雌激素受体与肿瘤发生的研究进展_谢辛慈

雌激素受体与肿瘤发生的研究进展_谢辛慈
雌激素受体与肿瘤发生的研究进展_谢辛慈

药物生物技术

Pharmaceutical Biotechnology2015,22(2):156 159

雌激素受体与肿瘤发生的研究进展

谢辛慈,吴佳,潘芬芬,姚岑萍,舒建洪,陈健,吕正兵*

(浙江理工大学生命科学学院,浙江杭州310018)

摘要雌激素属于类固醇激素家族,与受体结合后调节靶基因的转录,在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体(Estrogen receptor,ER)是雌激素作用的靶位点,在相关信号通路中起主要作用,参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响,还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生,如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体ERα和ERβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述,为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。

关键词雌激素受体;ERα;ERβ;肿瘤;乳腺癌;结肠癌

中图分类号Q51;R73文献标志码A文章编号1005-8915(2015)02-0156-04

雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素,不仅有重要的生理作用,还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体(Estrogen receptor,ER)是核受体超家族的成员之一,能够调节生殖系统的生长与分化,参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括ERα和ERβ,位于细胞核内,通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1(GPR30)、Gaq-ER和ER-X等[1]。

雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等[2],研究发现,雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关,其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达,显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系[2]。因此,通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究,有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案,为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体ERα和ERβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。

1雌激素受体的生物学特性

1.1雌激素受体的结构

ERα最早于1965被Toft[3]等人发现,1986年由Green[4]等人完成了克隆,被誉为经典的雌激素受体;而ERβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人[5]在大鼠的前列腺细胞中发现,同年由Mosselman等人[6]完成了人ERβ的克隆。

ERα和ERβ结构相似,N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区:A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1,该区ERα与ERβ仅有15%的同源性[7];C区为DNA结合区,即DBD,包括2个锌指结构,能与靶基因中的雌激素反应元件(Estrogen response element,ERE)结合。D区为铰链区,核受体通过弯曲、旋转来改变构象,使受体以最佳的构型与配体结合,具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能;E区为激素配体结合区域,即LBD,含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列,能与调节蛋白相互作用[8]。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2,是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分

图1ER的结构示意图

1.2雌激素核受体(nER)介导的信号通路

1.2.1经典的ERE模式无配体时,nER与热休克蛋白Hsp90结合,形成寡聚体复合物,封闭受体DBD,使其处于非激活状态。雌二醇(E2)与ER结合后,引起ER构象变化,产生游离的Hsp90,nER以同源或异源二聚体形式结合到靶基因ERE上[7],受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区,进而改变基因的转录水平,促进或抑制相关基因或蛋白的表达,最终产生相

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*收稿日期:2014-05-05修回日期:2014-12-01

基金项目:浙江省新苗人才计划项目(No.2013R406021)。

作者简介:谢辛慈(1993-),女,浙江杭州人,研究方向为生物制药。

*通讯作者:吕正兵(1969-),男,安徽人,教授,主要研究方向为生物制药。

谢辛慈,等:雌激素受体与肿瘤发生的研究进展

应的生理、病理效应。

1.2.2非配体依赖的基因组模式在没有雌激素的情况下,生长因子激活的细胞内信号途径诱导nER与ERE结合以调节基因的转录。各种生长因子通过GF受体→Ras→Raf→MAPKKK→MAPKK→MAPK磷酸级联反应,使nER磷酸化而激活[7]。例如胰岛素样生长因子(IGF)和表皮生长因子(EGF)均可通过这种不依赖雌激素的方式发挥生理效应。1.2.3非ERE依赖的基因组模式雌激素受体可通过蛋白质相互作用,调节一些转录因子的活性,从而多种无ERE 的雌激素敏感基因会有所表达。研究表明nER可能通过与AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质-蛋白质相互作用,进而调节靶基因转录。

1.3雌激素膜受体(mER)介导的信号通路

雌激素与mER结合,通过激活细胞内信号级联放大反应[9],促进细胞内多种信号分子如MAPK、AKt等通过蛋白之间的相互作用快速激活,以及相关信号分子的磷酸化,一般在数分钟左右作用达峰值,从而产生非基因组效应发挥作用。

2雌激素受体与靶器官肿瘤的发生

2.1雌激素受体与乳腺癌的发生

研究表明,雌激素受体α、β是乳腺等组织产生应答反应的重要受体,其基因表达与乳腺癌的相关性逐渐成为研究的热点,目前以雌激素受体为靶向治疗乳腺癌也取得了较多进展并已有用于临床。

研究认为[10],雌激素信号途径可激活相关基因而刺激乳腺细胞不断增殖,增加DNA复制错误率,产生基因损伤或突变,并使生长因子积累。当这些突变涉及DNA修复、凋亡等关键环节时,就有可能引发细胞的恶性转化并最终导致肿瘤的发生。雌激素可通过ERα通路介导mRNA及蛋白的上调,从而诱导下游调节基因表达,引起乳腺癌细胞增殖。由此可得出ER过度表达可能会刺激乳腺的癌前变化并最终导致癌症的发生。

在乳腺中,ERβ在乳腺导管及小叶上皮以及间质细胞中均有表达,而ERα仅存在于乳腺导管及小叶上皮中,并不在间质细胞中表达。研究表明[11],用免疫组化法在正常乳腺上皮中只能检测到少量ERα,而几乎所有导管上皮不典型增生病灶都高表达ERα,并且表达不存在年龄差异,这表明ERα在乳腺癌的发生发展中可能起到促进作用。Zhao等[12]对HEK293乳腺癌细胞系研究表明,ERβ2能抑制ERα的表达,从而解释了ERβ2总是伴随ERα阴性表型的现象,该研究证实了ERβ2对ERα介导的乳腺癌的发展有影响作用。刘睿等[13]在ERα阳性的乳腺癌中发现,ERα与ERβ成负相关,并且ERβ在正常乳腺组织、乳腺增生组织、原位癌及浸润癌中的表达率依次下降。这些结果提示在乳腺癌发生发展过程中ERβ可能起抑制癌基因的作用。然而,也有研究[14]发现ERβ可能促进乳腺癌转移。

他莫昔芬(TAM)是临床上应用最早、最多的雌激素受体调节剂,可模拟雌激素作用,直接结合ER,通过改变其受体构象,干扰RNA转录,用于ER阳性乳腺癌的治疗[14]。ER阳性乳腺癌患者使用5年TAM后,年病死率明显下降[15]。氟维司群是通过减少ER数量来抑制雌激素作用的新型药,其对TAM治疗无效的乳腺癌患者仍有效[16]。

内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌最有效的治疗途径,但直接以ER作为靶点的研究较少,多以ER作用信号通路上的其它分子作为靶点,如人类表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-IR)等。尽管目前大多数信号通路靶向制剂都还处于Ⅰ期或小范围Ⅱ期临床试验阶段,但一些研究已取得令人鼓舞的结果[17]。然而其有效性通常受到耐药的制约,这是内分泌靶向治疗不可避免的挑战。

2.2雌激素受体与子宫内膜癌发生

有研究[20]表明细胞癌变后,部分细胞受体丧失了对性激素的识别功能,由激素依赖性转化为非依赖性的去分化特征,当癌细胞的恶性程度达到一定水平时,其组织就会失去性激素受体,从而支持了子宫内膜癌为性激素依赖肿瘤,受性激素的影响和调节。Bircan等[18]研究发现癌变后ER含量显著下降,说明ER的丢失和增加与细胞的恶性转变有关。郑晓霞等[19]研究发现子宫内膜癌中ER的表达率明显低于子宫内膜不典型增生和正常增生期的子宫内膜,子宫内膜不典型增生中的表达也明显低于正常增生期的子宫内膜,再次肯定了ER与细胞的恶性转变有关。陈丽珍等[20]进一步研究发现ER的缺失加速子宫内膜癌病情的恶化。

也有学者认为在雌激素的长期持续刺激又缺失孕激素的情况下,子宫内膜可能发生异常增生或癌变。吴圣明等[21]认为雌激素与受体结合形成活化的复合物后,转入染色体的特定部位,启动细胞转录合成新的mRNA,从而促进细胞的有丝分裂和增殖。但这一过程增加了内膜腺体细胞的突变率及增殖过程中的错配率,从而增大内膜癌发生的几率。程秋蓉等[22]研究发现ER阳性表达与肿瘤肌层浸润深度和子宫外病灶有关,发现ER的阳性表达在子宫内膜癌的发生、发展、复发中起重要作用。

对于雌激素受体靶向的治疗仍处于起步阶段,万璟等[23]研究显示在子宫内膜癌细胞中沉默PELP1/雌激素受体非基因组活性辅助调节因子(PELP1/MNAR)基因的表达能抑制细胞生长、使细胞阻滞在G1期,下调ER靶基因蛋白表达,PELP1/MNAR有望成为子宫内膜癌治疗的潜在靶点。张倩等[24]成功的利用中药方靶向给药方法祛除增生的子宫内膜,为临床治疗提供了新的思路和方法。

3雌激素受体与非靶器官肿瘤

3.1雌激素受体与结肠癌发生

结肠为雌激素的非靶器官,对于ER在结直肠癌中的

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药物生物技术第22卷第2期

作用,研究结果并不一致,ERα和ERβ在结直肠癌中的作用可能不同。Campbell等[25]的研究表明正常的结肠黏膜均表达ERαmRNA与ERβmRNA,且后者水平较前者高。Konstantinopoulos等[26]研究发现正常的结直肠黏膜组织中ERβ蛋白大量表达,而在癌组织中表达明显下降,且分化好的癌组织中其阳性率也高于低分化癌,其表现出的ERβ的选择性丢失与结肠癌进展和低分化程度相关。Wong等[27]通过对91例结直肠癌病例研究发现,在原发性结直肠癌中,ERβ1缺失程度越高,结肠癌细胞分化程度越差,ERβ2缺失越高,癌细胞发生淋巴转移几率越大。

有研究发现,ERβ对结肠癌的发生具有抑制作用。许飞等[28]发现ERβ可以通过配体非依赖性和配体依赖性的方式抑制大肠癌细胞的增殖与侵袭转移,并诱导凋亡。而Wada Hiraike等[29]对ERβ在结肠上皮细胞中的作用进行研究,显示在ERβ基因敲除模型小鼠的结肠中,细胞增殖的数量较高,管腔上皮细胞更新速度较野生型小鼠快,细胞凋亡减少,研究表明ERβ在维护结肠上皮组织形态方面有重要作用。由此得出,ERβ的缺失使得结肠癌的发病几率增加。

3.2雌激素受体与肺癌的发生

雌激素受体不仅存在于乳腺癌组织中,也广泛存在于非雌激素作用的靶器官肿瘤组织,包括肺癌组织[30]。近年来有不少研究表明女性肺癌的发生率是男性的2.5倍[31],深入研究表明,雌激素与肺癌的发生密切相关。研究发现,腺癌中ERβ表达显著高于鳞癌,ERβ可能在非小细胞肺癌中尤其是肺腺癌的发生过程中起重要作用。在非小细胞肺癌中主要表达的ERβ,多数研究表明,ERβ的表达高于ERα,也有少数研究显示,ERα在肺癌组织中不表达[32]有Skov等[33]研究发现,非小细胞肺癌组织ERβ阳性表达的女性患者死亡率明显高于男性。Ali[34]等的研究提示,雌激素在肺癌的转移扩散中起到重要作用,其作用机制可能是通过刺激产生尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物,促进纤维蛋白溶酶形成,降解细胞外基质,从而有助于癌细胞向周围组织的扩散和转移。

目前诸多的临床前研究显示针对ER信号通路的靶向治疗肺癌具有较好的效果。多项研究[35]表明选择性雌激素受体调节剂TAM对非小细胞肺癌有明显的抗增殖作用;Marquez等[36]报道,在卵巢切除后的裸鼠肺腺癌A549细胞皮下移植瘤模型中,选择性雌激素受体下调剂氟维司群能够有效抑制肿瘤的生长,与厄洛替尼联用可产生明显的协同抑制效应。另外,一些多靶点联合治疗策略也处于早期临床研究。但肺癌的抗雌激素治疗在临床上应用的最终评价仍需雌激素促肺癌机制的进一步深入研究以及大样本前瞻性的规范研究提供支持和依据。

4结论与展望

综上所述,雌激素受体不仅在靶器官的肿瘤发生中起重要作用,在其非靶器官肿瘤的发生过程中也具有很大影响。ERα与ERβ在乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌中的表达会发生特异性变化,提示在这些肿瘤的发生过程中ERα与ERβ可能起重要作用。目前以雌激素受体为靶点的药物研发在乳腺癌的治疗中已取得一定成果,其靶向药物的研发不仅局限在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官肿瘤方面,针对雌激素受体信号通路的靶向治疗在肺癌等非靶器官肿瘤中的应用也逐渐受到重视。目前临床上已经把ER作为肿瘤检测指标之一,更进一步说明了ER在肿瘤发生过程中的重要地位。但目前对于ER与肿瘤发生分子机制之间的关系尚未完全明确,还需进一步的研究。

ER与肿瘤发生分子机制之间关系的研究,可以让我们更深入的了解ER在相关肿瘤的生理及病理过程中发挥的作用,进而对雌激素相关肿瘤的诊断、治疗、预后及预防提供更健全的理论支持,对推动现有治疗方法的完善与新的思路与治疗方法的产生均具有积极的现实意义。

参考文献

[1]梅春霞,张吉强.雌激素受体[J].生命的化学,2010,30(4):590-594.

[2]唐和孝,曾敏,廖永德.雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的研究[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(3):235-240.

[3]Nanda K,Bastian LA,Hasselblad V,et al.Hormone placement therapy and the risk of colorectal cancer.ameta-analysis[J].

Obstet Gynecol,1999,93(5Pt2):880-888.

[4]Schild-Hay LJ,Leil TA,DiviRL,et al.Tamoxifen induces expres-sion of immune response-related genes in cultured normal human

mammary epithelial cells[J].CancerRes,2009,69(3):

1150-1155.

[5]Toft D,Gorski J.A receptor molecule for estrogens:isolation from the ratuterus and preliminary characterization[J].Proc Natl Acad

Sci USA,1966,55(6):1574-1581.

[6]Green S,Walter P,Kumar V,et al.Human estrogen receptor cDNA:sequence,expression and homology toverb2A[J].Nature,1986,320(6058):134-139.

[7]谭小宁,周知,谢小雷,等.雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用[J].生命科学,2011,23(10):969-974.[8]王雪莹,王瑞安.雌激素受体在肿瘤中的生物学作用[J].现代肿瘤医学,2012,20(3):625-630.

[9]孙丽芳,王建六,张丽丽,等.雌激素受体ERα36在子宫内膜癌组织中表达及临床意义的初步研究[J].现代妇产科进展,2011,20(2):97-100.

[10]杨蕾,秦占芬,蒋湘宁.雌激素致乳腺癌机制的研究进展[J].肿瘤防治研究,2006,33(11):147-149.

[11]刘英华,何宁,姜淑卿,等.雌激素及雌激素受体拮抗剂对人乳腺癌细胞MCF-7中雌激素相关受体表达的影响[J].环境

与健康杂志,2011,28(8):667-680.

[12]Murphy LC,Simon SL,Parkes A et al.Altered expression of estro-

851

谢辛慈,等:雌激素受体与肿瘤发生的研究进展

gen receptor coregulators during human breast tumorigenesis[J].

CancerRes,2000,60(22):6266.

[13]刘睿.雌激素受体亚型ERα和ERβ在乳腺癌中的表达及意义[J].中国实验诊断学,2012,16(6):1092-1094.

[14]王莹,刘曼华,曹新建,等.上皮性卵巢癌雌激素受体β甲基化检测的研究[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(2):111-115.[15]Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast

cancer on recurrence and15-year survival:an overview of the

randomised trials[J].Lancet,2005,365(9472):1687-1717.[16]Howell A.Pure oestrogen antagonists for the treatment of advanced breast cancer[J].EndocrRelat Cancer,2006,13(3):

689-706.

[17]贾晓青.克服乳腺癌内分泌耐药的靶向治疗[J].肿瘤,2013,33(1):91-96.

[18]韦尉东,谢小明.后曲妥珠单抗时代的乳腺癌靶向治疗[J].广东医学,2010,31(2):133-136.

[19]郑晓霞,张宁,郭伟男,等.雌激素受体、孕激素受体及增殖细胞核抗原在子宫内膜癌中的表达及意义[J].疑难病杂志,2011,10(7):515-516.

[20]陈丽珍,沈菲.ER、PR检测在子宫内膜癌的价值[J].赣南医学院学报,2011,31(2):218-219.

[21]吴圣明,冯震博,李佳.ER、PR在子宫内膜癌中的表达及其临床意义[J].右江民族医学院学报,2011,33(1):6-8.

[22]程秋蓉,马玲,罗雪梅,等.子宫内膜癌ER、PR的表达及其临床意义[J].中国实用医药,2008,3(15):1-2.

[23]万璟,李小毛.RNAi沉默PELPI/MNAR基因对子宫内膜癌细胞增殖和细胞周期的作用[J].中山大学学报,2013,34(6):

811-818.

[24]张倩,贺风杰.中药对方对雌激素负荷去势大鼠E2、ER、ERα、ERβ表达的影响[J].按摩与康复医学,2011,2(4):25-26.[25]Walter P,Green S,Greene G,,et al.Cloning of the human estro-gen receptor cDNA[J].Proc Natl Acad Sci USA,1985,82:7889-

7893.[26]Konstantinopoulos PA,Kominea A,Vandoros G,et al.Estrogen receptor beta is abundantly expressed in normal colonic mucosa,but declinesin colon adenocarcinoma paralleling the tumor's dedi-

fferention[J].Euro-pean Cancer,2003,39(9):251.

[27]Wong NA,MalcomsonRD,Jodrell DI,et al.ERbeta isoform expression in colorectal carcinoma:an in vivo and in vitro study of

clinicopathological and molecular correlates[J].J Pat hol,2005,207(1):53-60.

[28]许飞,王国斌,蔡开琳,等.雌激素受体β过表达对大肠癌细胞侵袭的影响[J].实用医学杂志,2010,26(8):1282-1285.[29]Wada-Hiraike O,Imamov O,Hiraike H,et al.Role of estrogen receptorβin colonic epithelium[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(21):2959.

[30]李春杰,孙建立.雌激素表达与肺癌发生发展关系的研究进展[J].肿瘤防治研究,2009,36(11):987-990.

[31]Shao DH,Wang XW.Roles of estrogen receptor-alpha and beta in non-small cell lung cancer[J].Chinese J Canc Bioth,2010,17

(2):237-241.

[32]杨琴,甘亚平,张明.雌激素受体α、β在非小细胞肺癌患者中的表达及其临床意义[J].肿瘤学杂志,2013,19(3):

206-209.

[33]Skov BG,Fischer BM,Pappot H.Oestrogen recptor beta over expression in males with non-small cell lung cancer is associated

with better survived[J].Lung Cancer,2008,59(1):88-94.[34]Leissner P,T Verjat,T Bachelot,et al.Prognostic significance of urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibi-

tor1mRNA expression in lymph node and hormone receptor posi-

tive breast cancer[J].BMC Cancer,2006,6216.

[35]许利强,廖永德,唐和孝,等.基于雌激素受体信号通路的肺癌靶向治疗研究进展[J].中国肺癌杂志,2011,14(9):

727-732.

[36]Marquez-Garban DC,Chen HW,Fishbein MC,et al.Estro-gen receptor signaling pathways in human non-small cell lung

cancer[J].Steroids,2007,72(2):135-143.

Advances inResearch of EstrogenReceptor in Tumor Development

XIE Xin-ci,WU Jia,PAN Fen-fen,YAO Cen-ping,SHU Jian-hong,CHEN Jian,LV Zheng-bing*(School of Life Science,Zhejiang Sci-Tech University,Hangzhou310018,China)

Abstract Estrogen which belongs to the steroid hormone family plays an important role in maintaining life through regulating the tran-scription of target genes by bonding receptors.Estrogen receptor is the target site of estrogen which plays a major role in some signaling pathways and regulates life activity.Abnormal expression of estrogen not only influence tumors in target organs such as breast cancer,ovarian cancer and endometrial cancer greatly,but also influences tumors in non-target organs such as colon cancer and lung cancer.Ever since the estrogen receptors were discovered,its value as a prognostic or predictive factor in cancer and its potential as a novel target for pharmacological intervention is being investigated.In this paper,advances in research of classic nuclear estrogen receptor—ERαand ERβin tumor development were summarized which could provide a theoretical basis for the prevention and treatment of estrogen tumor.

Key words Estrogen receptor,ERα,ERβ,Tumor,Breast cancer,Lung cancer

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2016年ASCO癌症研究进展年度报告

【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 2月4日美国临床肿瘤学学会(ASCO)发布了《2016年ASCO癌症研究进展年报》,免疫治疗被评为2015年癌症研究的最大进展。 【精华】2016年ASCO癌症研究进展年度报告 “免疫治疗是癌症领域最具革命性的突破,这种新疗法不仅改善了患者的生活,也为未来的研究指明了方向。”ASCO主席Julie M. Vose医生说道,与过去相比,今天所取得的成交是不可想象的。精准医学时代,我们不再简单的根据癌症的种类和分期进行治疗,而是基于每个患者和肿瘤的基因组谱。 免疫治疗的概念其实很简单:利用身体的免疫系统攻击癌细胞。但开发相关的药物却相当困难,好在经过几十年大胆创新、不断奉献以及大量资金的支持证明这一领域还是值得冒险的。 这些年在抗击癌症的路上我们所取得的成就 2011年FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂用于治疗黑色素瘤,该药物出现前这种癌症的患者通常只能活几个月,新的免疫疗法可使患者的生命延长几年,而黑色素瘤仅是冰山一角,免疫疗法在其他肿瘤中也大放溢彩,包括晚期肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤。 这段时间内,FDA新批准了10个抗癌药物,其中2个是全新创造的:

?奥拉帕尼(Lynparza):用于治疗BRCA突变的晚期浆液性卵巢癌,这是这一领域30年来最重要的进展 ?帕博西尼(Ibrance):用于治疗晚期乳腺癌,凭借其全新的作用机制,帕博西尼为雌激素受体阳性乳腺癌提供了一种“全新治疗选择” 胶质母细胞瘤的全新治疗手段 该报告重点强调的是一种实验性癌症疫苗Rindopepimut (CDX-110) 治疗复发胶质母细胞瘤的2期临床试验初步结果。与单用阿瓦斯丁(8.8个月)相比,rindopepimut与阿瓦斯丁联合运用可使患者中位生存期提高到12个月。该药的作用靶点是EGFRvIII突变基因,四分之一胶质母细胞瘤患者具有这一突变基因。 另外一种全新治疗手段是肿瘤治疗电场(TTFields),该装置可产生中频交变电场,诱导某些特定类型的癌细胞凋亡,且毒副作用小。NovoTTF-100A装置2011年获FDA批准,用于治疗成人复发胶质母细胞瘤,2015年FDA因其与替莫唑胺联用可改善生存而扩大了NovoTTF-100A装置的适应症,现在它也可用于治疗初诊的胶质母细胞瘤。 乳腺癌治疗进展 该报告重点强调的乳腺癌方面进展我们以前都报道过: ?SOFT试验自2003年12月至2011年1月共纳入3047例患者,随机分成3组,分别予他莫昔芬、他莫昔芬+OFS(卵巢功能抑制)、依西美坦+OFS治疗

雌激素的作用机制概述

雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用,激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外,膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体(nER)和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2012)09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂,在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的,它们分别由不同的基因编码,属于配体诱导的转录因子,是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同,主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件(ERE)上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达,可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应,现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应,这些效应包括激活腺甘酸环化酶(AC),MAPK,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外,雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来,已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制,但仍需解决的问题还有很多,如发挥具体非核效应的 受体的性质,在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的,经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应:ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中,通过结合到雌激素反应元件(ERE)上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基,丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能,如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER,这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素(E2)除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制,因此可确定mER的参与,并且,使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白(E2-BSA)能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。

性激素与肺癌

【关键词】肿瘤 肿瘤是指机体正常组织细胞在不同的始动因素与促进因素作用下,产生异常增殖及分化所形成的新生物,它已成为严重威胁人类生命健康的一种疾病;恶性肿瘤是继心脑血管疾病之后的人类第二大致死病因。在我国,肺癌是人们常见的一种恶性肿瘤,居各种恶性肿瘤发病率之首[1]。因此,对于肺癌的防治研究尤其重要。 早在1977年,fairlamb等[2]就发现伴乳房发育的男性肺癌患者外周血中雌二醇(estradiol,e2)水平增高,睾酮(testosterone,t)水平降低。国内研究表明,与肺良性疾病及正常人相比,男性肺癌患者外周血中雌二醇增高,睾酮水平下降,e2/t比值升高,说明肺癌患者机体内存在性激素的失衡和紊乱[3,4]。 1 性激素受体与肺癌 目前,有关肺癌肿瘤组织中雌激素受体(er)及孕激素受体(pr)研究较为突出。张海青等[5]应用免疫组织化学方法检测159例肺癌标本,结果显示肿瘤组织中雌激素受体(er)和孕激素受体(pr)总阳性率为49.1%(78/159)和74.8%(119/159),er、pr阳性表达率与肺癌组织学类型相关。而陈东义等[6]应用同样方法检测结果er阳性率为60.7%(74/122),pr阳性率为50.0%(61/122),er、pr与性别、年龄、组织类型和临床病理分期无关,而与癌组织分化程度及预后关系密切,并提出雌激素可能通过er、pr对部分肺癌的发生发展起作用,对其采用内分泌治疗肺癌可能取得效果。对女性肺癌患者外周血白细胞的雌激素受体和雄激素受体(ar)变化的放射配体结合分析研究显示,血液中白细胞er 受体明显增高,ar受体明显降低,er/ar较正常组明显升高[7]。动物实验研究也同样证实了肺恶性肿瘤中存在性激素受体增多现象[8]。 2 性激素与肺癌 大量的流行病学调查资料表明,男女两性间的肺癌发病率有明显差异,男女比为3~5∶1,不同的致癌因素所诱发的肺癌细胞类型不同,其构成比也有性别差异,男性以鳞状细胞癌为主,女性以腺癌为主。hammer[9]和churg[10]等认为,人类肺癌在两性之间存在明显差异是由于性激素水平差异所致。 周向东等[4]采用磁性微粒分离的免疫酶联分析法检测男性肺癌患者外周血中性激素水平,结果显示与正常组织相比,肺癌患者血清中t水平降低,e2水平及e2/t明显升高,e2水平与e2/t比值与肿瘤大小和病理分期有密切关系;研究提出临床检测性激素水平有助于男性肺癌的诊断,并对判断病期具有一定辅助价值。国内外相关研究也证实了肺癌患者外周血中雌激素增多、雄激素水平降低[2,3]。但也有不同的研究结果。吴兆红等[11]通过随机检测34例男性肺癌患者的雄激素水平和t细胞亚群研究中发现,肺癌患者中e及t水平均较对照组明显下降,同时存在细胞免疫功能的下降,该研究推测机体细胞免疫功能在男性肺癌中对性激素的变化起一定作用,可能通过某些机制使睾丸分泌功能减退,并提出了内分泌治疗肺癌的新方法。虽然各种研究方法不同,结论有所不同甚至截然相反,但大多数学者研究认为肺癌患者血清中存在性激素的失衡与紊乱。

雌激素受体(ER)免疫组化试剂盒

雌激素受体(ER)免疫组化试剂盒 该试剂盒以 HRP 标记的链霉亲和素复合物(HRP Streptavidin Conjugate,HRP-SA)为基础,可用于检测细胞、组织内的特异性雌激素受体(ER)抗原。该试剂盒具有灵敏度高、特异性强、定性定位准确、背景清晰。在所用的雌激素受体(ER)一抗与相应靶抗原结合后,用生物化二抗与一抗特异性结合,最后加入HRP-SA,形成抗原—特异一抗—生物素化二抗—HRP-SA 复合物,显微镜下观察成像。 试剂盒所含试剂: 试剂A 通透液:0.1% Triton-X 100 10 mL(选用) 试剂B 2 瓶封闭缓冲液(封闭用) 10 mL/瓶 试剂C (原装进口分装)已稀释的即用型雌激素受体(ER)一抗(2.5ml) 试剂D (原装进口分装)生物素化羊抗兔IgG 1 支 (浓度1.5 mg/mL,稀释比为1:300~1:500)50 μL+抗体稀释液20ml 试剂E HRP-SA 复合物1 支(浓度1 μM,稀释比1:50~1:200)100 μL 试剂F DAB 显色液 5ml 用户自备试剂:雌激素受体(ER) 1. 10mM TBS(pH7.2~7.4) 三羟基氨基甲烷1.21g 氯化 钠7.6g 加蒸馏水800mL,浓盐酸调pH 值至7.2~7.4,最后定容至1000mL

TBS-T:TBS+Tween 20(0.05%体积比) 2.抗原修复液(依检测抗原不同而选择不同的修复液) 10mM pH6.0 柠檬酸缓冲液 柠檬酸0.38g 柠檬酸三钠2.45g 加蒸馏水900mL,浓盐酸调pH 值至6.0,最后定容至1000mL 或:0.5M EDTA 修复液(pH8.0) EDTA·2H2O 186.1g 雌激素受体(ER) 柠檬酸三钠2.45g 加蒸馏水700mL,用10mM NaOH 调pH 值至8.0,最后定容至1000Ml 3. 缓冲甘油封固剂10 mL 4. Tween 20 5 mL 石蜡包埋组织切片免疫染色 实验步骤(建议方案): 石蜡包埋组织切片3~4μm 厚度 1.烤片:将待做切片置于切片架上,于60℃恒温烤箱中至少烤1 hr; 2.脱蜡:切片放入盛有二甲苯的容器中脱蜡3 次(即二甲苯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ),每次10 min; 3.水化:切片经下行酒精水化,无水乙醇5min,95%乙醇2 次(每次2min),85% 乙醇2 min;75%乙醇2min,自来水冲洗,ddH2O 洗2×2min; 4.抗原修复:根据抗体说明书推荐方法进行抗原修复,常采用高压、微波(温度达到98~100℃)或酶消化修复法,室温自然冷却,自来水冲洗,ddH2O 洗2×2min,TBS 洗涤(2×2min)(具体修复方法见附1)* 注:有些抗原勿需修复,直接进入第5 步封闭。 5.封闭:滴加试剂B,37℃湿盒孵育30 min; 6.加一抗:滴加用试剂C(即用型一抗),37℃湿盒孵育2 hr 或4℃过夜; 7.洗涤: TBS-T 洗涤(3×5 min);雌激素受体(ER) 8.封闭:滴加试剂B,37℃湿盒孵育10 min; 9.加二抗:滴加用抗体稀释液稀释的生物素化二抗(试剂D),37℃湿盒中孵育30 min; 10.洗涤: TBS-T 洗涤(3×5 min); 11.封闭:滴加试剂Tween 20,37℃湿盒孵育封闭20 min; 12.加HRP-SA:滴加用试剂C 稀释的试剂E(1:50~200,终浓度5~20 nM),37℃湿盒中孵育30 min; 13.洗涤: TBS-T 洗涤(3×5 min),TBS 洗涤(2×5 min); 14.显色:应用DAB 溶液(试剂F)显色; 15.复染:自来水充分冲洗,复染,脱水,透明; 16.封片:待组织标本干后,用试剂缓冲甘油封固剂封片;

雌激素与癌症的关系

雌激素与癌症的关系 癌症的发生与体内雌激素水平有关 许多癌症患者会有数月甚至长年挥之不去的疲劳感,英国一项最新研究说,如果进行快走或骑自行车等有氧锻炼,能够帮助消除这种疲劳感。 “哪怕最微小的活动,比如一边看电视一边举饮料罐,对癌症患者都是有益的。”美国癌症学会发布的指导手册重点强调锻炼可防癌症复发。而美国《国家癌症研究院杂志》(JNCI)则在今年4月撰文指出,运动应成为癌症标准治疗的一部分,体能锻炼可降低肿瘤患者死亡率。 此项研究也获得中华医学会心身医学分会主任委员何裕民的认可。他说体能锻炼可强化免疫机能。他曾在江苏南通做过样本调查,发现常参加体能锻炼的患者,五年生存率与生存质量均有所提高。他建议肿瘤患者从事长期的轻中等强度的有氧运动。如慢跑、爬山、太极拳等。 据介绍,疲劳感是一种与癌症和癌症治疗相关的常见副作用,它可以持续数月甚至数年,过去医生往往建议有疲劳感的癌症患者休息,但长期不动又会造成肌肉萎缩等不良后果。这种疲劳感还常常使得有些癌症患者不愿意继续接受治疗。 英国西英格兰大学研究人员在医学刊物《科克伦图书馆》上报告说,他们调阅了过去几十份相关研究中超过4000名癌症患者的资料,分析显示,如果在接受癌症治疗的过程中或治疗后进行有氧锻炼,比如快步走路或骑自行车,都有助于消除这种疲劳感。但是如果进行的是负重类型的锻炼,则没有发现有消除疲劳感的效果。 据研究癌症的发生与体内雌激素水平有关,雌激素偏高的女性易患某些癌。近代研究运动能降低雌激素水平,经常体育锻炼的女性,其体内雌激素水平明显降低。美国有人对经常参加体育锻炼的女性与不爱运动的女性进行调查发现,经常参加体育锻炼的妇女比同龄组不爱运动的妇女其患子宫癌、乳腺癌的机率少2.3倍。初步认为这是运动降低雌激素水平,从而减少癌症的发生。 长期体育锻炼的人能减少电荷,使人消除疲劳,缓解精神紧张,而精力充沛。体育锻炼还能刺激脑下垂体。使之释放5-羟色胺物质,有助人们甜睡。所以当今人们认为体育运动具有镇静作用就是这个道理。

雌激素的作用机制概述

雌激素的作用机制概述 发表时间:2012-09-27T10:44:16.763Z 来源:《医药前沿》2012年第9期供稿作者:刁爱芹[导读] 雌激素通过核受体发挥其转录调节作用,与辅因子的相互作用或结合到ERE上。 刁爱芹 (江苏泰州职业技术学院 225300) 【摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用,激活膜受体后能激活许多蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外,膜受体介导的信号通路也可以通过磷酸化核受体(nER)和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2012)09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂,在男性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体ERβ来调节的,它们分别由不同的基因编码,属于配体诱导的转录因子,是核受体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同,主要是由于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件(ERE)上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达,可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应,现已证明了雌激素可调节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应,这些效应包括激活腺甘酸环化酶(AC),MAPK,磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)或增加胞内钙离子浓度等。快速的信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外,雌激素激活的信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来,已有许多实验证明了核受体非核效应的分子机制,但仍需解决的问题还有很多,如发挥具体非核效应的受体的性质,在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的,经典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应:ER结合E2后使ER从抑制性复合体中释放并形成同源二聚体转入到核中,通过结合到雌激素反应元件(ERE)上并招募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基,丝氨酸残基磷酸化后可调节许多受体功能,如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER,这些信号途径还可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素(E2)除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并不会受到蛋白合成抑制剂的抑制,因此可确定mER的参与,并且,使用膜不通透性雌激素如E2结合牛血清白蛋白(E2-BSA)能模拟E2膜信号转导途径引起的快速反应。在乳腺癌细胞和内皮细胞中研究发现,E2或E2-BSA能激活MAPK,MAPK由MAPK激酶(MEKs)使特定部位的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化从而被激活。MEKs自身可被许多激酶像Raf蛋白激活,然后受到Ras家族成员的调节。mER与E2结合后引起受体酪氨酸激酶(RTK)像EGF和IGF-1受体活化,通过蛋白复合体转导信号,致使Ras的活化。除了这条通路外,MAPK的激活还可以受到G蛋白偶联受体通过受体酪氨酸激酶Src和PI3K信号通路的调节,胞内钙离子也能调节Ras的活性[7, 8]。 Src-PI3K-Akt-eNOS模式是内皮细胞中调节E2依赖的NO释放的一条通路。从mER发出的信号通过G蛋白和Src复合体转移到PI3K上,然后PI3K激活Akt从而激活eNOS。PLC-PKC-cAMP-PKA是神经元中E2调节K+流的一条通路,肠细胞中E2也能激活这条通路从而改变胞内Ca2+浓度[4]。 3.3 mER信号通路调节非nER的转录因子 活化的信号通路如MAPK和PKA能影响许多非ER转录因子的磷酸化状态,从而改变其他基因的表达,因此,mER介导的信号级联途径则是E2调控基因表达的另一种机制。 许多转录因子都受到mER依赖的信号通路的调控,如CREB。在脂肪细胞和结肠癌细胞中,E2或E2-BSA可通过MAPK通路诱导CREB 的转录激活,CREN激活后引起许多基因像c-fos和UCP-2的表达。而在成神经瘤细胞中,mER通过cAMP-PKA这条信号通路激活CREB,诱导神经降压肽基因的表达。这个例子可反应许多通过mER介导的细胞特异性的信号通路的调控[9]。 血清反应因子(SRF)和ELK1也是mER介导的转录因子,它们调控c-fos的表达。在人MCF-7乳腺癌细胞中,SRF可通过MAPK和PI3K两条通路激活,这表明不同的信号通路能够协同发挥作用[9]。 在血管内皮细胞中发现有一大群基因可通过mER介导PI3K信号通路调控。E2处理40min后可上调大约有250个基因表达,使用PI3K通路抑制剂LY294002后会抑制这一反应[10]。许多典型的mER介导的基因还可由nER和其他转录因子直接的相互作用调控,因此,在以后的研究基因表达的调控中,除了考虑mER信号通路的作用外,还需考虑nER和其他转录因子间的相互作用。 3.4 E2的膜效应调节其核效应 已知E2处理后能增加nER的磷酸化状态,且突变重要的磷酸化位点能降低nERs的转录活性。如在人HEK293细胞和MCF-7细胞中,E2处理后能使一种nER的辅激活剂AIB1磷酸化,许多胞内信号像p38、JNK、ERK1/2通路参与这一过程,下调这些激酶能明显抑制nER的核效应。此外,mER诱导MAPK和PI3K通路对nER调控的基因表达也发挥重要作用[11]。 mER还可通过许多其他机制调节nER的作用,如引起核受体辅激活剂基因的快速表达,这些辅激活剂可以调节E2缓慢的核效应,但这一机制还需进一步证明。

雌激素与肺癌研究进展

雌激素与肺癌研究进展 摘要:肺癌并非都是因吸烟引起的肺癌是全世界死亡人数最多的癌症,每年有超过100万的人死于肺癌。引起肺癌的主要因素是吸烟。但是全球数据表明有巧%的男性肺癌患者和53%的女性肺癌患者并不是由于吸烟引起的。如果重新划分一下的话,那么从不吸烟的肺癌患者将是排在宫颈癌、胰腺癌和前列腺癌之前的世界第七大高死亡率的癌症。 关键词:雌激素;肺癌;吸烟 雌激素及其受体与肺癌 肺癌广泛上分为小细胞性肺癌(sCLC)和非小细胞性肺癌困SCLC)。NScLCs 又进一步分为三种类型:鳞癌(SCC),腺癌和大细胞癌。所有的这些主要类型的肺癌都与吸烟有关,但是这种关联性主要是在小细胞性肺癌以及鳞癌中。想反,腺癌是非吸烟团体中最常见的肺癌类型。尽管各种类型的肺癌发病也存在地域差异,但是全球总体上呈现鳞癌减少而腺癌增加的趋势。有趣的是肺腺癌也是年轻人(小于40岁)的主要肺癌类型,而这部分人也是主要的不吸烟群体。流行病学研究已经确认了一些环境、遗传、激素和病毒因素与肺癌发生相关。其它的一些非吸烟相关的危险因素包括石棉、铬、砷、二氧化硅和镍等,以及大气污染和以往肺部发病史等。虽然这些关联性都被研究并阐述过,但是并没有一个主要的因素被认为是引起非吸烟相关肺癌相关的,因此引起非吸烟相关肺癌的主要原因急需确认。 雌激素与肺癌的发病有关全球统计表明不吸烟的肺癌患者中女性要明显多于男性,尽管这种差异存在明显的地域差别。比如在南亚女性患者的比率高达83%,而在美国只占。这表明性别相关的激素在肺癌的发病中可能起了某种作用。已经有一些研究发现雌激素可以直接促进细胞增殖,这可以支持雌激素在肺癌发生中起作用。雌激素受体a和p都表达于男性女性的健康肺组织和肺癌组织中,但是对于ER表达是否有性别倾向还没有统一的观点。ERp 比ERa更普遍的表达于肺部组织。与吸烟患者相比,ERp更普遍的表达于不吸烟的NSCLC中,而在不吸烟的NscLc中ERp又更普遍的表达于女性中。体外实验表明雌激素可以通过雌激素受体介导的信号通路促进NSCLC细胞的增殖,而拮抗掉雌激素后可以抑制生长。另外,雌激素可以潜在的改变致癌物(比如PAHs)的代谢活化从而促进癌症的生成。还有一些研究认为雌激素可能作为一个直接的致癌物。雌激素被代谢活化变成儿茶酚雌激素后会成为一种DNA 诱变剂。EGFR以及ER信号通路的相互作用已经有所报导。 例如雌激素在刺激肺癌细胞时,EGFR配体会被迅速释放而激活EGFR和MAPKI信号通路。有趣的是,雌激素会下调EGFR蛋白表达而雌激素拮抗剂会上调其表达。这表明EGFR 以及ER信号通路之间存在相互调控的作用机制。流行病学研究表明外源以及内源性的西激素可能与肺癌的形成有关。研究发现早期绝经后肺癌的发病几率也会下降。而应用激素替代治疗(HRT)与肺癌发病增加以及不良预后相关。但是也有研究表明HRT治疗可以降低吸烟者发生肺癌的几率,还有研究说HRT与肺癌的发生没有关系。实验证明雌激素对肺癌细胞和正常的肺腺癌细胞都有促进增殖的作用。雌激素诱导正常肺成纤维细胞的增殖只达到原来的3.8倍,但是诱导肺癌细胞系的细胞增殖却是原来的17倍之多。体内实验也证明雌激素可以诱导肺癌细胞的快速成瘤。雌激素对NSCLC的作用主要是其可以诱导细胞的增殖从而启动癌症的发生,也可以进一步促进癌变细胞的增殖分裂而诱导肿瘤的恶化。另外,雌激素促进肿瘤的生长还可能与其激化cmyc和erbBZ 等基因的表达有关,但具体机制尚不明确。除了促进细胞的增殖,雌激素还可以诱导vEGF的表达从而促进肿瘤血管的形成。除此之外,雌激素还可以诱导NSCLC的转移扩散。总之雌激素是否与肺癌有关还存在争议。然而雌激素

雌激素受体与肿瘤发生的研究进展_谢辛慈

药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015,22(2):156 159 雌激素受体与肿瘤发生的研究进展 谢辛慈,吴佳,潘芬芬,姚岑萍,舒建洪,陈健,吕正兵* (浙江理工大学生命科学学院,浙江杭州310018) 摘要雌激素属于类固醇激素家族,与受体结合后调节靶基因的转录,在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体(Estrogen receptor,ER)是雌激素作用的靶位点,在相关信号通路中起主要作用,参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响,还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生,如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体ERα和ERβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述,为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。 关键词雌激素受体;ERα;ERβ;肿瘤;乳腺癌;结肠癌 中图分类号Q51;R73文献标志码A文章编号1005-8915(2015)02-0156-04 雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素,不仅有重要的生理作用,还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体(Estrogen receptor,ER)是核受体超家族的成员之一,能够调节生殖系统的生长与分化,参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括ERα和ERβ,位于细胞核内,通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1(GPR30)、Gaq-ER和ER-X等[1]。 雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等[2],研究发现,雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关,其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达,显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系[2]。因此,通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究,有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案,为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体ERα和ERβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。 1雌激素受体的生物学特性 1.1雌激素受体的结构 ERα最早于1965被Toft[3]等人发现,1986年由Green[4]等人完成了克隆,被誉为经典的雌激素受体;而ERβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人[5]在大鼠的前列腺细胞中发现,同年由Mosselman等人[6]完成了人ERβ的克隆。 ERα和ERβ结构相似,N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区:A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1,该区ERα与ERβ仅有15%的同源性[7];C区为DNA结合区,即DBD,包括2个锌指结构,能与靶基因中的雌激素反应元件(Estrogen response element,ERE)结合。D区为铰链区,核受体通过弯曲、旋转来改变构象,使受体以最佳的构型与配体结合,具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能;E区为激素配体结合区域,即LBD,含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列,能与调节蛋白相互作用[8]。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2,是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分 。 图1ER的结构示意图 1.2雌激素核受体(nER)介导的信号通路 1.2.1经典的ERE模式无配体时,nER与热休克蛋白Hsp90结合,形成寡聚体复合物,封闭受体DBD,使其处于非激活状态。雌二醇(E2)与ER结合后,引起ER构象变化,产生游离的Hsp90,nER以同源或异源二聚体形式结合到靶基因ERE上[7],受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区,进而改变基因的转录水平,促进或抑制相关基因或蛋白的表达,最终产生相 651 *收稿日期:2014-05-05修回日期:2014-12-01 基金项目:浙江省新苗人才计划项目(No.2013R406021)。 作者简介:谢辛慈(1993-),女,浙江杭州人,研究方向为生物制药。 *通讯作者:吕正兵(1969-),男,安徽人,教授,主要研究方向为生物制药。

什么叫雌激素受体

什么叫雌激素受体 什么叫雌激素受体?患有乳腺癌的每个病人,有一项检查是必须要做的,那就是雌激素受体,听到这个词,大家都很陌生,也不理解是什么来的,其实,雌激素受体是一个正常人的乳腺细胞里边含有一种能与雌激素结合的糖蛋白,这就是雌激素受体(ER),下面我们具体来了。 雌激素受体(以下简称ER)是细胞内能与雌激素结合的一种特殊的糖蛋白,当乳腺细胞恶变时,这种受体可以保留或消失。如受体保留的,叫激素依赖性肿瘤,如果不保留则叫非激素依赖性肿瘤。实验证实有50%~70%的乳腺癌细胞内含有数量不等的ER。受体较多分布在绝经后、高龄、早期的病人。 雌激素就相当于一把钥匙,而位于乳腺组织内的ER就相当于锁。这把锁一般位于乳腺细胞的核内,当雌激素进入乳腺细胞的核以后,钥匙与锁相结合,就可以发生一系列的反应促进癌细胞增殖,使病情发展。 临床上,医生们都很关注乳腺癌患者ER的表达情况,因为它与患者的治疗方案以及将来的病情发展密切相关。如果乳腺

癌细胞内含有ER,医学上就称为ER阳性;反之,则叫做ER阴性。 一般来讲,ER阳性的肿瘤分化比较好,这样的患者预后相对好一些,如果采用内分泌治疗措施效果也比较好。而ER阴性的肿瘤相对分化差一些,预后也可能较差,对于这些患者,采用内分泌治疗的疗效可能并不理想。 目前,对于乳腺癌患者ER的检测,一般由病理科医生在取得癌组织以后采用免疫组化法来判断。接下来,临床医生们会结合患者的年龄、肿块的大小、淋巴结是否有转移以及ER的状况来决定患者术后的综合治疗。 以上是什么叫雌激素受体的相关介绍,看了以上的介绍大家是否对于这个如此陌生的词有了一些认识了呢,如果难理解的话,我们可以简单的记住:雌激素受体是每个正常女性朋友的乳腺细胞里应有的一种元素,一旦患有乳腺癌,这种也许有保留也许会消失。

雌激素受体及其抑制剂

摘要 目的研究17-β-雌二醇对人胃癌细胞增殖周期的影响,探讨胃肠道肿瘤的内分泌治疗的可能性. 方法采用人胃癌SGC-7901细胞株,免疫组化染色证实其雌激素受体为阳性,在细胞培养期间,分别给予雌二醇10-7 mol/L及雌二醇加三苯氧胺1mcg/ml处理12h,流式细胞仪检测各期细胞数目的相对比例和增殖指数. 结果细胞增殖指数在雌二醇组、对照组和三苯氧胺处理组分别为0.5705,0.4787和0.4830. 当用雌二醇处理后其S期细胞数目明显增加. 结果显示雌二醇可刺激该细胞的生长,而三苯氧胺可抑制这种作用. 结论雌二醇对雌激素受体阳性的胃癌细胞有增殖营养效应,这种作用可为雌激素受体抑制剂三苯氧胺所阻断,可用来控制胃癌的生长. 关键词胃肿瘤; 雌二醇; 雌激素拮抗剂 谭端军, 王慧蓉, 汪鸿志, 刘成贵.雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖的影响.新消化病学杂志,1996;4(2):64-65 近年来有学者发现患同样肿瘤的患者,性别不同其预后也不同,乳腺癌等性激素靶器官肿瘤常在其发生前后或同时并发胃肠道肿瘤,并陆续有在胃肠道肿瘤中发现雌激素受体(estrogen receptor, ER)的报道,因此推测机体内性激素环境也同样影响了一些消化道肿瘤的自然发展历程[1,2]。然而,究竟体内性激素对于胃肠肿瘤通过何种机制,产生何种效应?尚无统一的看法。为此本实验以雌激素受体阳性的体外传代胃癌细胞系为模型,采用流式细胞仪分析雌激素及其受体抑制剂对胃癌细胞增殖动力周期的影响,从分子水平探讨雌激素对胃癌细胞的促分化作用,为临床消化道肿瘤的内分泌治疗提供依据。 1 材料和方法 1.1 实验分组Ⅰ组:空白对照组;Ⅱ组:加入17-β-雌二醇10-7mol/L(德国MERCH公司);Ⅲ组:雌二醇10-7mol/L及三苯氧胺1mcg/L(上海十二制药厂)均为终浓度。每组各检测6个样本。 1.2 细胞培养雌二醇采用乙醇溶解(乙醇终浓度<0.1%),然后用Hanks液稀释至工作浓度。小牛血清用活性碳10g/L,葡聚糖T70 1g/L,50℃搅拌30min以清除游离雌激素。人胃低分化腺癌SGC-7901细胞(免疫荧光染色法证实细胞株雌激素受体为阳性)采用RPMI-1640培养基加1%已清除游离雌激素的小牛灭活血清,青霉素100kU/L和链霉素10mg/L,然后分别向各培养瓶中加入受试物,于37℃,含5%二氧化碳温箱培养12h后收集细胞,数目在105以上,70%冷乙醇固定24h。实验过程中用光镜观察细胞形态学变化[2-5]。 1.3 细胞DNA染色及FCM测定上机前经400目铜网过筛,低速离心5min,弃乙醇,每个样品加RNase A25μg,震荡混匀,37℃搁置30min,以去除RNA,然后加入碘化丙啶

雌激素-肺癌生长帮凶

雌激素-肺癌生长帮凶 *导读:女性体内所具有的雌激素水平天生就比男性高,这 种差异会使妇女增加对肺癌的易感性。…… 在美国旧金山召开的一年一度的美国癌症研究协会举办的会议 上美国匹兹堡大学研究人员发现,雌激素就象长期以来人们共识其在乳腺癌的的生长中起促进作用那样,同样以一种隐匿过程可以加速肺癌的生长。这一结果首次直接表明了雌激素可促进非小细胞肺癌的增生。 匹兹堡大学药理学系副主任、这项研究的主要人员 JillSiegfried博士说:“在这项研究中我们发现,在肺癌细胞 中雌激素受体的数量比正常肺细胞所具有的数量要多,这显然表明激素在促进肿瘤细胞生长方面扮演着重要角色。这项研究结果对于了解肺癌如何影响妇女是非常重要的。 Siegfried博士及其他研究人员研究表明,肺癌在男性和女性之间有差异,这种差异不仅表现在肿瘤的类型方面,而且还表现在发生这种疾病的分子机制方面。 Siegfried博士评论到:女性体内所具有的雌激素水平天生就比男性高,这种差异会使妇女增加对肺癌的易感性。在抑制疾病的发展和预防复发方面,阻断雌激素的效应是一个重要的治疗战略。而且阻断雌激素受体对于预防肺癌的高危妇女人群来说是十分 有益的,就象阻断雌激素效应可能预防妇女患乳腺癌一样。

这项研究观察了肺癌细胞系中的两种雌激素受体(ER),即α-ER 和β-ER,并对正常肺细胞和肺癌病人的正常及肿瘤组织进行了培养。研究人员发现正常的肺组织很少检测到α-ER,而肺癌细胞中这种受体具有明显高的水平明显高得多。β-ER在正常细胞和癌细胞中均有发现。用雌激素来处理培养的肺癌细胞,结果导致细胞分裂增加。将雌激素给予带有人肺癌组织的动物,可以导致肿瘤的增生。而雌激素拮抗剂可以抑制这种效应。所有这些研究结果均说明雌激素就象它在乳腺癌的发展中所起的作用一样,在肺癌的发展中也扮演着同样的角色。

雌激素和孕激素生理

雌二醇的合成主要在颗粒中合成,孕酮主要由黄体产生。 雌激素的生理作用 促进雌性生殖器官的发育和维持女性第二特征,对代谢也有影响。 1.促进和保持第二性征 维持性器官的正常功能促进子宫内膜和肌层的代谢,使内膜增生加厚,阴道上皮增生,表层细胞发生角化, 增强子宫活动,提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。 2.小剂量雌激素,有促进性腺激素释放,促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用; 大剂量雌激素则有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及对抗雄激素的作用。 3.代谢促进水钠潴留、骨钙沉积、弱的同化代谢、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。 4.增加血凝度在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性,低含量雌激素避孕丸则不会发生。 雌激素用途 1.补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,人工月经周期。 功能性子宫出血(雌激素分泌不足者) 2.绝经期综合征面颊红热、出汗、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等。 适量补充雌激素,可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌,减轻症状。 3.避孕大剂量雌激素可抑制FSH分泌。 4.乳腺癌大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌,使内源性雌酮减少,用于绝经后5年以上晚期乳腺癌患者。 5.前列腺癌大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌,拮抗雄激素的作用。 6.预防心血管疾病通过对脂蛋白代谢的影响和直接对血管的作用。绝经期后应用雌激素心血管疾病的发生可减少35%~50%。也有报告认为可增加血栓发生率。 7.其他 老年性骨质疏松、痤疮(粉刺):增加骨骼钙沉积 可与雄激素合用白细胞降低症(放射线)升高白细胞 延缓阿尔茨海默病对老年人有学习记忆增强作用 孕激素的生理作用 主要做用于子宫内膜和子宫平滑肌,以适应受精卵的着床和妊娠,孕酮能抑制新颗粒的发育。1.生殖系统主要为助孕、安胎作用。 月经周期的后期,在雌激素使子宫内膜增生的基础上,孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支,内膜充血、增厚,由增殖期转变为分泌期,为受精卵着床和胚胎发育做好准备,有利于着床后胚泡继续发育。 经期,可使子宫内膜全部脱落,避免因脱落不全造成的出血。 妊娠期,能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性,抑制子宫活动,使胎儿安全生长。2.乳腺促进腺泡生长,为哺乳做准备。 3.神经内分泌

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