泮托拉唑钠肠溶片申报资料

资料1、药品名称一、药品名称通用名：泮托拉唑钠肠溶片英文名：Pantoprazole Sodium Enteric－Coated Tablets汉语拼音：Pantuolazuona Changrongpian本品主要成分为5-二氟甲氧基-2-｛[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基｝-1H-苯骈咪唑钠盐-水合物。

其化学名称为：泮托拉唑钠。

其化学结构式为：分子式：C16H14F2N3NaO4S•H2O分子量：423.38二、命名依据参考国家食品药品监督管理局国家药品标准标准，标准号：WS1-(X-120)-2003Z泮托拉唑钠肠溶片标准，并参照《中国药品通用名称》的命名原则，将本品命名为：泮托拉唑钠肠溶片。

资料2、证明性文件1、*************有限公司《营业执照》复印件。

2、*************有限公司《药品生产许可证》复印件。

3、*************有限公司《药品生产质量管理规范》证书复印件。

4、保证书。

5、直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》复印件。

保证书我们申请注册的泮托拉唑钠肠溶片，属已有国家药品标准产品，药物的处方、工艺，对他人的专利不构成侵权。

对可能的侵权，申请人承担由此造成的一切法律责任。

申请人：*************有限公司资料3、立题目的与依据一、立题目的与依据应激性溃疡出血是急性脑出血早期的严重并发症之一，其死亡率达87.9%，应激性溃疡一旦形成，患者的预后相当严重，因此尽快有效的控制应激性溃疡出血，可以降低患者的病死率。

应激性溃疡伴有胃酸高度的分泌，受神经、体液调节。

急性脑出血使患者的颅内压急剧升高，可导致脑干出血或受压，丘脑植物神经中枢受损或直接刺激迷走神经核引起胃酸的分泌，在胃酸的作用下胃粘膜发生溃疡，形成溃疡出血。

因此治疗的关键是抑制胃酸的分泌。

消化性溃疡和急性胃粘膜病变出血也都是酸相关性疾病，制酸能有效促进血液的凝固和溃疡的愈合。

泮托拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，已被明确证明是分子水平的药物。

泮托拉唑钠为质子泵抑制剂。

通过作用于胃腺壁细胞，抑制H+、K+-ATP酶的活性，使壁细胞内的H+不能运转到胃中，从而抑制了胃酸的分泌。

本品还能减少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。

泮托拉唑钠在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。

本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。

由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。

它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。

H2泮托拉唑钠肠溶片口服吸收不规则，滞后时间达 2.46h，T为 3.35h，血浆半衰期为max1.18h，血浆蛋白结合率为92%，其体内过程符合一级吸收双室模型。

其生物利用度在75%以上，主要在肝脏代谢，但与细胞色素P450很少相互作用；经肾脏消除，大约80%以代谢产物的形式经尿排泄，血浆清除率为11L/h。

[1]泮托拉唑钠通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。

当与其它通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II 酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。

泮托拉唑钠主要用于：(1)活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡）；(2)反流性食管炎；(3)卓-艾氏综合征。

十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，每日早晨口服一片。

十二指肠溃疡疗程通常为2～4周，胃溃疡和反流性食管炎疗程通常为4～8周。

泮托拉唑钠不良反应较少，偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹和肌肉疼痛等症状。

综上所述，为保证药物疗效，满足临床患者的用药需要，改善临床用药顺应性，增加临床医师的用药选择，我们研制了泮托拉唑钠肠溶片。

二、国内研发现状目前，国内已有的泮托拉唑钠生产厂家有：泮托拉唑钠肠溶胶囊：湖南省岳阳市制药三厂40mg、杭州中美华东制药有限公司。

泮托拉唑钠：湖南省岳阳市制药三厂、杭州中美华东制药有限公司、沈阳东宇药业有限公司、锦州九泰药业有限责任公司。

注射用泮托拉唑钠：南京长澳制药有限公司、杭州中美华东制药有限公司。

泮托拉唑钠肠溶片：锦州九泰药液有限责任公司、沈阳东宇药业有限公司。

三、分类依据根据目前泮托拉唑钠肠溶片国内已上市销售药品的规格为40mg，考虑用药方便和准确性，我们研制的泮托拉唑钠肠溶片的规格定为40mg（以C16H15F2N3O4S计）。

根据《药品注册管理办法》（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求：一、注册分类（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂，本品应为化学药品注册6类药。

资料4、主要研究结果的总结和评价根据《药品注册管理办法》（试行）规定化学药品第6类（已有国家药品标准的制剂）的各项申报资料的要求，我们现已完成了泮托拉唑钠肠溶片报临床研究工作，现就研究结果作如下总结：一、制剂处方及工艺1、素片规格及处方规格40mg（以C16H15F2N3O4S计）处方解析：2、隔离层包衣液处方：3%羟丙甲纤维素水溶液。

3、肠溶层包衣液采用卡乐康公司93O92157型水性肠溶包衣粉。

4、制备工艺及控制要点：A 制备工艺(1)、将原辅料分别过100目筛。

(2)、称取处方量的原辅料过100目筛混合均匀。

加入纯净水混合制成软材，用24目筛制粒；35℃干燥。

(3)、过24目筛整粒。

(4)、加入滑石粉混合均匀(5)、中间品检测含量，确定片重，选择Φ6.5mm浅凹冲模压片。

(6)、按处方配制隔离层包衣液，包隔离衣层。

雾化压力0.25Mpa，40℃干燥后包肠溶衣。

(7)、肠溶型薄膜包衣液，包肠溶型薄膜衣，连续喷雾包衣，于40℃以下干燥。

(8)包装。

(9)全检，入库。

B 工艺控制要点：(1)原辅料必须过100目筛并充分混匀。

(2)素片包隔离衣开始时应将包衣机间歇启动，直至片面形成一层明显衣膜后，再进行连续包衣。

(3)全过程干燥温度低于45℃。

由上述试验可见，本公司研制的泮托拉唑钠肠溶片处方合理，工艺简单，所采用的辅料，来源易得，价格低廉，适合于工业生产。

二、质量研究及质量标准的总结根据国家药品标准泮托拉唑钠肠溶片质量标准WS1-(X-120)-2003Z进行质量研究，并制定质量标准。

1、含量限度本品为泮托拉唑钠与适量辅料制成的片剂。

采用分光光度法测定本品含量，根据各批样品测定及稳定性试验考察结果，将本品含量限度规定为：含泮托拉唑钠以泮托拉唑（C16H15 F2N 3O4S）计，应为标示量的90.0%～110.0%。

订入质量标准（草案）2、性状根据原辅料来源可能不同及药品贮存条件、稳定性考察结果，将本品性状定为：本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色或类白色。

订入质量标准（草案）3、鉴别（1）化学鉴别法，参照泮托拉唑钠肠溶片WS1-(X-120)-2003Z质量标准项下方法，取本品，除去薄膜衣，研细，取细粉适量（约相当于泮托拉唑钠10mg）,加水20ml,振摇使泮托拉唑钠溶解，滤过，取滤液2ml,加稀盐酸5滴，滴加硅钨酸试液，各批样品均产生白色絮状沉淀。

另经本品辅料的干扰试验，结果表明本品的辅料不干扰本试验的测定，将此项订入质量标准（草案）中。

（2）采用分光光度法，以最大和最小吸收波长作为本品的鉴别依据，方法灵敏，专属性强。

将此项订入质量标准（草案）中。

4、检查(1)有关物质采用高效液相色谱法。

经试验，确定用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠1.12g与磷酸二氢钠0.18g,加水溶解并稀释至1000ml）-乙腈（62:38）为流动相，检测波长为288nm。

系统适用性试验和破坏性试验表明该色谱条件能成功分离主峰与各杂质峰。

经试验，本品空白辅料无干扰、供试品溶液在5小时内稳定、本法精密度好。

根据各批样品测定结果及稳定性试验考察结果，将本品有关物质限度订为1.5％。

(2)释放度经试验确定检查方法为：照释放度测定法（中国药典2000年版二部附录Ⅹ D 第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟取样测定。

线性关系试验、回收率试验、稳定性和精密度试验等证明：采用紫外分光光度法测定，方法可行;重现性试验、工艺稳定性考察试验结果表明本品工艺稳定。

根据样品测定结果及稳定性试验考察结果将限度规定为75％。

(3)耐酸力泮托拉唑钠肠溶片为肠溶制剂，不但模拟药物在肠道能定位释放，而且还要保证药物的胃液中不释放或不崩解，因此我们采用以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，供试品片均不得有裂缝或崩解现象，以更好的模拟肠溶片在胃液环境中耐酸情况。

另经线性、及重现性方法验证，本方法可用于泮托拉钠肠溶片耐酸力的测定。

(4)微生物限度照中国药典2000年版二部附录Ⅺ J检查，本品各批样品均符合规定。

将此项订入质量标准（草案）中。

5、含量测定采用分光光度法测定本品含量。

经线性关系试验、回收率试验、精密度和稳定性试验，结果均比较满意。

泮托拉唑钠溶液在10.92～18.72μg/ml浓度范围内其浓度与吸收值呈良好的线性关系。

回收率试验中平均回收率为99.9%，RSD=0.41%（n=9），表明本法准确度好；精密度试验中RSD=0.30%（n=6），表明本法精密度好；供试品溶液5小时稳定性试验中RSD=0.25%，表明供试品溶液在5小时内稳定。

经检测，各批样品均符合规定。

6、类别本品属消化系统用药。

7、规格根据本品用法用量制订。

8、贮藏根据本品稳定性试验结果制订。

9、有效期根据本品稳定性试验结果，暂定为二年。

质量研究结果表明，本公司制定的质量标准可较好控制泮托拉唑钠质量，所采用的检测方法简单、准确，重复性好，可行性强。

三、稳定性研究总结和评价根据中国药典2000年版二部附录ⅪⅩ C 药物稳定性试验指导原则，取本品中试样品进行影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验结果表明：本品经影响因素考察10天，有关物质略有增大，但均在0.5%以下。

其他各项指标均无明显变化，说明本品处方合理，质量稳定。

本品在高湿条件下吸湿明显，故本品应遮光，密封保存。

加速试验结果表明：本品按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75%±5%的条件下经6个月考察，有关物质略有增加，含量略有下降，其他各项指标均无明显变化。

试验表明本品在上述条件下基本稳定。

长期试验结果表明：本品按市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60%±10%的条件下经12个月考察，各项指标均无明显变化。