可能受这些O m p突变的影响㊂2010年W E B-S T E R等[32]研究报道,同时丢失O m p K35和O m p K36可能使K P对美罗培南具有完全抗性㊂2015年Z H A N G等[15]从血液标本中分离出的C R-h v K P,该菌株对亚胺培南高度耐药,并证实其耐药机制为O m p K35㊁O m p K36水平降低,并产生E S B L s㊂3.4 K P获得携带毒力和碳青霉烯耐药基因的融合质粒近年来,许多研究报道了K P通过获得杂交质粒进化为C R-h v K P㊂杂交质粒的形成有2个重要的机制:一种是2个单链片段在特殊的融合位点发生变化形成杂交质粒,另一种是同源重组形成杂交质粒[28]㊂有研究人员在1株K2-S T86C R-h v K P中检测到了融合质粒p17Z R-91-V i r-K P C[33]㊂p17Z R-91-K P C质粒是由携带b l a K P C-2基因的圆形抗性质粒p17Z R-91-K P C在H R1和H R2同源区同源重组而成的㊂值得注意的是,p17Z R-91-V i r-K P C融合质粒可以在不同序列类型的菌株之间转移㊂S T11型h v K P 可以通过获得融合质粒进化为S T11型C R-h v K P,这是最流行的S T11型C R-h v K P的进化机制㊂2021年在中国的1株S T11㊁K64型C R K P中检测到杂交质粒p C R H V-C2244,该质粒携带一系列毒力基因,包括i r o B C D N㊁i u c A B C D-i u t A和r m p A2,以及碳青霉烯抗性基因b l a K P C-2基因㊂质粒上的多个I S26序列可以调节携带b l a K P C-2基因和毒力基因片段的重组,逆转质粒上的大序列片段,最终形成杂交质粒p C R H-V C2244[34]㊂因此,基因片段与插入元件之间的重组是杂交质粒形成的一种机制㊂此外,毒力质粒可以整合到染色体中,使细菌进化成毒力更强的菌株㊂2021年E G E R等[35]从1例严重感染患者的伤口中分离出2株h v K P,全基因组测序显示,高毒力基因i r o B-C D N㊁i u c A B C D/i u t A㊁r m p A/A2和p e g均位于插入染色体的特定区域㊂这表明毒力质粒可以整合到染色体中㊂进一步的分析表明,这些过程影响了染色体的功能,进化出的高毒菌株可以垂直传播㊂上述菌株染色体内整合的毒力质粒表明,h v K P可以通过向其他菌株水平转移基因进化,也可以通过垂直传播进化㊂4 C R-h v K P的治疗C R-h v K P作为耐碳青霉烯类肠杆菌(C R E)的一类细菌,目前的治疗方案大多参照C R E的治疗指南㊂碳青霉烯类抗菌药物是治疗C R E最为广泛使用的一线药物㊂美罗培南㊁美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-利巴坦通常用于儿童C R E感染疾病㊂总体而言,美罗培南-法硼巴坦可有效抑制产K P C酶的C R E菌株㊃4353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23生长,具有较高的临床治愈率和较低的副作用,特别是肾毒性较低㊂P A S C A L E等[36]指出,高剂量持续输注美罗培南是治疗特殊情况下C R E的明智选择㊂然而,碳青霉烯类抗菌药物的使用导致耐碳青霉烯类生产菌株的数量增加,增强了临床治疗的难度㊂一些新的抗C R E的抗菌药物也是治疗C R E感染的良好选择,包括头孢他啶-阿维巴坦㊁替加环素联合疗法和多黏菌素㊂使用头孢他啶-阿维巴坦治疗C R K P在临床治愈率和生存率方面表现出良好的治疗效果㊂然而,头孢他啶水解活性高和O m p K35缺乏可能导致产K P C酶的S T11型C R K P对头孢他啶-阿维巴坦的灵敏度降低㊂因此,考虑到不同地区的流行病学情况和菌株产酶的特点,临床用药应因地制宜㊂5结语及展望C R-h v K P在许多国家已经普遍存在,其治疗选择也相对有限㊂质粒的转移及质粒在细菌间的融合和重组是C R-h v K P高突变率和高传播率的关键因素㊂今后的研究还应关注整合到染色体上的C R-h v K P毒力质粒的垂直传播,这可能会为研究C R-h v K P的分子机制带来新的发现㊂参考文献[1]R U S S O T A,MA R R C M.H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l ap n e u m o n i a e[J].C l i n M i c r o b i o l R e 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h h i g h m o r t a l i t y r a t e i n I r a n[J].J G l o bA n t i m i c r o b R e s i s t,2018,15:93-98.[5]K A R L S S O N M,S T A N T O N R A,A N S A R I U,e t a l.I-d e n t i f i c a t i o n o f a c a r b a p e n e m a s e-p r o d u c i n g h y p e r v i r u l e n tK l e b s i e l l a p n e u m o n i a e i s o l a t e i n t h e U n i t e d S t a t e s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(7):e00519-19.[6]C H E N Y,MA R I MU T HU K,T E O J,e t a l.A c q u i s i t i o n o fp l a s m i d w i t h c a r b a p e n e m-r e s i s t a n c e g e n e b l a K P C-2i n h y-p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e,S i n g a p o r e[J].E m e r gI n f e c t D i s,2020,26(3):549-559.[7]A HM E D M,Y A N G Y,Y A N G Y,e t a l.E m e r g e n c e o f h y-p e r v i r u l e n t c a r b a p e n e m-r e s i s t a n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e c o h a r b o r i n g a b l a N D M-1-c a r r y i n g v i r u l e n t p l a s m i d a n d a B l a K P C-2-c a 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v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e i s o l a t e i n E-g y p t[J].B M C G e n o m i c s,2022,23(1):1-9.[11]WY R E S K L,L AM M C,HO L T K E.P o p u l a t i o n g e n o m-i c s o f K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e[J].N a t R e v M i c r o b i o l,2020,18(6):344-359.[12]S A B R I N A N,G I O R G I O M,A L B E R T O A,e t a l.H y p e r-v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e s t r a i n s m o d u l a t e h u m a nd e n d r i t i c c e l l f u n c t i o n s a n d a f f e c t T H1/T H17r e s p o n s e[J].M i c r o o r g a n i s m s,2022,10(2):384.[13]L I U C,G U O J.H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(h y p e r-m u c o v i s c o u s a n d a e r o b a c t i n p o s i t i v e)i n f e c t i o n o v e r6y e a r s i n t h e e l d e r l y i n C h i n a:a n t i m i c r o b i a l r e s i s t a n c e p a t t e r n s,m o l e c-u l a r e p i d e m i o l o g y a n d r i s k f a c t o r[J].A n n C l i n M i c r o b i o l A n-t i m 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c tT h e r,2019,17(10):819-827.(收稿日期:2023-01-26修回日期:2023-08-22)㊃6353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23。
肺炎克雷伯菌耐药分析
肺炎克雷伯菌耐药分析【摘要】目的探讨医院分离1094株肺炎克雷伯菌的产酶情况。
方法采用2012年clsi推荐产超广谱β内酰胺酶（esbls）和碳青霉烯酶的检出方法，主要是纸片扩散法和改良hodge试验。
结果1094株肺炎克雷伯菌产esbls率为69.7%，改良hodge试验阳性株22株。
结论肺炎克雷伯菌的产esbls率一直居高，对碳青霉烯类抗生素的耐药现状十分严峻，临床工作人员应做到密切观察，提前预防。
【关键词】肺炎克雷伯菌；产超广谱β内酰胺酶；碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌是一种重要的条件致病菌，常引起血液、痰液、尿液、胆汁、手术切口、软组织损伤等多个部位感染，也在逐渐成为医院感染重要病原菌之一。
1 资料1.1 菌株来源临床分离肺炎克雷伯菌1094株，采用美国bd公司phoenix100全自动细菌鉴仪进行菌株鉴定。
1.2 质控菌株大肠埃希菌atcc25922。
1.3 药敏纸片与培养基药敏纸片均来自于英国oxoid公司；mh 平板来自于郑州安图生物试剂公司。
2 方法2.1 whonet5.5软件进行统计分析。
2.2 esbls检测方法满足任一抑菌环直径头孢他啶/克拉维酸（30/10 μg）头孢他啶（30 μg）≥5 mm或头孢噻肟/克拉维酸（30/10 μg）头孢噻肟（30 μg）≥5 mm条件的肺炎克雷伯菌为esbls阳性株。
2.3 改良hodge试验取atcc25922配制0.5 mcf，1：10稀释成0.05 mcf，将制备的菌悬液均匀涂满整个mh平板，干燥3～5 min，将10 μg美罗培南纸片贴在mh平板中心，然后用无菌棉签蘸取待测菌或质控菌3～5个菌落，从美罗培南纸片边缘向mh琼脂板边缘划线（20～25 mm），16～20 h观察结果。
3 结果3.1 1094株肺炎克雷伯菌产esbls率为69.7%，对头孢他啶的耐药率为68.2%，对头孢噻肟的耐药率为71.3%，对头孢吡肟的耐药率为68.5%。
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究黄峰;许元元;秦淑国【摘要】目的:探讨耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药基因及耐药特性.方法:对42株耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌进行药敏试验、改良Hodge试验,并采用聚合酶链反应(PCR)方法检测细菌肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)基因.结果:42株耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌中,药敏试验结果显示耐药情况严重,仅对替加环素、阿米卡星、妥布霉素、复方新诺明较敏感.改良Hodge试验及KPC基因检测全部阳性,基因测序为KPC-2型.结论:KPC-2是引起肺炎克雷伯菌耐药的主要原因,应引起临床及实验室的关注.%Objective:To explore the drug resistance gene of Klebsiella pneumoniae carbapenemase,and its resistant features.Methods:The drug sensitivity test and modified Hodge test in 42 strains of Klebsiella pneumoniae carbapenemase were performed,and the KPC gene of bacterium was detected using PCR.Results:The drug resistance in 42 strains of Klebsiella pneumoniae carbapenemase were severe,which was sensitive to the tigecycline,amikacin,tobramycin and cotrimoxazole.The detection results of modified Hodge test and KPC gene were positive,and the type KPC-2 gene was identified.Conclusions:KPC-2 is the major cause of drug resistance of Klebsiella pneumoniae,which should be paid attention to in clinic and laboratory.【期刊名称】《蚌埠医学院学报》【年(卷),期】2017(042)003【总页数】4页(P379-382)【关键词】耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌;耐药机制;改良Hodge试验【作者】黄峰;许元元;秦淑国【作者单位】皖北煤电集团总医院(蚌埠医学院第三附属医院) 检验科,安徽宿州234000;皖北煤电集团总医院(蚌埠医学院第三附属医院) 检验科,安徽宿州234000;皖北煤电集团总医院(蚌埠医学院第三附属医院) 检验科,安徽宿州234000【正文语种】中文【中图分类】R378.99肠杆菌科细菌作为医院感染和社区获得性感染的重要病原菌，可引起呼吸道、尿路等各种部位的感染以及菌血症，近年来由于抗菌药物的大量及不合理使用促进了耐药菌株的迅速扩散。
产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的耐药性分析
产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的耐药性分析熊宜军【摘要】目的：将2009年1月～2011年12月我院培养分离的319株KPN采用双纸片协同试验筛选ESBLs菌株，以美国临床试验室标准化协会（CLSI）2009年版为判断标准。
应用WHONET 5.5软件进行统计学分析。
结果 KPN和产ESBLs KPN的分离率为14.0%和41.7%。
产ESBLs菌株的耐药率远高于非产ESBLs菌株（P＜0.01）。
产ESBLs KPN除对亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿米卡星、呋喃妥因和头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦敏感率较高外，对其他抗菌药物耐药严重。
结论应重视对产ESBLs菌株的监控。
控制易诱导产生ESBLs 的三代、四代头孢菌素的使用。
碳青霉烯类是治疗产生ESBLs最有效的药物。
【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2013(000)015【总页数】3页(P3402-3404)【关键词】肺炎克雷伯菌;超广谱β-内酰胺酶;耐药性【作者】熊宜军【作者单位】抚州市第一人民医院临床药学室，江西抚州 344000【正文语种】中文【中图分类】R446.1肺炎克雷伯菌（KPN）是临床感染中较为常见的致病菌。
近年来KPN中产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株所占的比例逐年升高［1］，且产ESBLs的KPN耐药严重。
为了解KPN的耐药现状，指导临床有效控制KPN感染，对我院2009年1月～2011年12月分离的KPN进行回顾性分析。
报告如下。
1 资料与方法1.1 菌株来源选取2009年1月～2011年12月我院微生物实验室从各种送检标本中培养分离的319株KPN。
同一患者连续分离出相同菌株。
只取首次分离菌株。
1.2 细菌鉴定和药物敏感试验细菌培养按《全国临床检验操作规程》（第三版）进行［3］。
细菌鉴定采用API鉴定系统（购自法国生物梅里埃公司）。
采用双纸片协同试验筛选ESBLs菌株。
药敏纸片及MH琼脂为英国OXoid公司产品。
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的危险因素及耐药机制的研究
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的危险因素及耐药机制的研究胡小飞厉银平刘桂霞彭清臻王锋【摘要】目的探讨耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染的危险因素及耐药机制。
方法对我院2018年6月1日-2019年5月31日57例耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)感染患者和70例碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌(CSKP)感染患者进行回顾性分析。
结果CRKP感染患者主要分布在呼吸科31.6%(18/57)、神经内科21.1%(12/57)、神经外科14%(8/57)和ILU10.5%(6/57)，感染部位以下呼吸道感染78.9%(45/57)和泌尿道感染17.8%(8/57)为主;相比CSKP感染组,使用两种或三种抗生素患者的比例在CRKP感染组中显著增加。
多元L wp U c回归分析显示,1月内使用三代头抱/酶抑制剂、1月内使用碳青霉烯类以及留置尿管为CRKP感染的独立危险因素。
57株CRKP菌株中，有39株(68.4%)携带biKPC基因,6株(10.5%)携带bilMP基因$结论CRKP菌株日见增多，规范化使用碳青霉烯类抗生素，减少或缩短侵入性医疗操作有利于降低CRKP感染的发生率;产KPC型碳青霉烯酶是CRKP菌株对碳青酶烯类耐药的最主要耐药机制。
【关键词】肺炎克雷伯菌;碳青霉烯类耐药;危险因素;碳青霉烯酶基因Risk factors and drrg resistancc mechanism of carbapenem-resistant KUbsieea pnenmoniae infectionHU Xiao-fei,LI Yitfing,LI Gui-fi,PENG Qing-zZee,WANG FengDepartment of RespiratorS and Critical Can Medicine,Xiaogan Hospital0ffiliate0m Wuhan Universito f Science and TecCnology,Xiaogan,Hubei432000,China(Abstract]Objective To investigate the risk factors and drug resistance mechanism of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection.Methods A retrospective analysis was conducted on57patients with carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae(CRKP)infection and70patienO with carbapenem sensitive Klebsiella pneumoniae (CSKP)infection in our hospital from June1,2018to May31,2019.ResUs The patients with CRKP infection weeemainiydisieibuied in eespieaioeydepaeimeni(31.6%),neueoiogydepaeimeni(21.1%),neueosuegeeydepaei-meni(14%)and ICU(10.5%).Loweeeespieaioeyieaciineeciion(78.9%)and ueinaeyieaciineeciion(17.8%) weeeihemain ineeciion paeed wiih iheCSKPineeciion geoup,ihepeopoeiion oepaiienisusingiwooeiheee aniibioiicsinceeased signieicaniiyin iheCRKPineeciion geoup.Muiiipieiogisiiceegee s ion anaiysisshowed ihaiihe use of thPd-aeneration cephalosporins/enzyme inhibitors within one month,carbapenem antibjotics within one month and indwe i ingcaiheieeweeeindependenieik eacioeeoeCRKPineeciion.Oeihe57CRKPHieainH,39(68.4%)cae-ried blaKPC gene and6(10.5%)carried blalMP gene.Conclusion The number of CRKP strains is increasing day by day,standardizing the use of carbapenem antibiotics and reducing or shortening invesive medical procedures are beneeiciaiioeeduceiheincidenceoeCRKPineeciion.Thepeoduciion oeKPCiypecaebapenem isihemosiimpoeiani mechanism oecaebapenem eesisianceoeCRKPsieains.(Keywords]Klebsiella pneumoniae;carbapenem-resistant;risk factor;carbapenemase gene肺炎克雷伯菌是医院获得性感染检出排名仅次于大肠埃希菌的革兰氏阴性杆菌,是造成呼吸道、泌尿道、血流等多个部位感染的重要致病菌之一。
克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌)生物安全评估报告
克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌)生物安全评估报告1000字
克雷伯菌属是一类革兰氏阴性菌，可以在土壤、水体等环境中寄生。
其中肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是一种重要的医院感
染病原体，可以引起各种感染，例如肺炎、泌尿道感染、血流感染等，并且有一定的耐药性。
因此，针对其生物安全评估非常重要。
首先，肺炎克雷伯菌具有较广的耐药性谱，尤其是对多种抗生素的
耐药性。
其主要耐药机制包括菌体外层膜和药物靶点的改变等。
此外，肺炎克雷伯菌还可以产生多种外毒素和内毒素，导致细胞损伤
和机体炎症反应等。
因此，肺炎克雷伯菌的感染对人体健康具有严
重的危害。
其次，肺炎克雷伯菌具有一定的传播能力。
其可在医院内通过人际
接触、污染的物品等途径传播，同时也可通过宿主（如家畜）在环
境中传播。
因此，在医疗机构的环境卫生管理和动物饲养管理等方面，需采取有效措施来防止其传播。
最后，肺炎克雷伯菌在医学和科研领域中也有一定的应用价值。
例
如在研究克雷伯菌耐药性机制、分离与鉴定等方面，可以利用肺炎
克雷伯菌作为研究对象。
综上所述，肺炎克雷伯菌对人体健康具有较大的威胁。
为防止其传
播和感染，需采取有效的防控措施，例如开展严格的感染控制措施、合理使用抗生素等。
同时，也需要深入研究其耐药性机制、生物学
特性以及基因组学等方面的特征，以促进治疗方法的研发和防控措
施的制定。
2020-2021高毒力肺炎克雷伯菌感染研究进展(完整版)
2020-2021高毒力肺炎克雷伯菌感染研究进展(完整版)高毒力肺炎克雷伯菌（XXX，hvKP）是一种重要的病原体，与经典的肺炎克雷伯菌不同，它多在免疫功能健全宿主中引起感染。
该细菌最常见的感染是肝脓肿，常伴随多器官系统的共感染或血流感染，导致严重致残和致死事件。
高毒力肺克最早于1986年以个案形式报道，而后得到广泛关注。
目前，它已成为全球关注的重要病原体之一。
三、高毒力肺克的流行病学特点高毒力肺克在亚太地区和亚裔人群中高发。
它常引起社区获得性感染，多发生在免疫健全人群中，因其较强的致病力使其致残及致死率更高。
高毒力肺克最易引起肝脓肿，常同时或先后伴有远隔器官的共感染，如内源性眼内炎、血源性肺脓肿或脑脓肿等。
了解高毒力肺克的流行病学特点对于临床正确识别和有效治疗相关疾病具有重要意义。
四、高毒力肺克的发病机制高毒力肺克的发病机制复杂，目前尚未完全清楚。
研究表明，高毒力肺克具有多种毒力因子，如鞭毛、胶囊、外膜蛋白、溶血素等。
其中，胶囊是高毒力肺克最重要的毒力因子之一，它可以帮助细菌逃避宿主的免疫攻击。
此外，高毒力肺克还具有多种代谢途径和耐药机制，这使得它在宿主体内更容易存活和繁殖。
了解高毒力肺克的发病机制对于制定有效的预防和治疗策略具有重要意义。
五、高毒力肺克的临床诊疗高毒力肺克感染的临床表现多样，且常伴有多器官系统的共感染或血流感染。
临床诊断主要依靠细菌培养和分离，以及对患者的临床表现进行综合分析。
治疗方案应根据细菌的药敏试验结果和患者的病情进行个体化制定。
目前，对于高毒力肺克的治疗仍存在许多争议，需要进一步的研究和探索。
总之，了解高毒力肺克的起源、定义、流行病学特点、发病机制以及临床诊疗等方面对于预防和治疗相关疾病具有重要意义。
关于高毒力肺克的定义，目前还没有达成一致的看法。
动物模型是鉴定高毒力肺克菌株的方法之一，通过给小鼠接种不同浓度的肺克，可以发现高毒力肺克由于携带特殊的毒力基因，即使接种低剂量的细菌也会导致较高的致死率。