头孢菌素类抗生素生产工艺
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法，其实说起来还挺有意思的，简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下，化学家们就像厨师一样，把各种原料一股脑儿地倒进锅里，搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程，最开始是从青霉菌里提取的，大家都知道，青霉素是抗生素界的“老大”，拯救了无数生命。
提取的第一步，就是把青霉菌培养起来，像养小宠物一样，给它们提供温暖、湿润的环境，喂点养分。
然后，青霉菌会慢慢分泌出青霉素，这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构，后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说，先把青霉素和一些化学试剂混合，就像是往锅里加调料，调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式，科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素，比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手，打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒，大多数情况下，医生开出来的药里，都有青霉素的身影。
说到头孢菌素，那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的，跟青霉素有些相似。
不过，头孢菌素的结构要复杂得多，合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起，得把合适的真菌培养好，然后提取出头孢素，这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应，把头孢素上的一些基团换掉，这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求，比如对抗特定的细菌，调配不同的化学物质，就像调酒师调制鸡尾酒，细腻又讲究。
通过一系列的反应，合成出来的头孢菌素，能在临床上派上大用场，甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中，简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中，科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时，有时火候掌握不好，调料加多了，那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中，控制反应条件、时间、温度等，都是关键。
头孢丙烯合成工艺
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头孢丙烯合成工艺
头孢丙烯作为一种广泛应用的第三代头孢菌素，其合成工艺备受
关注。头孢丙烯的合成工艺包括原料准备、反应步骤、分离纯化、检
测等环节。原料准备主要包括对于前驱体丙烯酸等原料的采购、质量
检验和储存。反应步骤则涉及到头孢丙烯的合成反应，包括头孢丙烯
前体的合成、头孢丙烯的环化、头孢丙烯的酰化、头孢丙烯的脱保护
等步骤。分离纯化则是将反应产物分离出来并获得较高纯度的头孢丙
烯的过程，主要包括反应液的过滤、浓缩、结晶、洗涤等步骤。最后
是检测和质量控制环节，通过对头孢丙烯的质量检测，保证头孢丙烯
的质量符合国家相关标准。头孢丙烯的合成工艺涉及到多个环节，需
要严格控制每个环节的操作，以保证头孢丙烯的质量和产量。
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用
抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。
关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。
商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。
头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。
1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。
头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。
头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。
头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。
我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。
因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。
半合成抗生素生产工艺
〔不良反应〕 ٭常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过 敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应； ٭静脉给药可发生静脉炎； ٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细 胞损害有关； ٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。
化学酰化路线
头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链 同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位； 反之，先修饰3位再改造7位也可。
（1）7位的酰化
❀ 对7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸
（7-ADCA）以及他们的衍生物7位的酰化方法大体上和半 合成青霉素相似。
❀ 3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的 乙酰氧基。 ❀ 以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所 制得的头孢菌素较有价值。
❤ 7-ACA的3位亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在30~90℃之间 。
例如在过量的KI或KCNS存在时，与吡啶的取代反应较好：
❤ 3位取代也可以在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液 中进行，例如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三氟化硼催化下， 可顺利在7-ACA的3位上引入硫基杂环：
因此利用发酵得到头孢 菌素的母核（7-ＡＣ Ａ），是研究头孢菌素 新衍生物的当务之急。
用化学法ღ对头孢菌素Ｃ
进行定向“截肢手术”， 以获得７－ＡＣＡ。在 弱酸条件下，头孢菌素 Ｃ可分解为７－ＡＣＡ， 但收率很低。
ღ 1962年Morin等人
对分解方法做了改进， 可使收率达４０％。
ღ 1968年Feching用
头孢氨苄生产工艺流程
提高反应温度：提高反应温度可以提高反应速率，缩短反应时间 优化反应时间：通过实验确定最佳反应时间，提高反应效率 改进反应器设计：改进反应器设计可以提高反应效率，降低能耗 优化原料配比：通过实验确定最佳原料配比，提高产品质量和产量
温度控制：优 化反应温度， 提高反应效率
压力控制：优 化反应压力， 提高反应速率
头孢氨苄原料：头孢氨苄酸、 头孢氨苄钠、头孢氨苄酯等
包装材料：玻璃瓶、塑料瓶、 铝箔等
质量要求：符合国家药品标 准，无毒、无害、无污染
头孢氨苄原料：纯度≥99% 溶剂：无水乙醇，纯度≥99.5% 催化剂：三乙胺，纯度≥99.5%
反应温度：20-30℃ 反应时间：2-3小时 反应压力：常压
原料种类：头孢氨 苄原料包括头孢氨 苄、盐酸、乙醇等
搅拌速度：优 化搅拌速度， 提高反应均匀
性
反应时间：优 化反应时间， 提高反应转化
率
采用高效节能 设备，如高效 电机、变频器
等
优化工艺流程， 减少能源消耗， 提高能源利用
率
采用清洁能源， 如太阳能、风
能等
加强废水、废 气、废渣等污 染物的处理和 回收利用，减
少环境污染
汇报人：
结晶法：通过 控制温度、浓 度等条件，使 头孢氨苄结晶
出来
萃取法：利用 有机溶剂与头 孢氨苄的溶解 度差异，进行
萃取分离
离子交换法： 利用离子交换 树脂对头孢氨 苄的吸附和交 换作用，进行
分离
膜分离法：利 用膜的渗透性 和选择性，对 头孢氨苄进行
分离
色谱法：利用 色谱柱对头孢 氨苄进行分离， 包括气相色谱 法和液相色谱
反应温度： 控制在2030℃
反应时间： 约2-3小时
新型头孢菌素类抗生素合成路线及合成材料
2017年10月新型头孢菌素类抗生素合成路线及合成材料贾德明杨奕博（吉林省石油化工设计研究院，吉林长春130000）摘要：目前头孢菌素抗生素品种繁多，作为广谱抗菌药物，其活性十分强，疗效好，具有耐酸性，耐碱性，副作用小的特点。
因此，头孢菌素类药物的使用快速兴起而来。
此次研究旨在采取从双乙烯酮作为起始原料，设计出新型第三代头孢菌素类抗生素，也就是头孢匹胺的合成路线，同时，成功合成出头孢匹胺。
另外，探讨了合成脱氢乙酸催化剂的使用，反应温度和对反应时间的掌握。
深入研究中间体的合成路线，对反应原材料进行对比，最后，深入研究了合成头孢匹胺所使用的保护基，反应原料，并且对头孢匹胺进行色谱分析，红外分析，核磁共振，质谱分析，由此确定了化合物的结构。
同时深入研究中间体的合成路线及合成条件。
关键词：头孢菌素;头孢匹胺;合成头孢菌素类抗生素在几代人的不断研究与探索中，不断发明新的合成和改造方式。
产生了多种新新型品种，先后形成了一、二、三、四代头孢菌素。
第一代头孢菌细菌有溶血性链球菌和其他链球菌，第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌抵抗力弱，第二代作用优于第一代，肾毒性也降低了。
由于部分药物的副作用较大，抗菌性能低，且存在普遍的耐药性。
医学人生不断在探索新型的头孢菌素类抗生素应用于临床症状中去。
本文将重点介绍几种新型头孢菌素类抗生素的合成路线及合成条件。
1合成路线及合成材料的介绍1.1头孢匹胺的合成利用原始材料双乙烯酮合成重要的中间体（1）脱氢乙酸的合成将50ml 的甲苯溶液放入规格为500ml 的烧瓶中，使其充分溶解后，将反应瓶放于水浴锅中加热，加热温度达到40度后，向反应瓶中加入60ml 的双乙烯酮试剂，在显色剂的作用下，反应液颜色由淡黄色逐渐加深，最后至棕红色。
滴加结束后，让反应继续进行二十分钟，经过冷却，再加以过滤，利用甲苯溶液对其洗涤后，再将滤液浓缩，就可以得到部分的脱氢乙酸。
（2）6-甲基-4-羟基-2-喃酮的合成在烧瓶中依次加入脱氢乙酸，浓硫酸溶液，不断搅拌，然后进行加热，首先加入水4.5ml ，等到反应进行了一小时后，接下来再加入4.5ml 水使反应持续两小时后。
头孢拉定胶囊的生产工艺
生产设施
洁净车间
为确保生产环境的洁净度，需 要建立符合药品生产要求的洁 净车间，以减少污染和交叉污
染的风险。
通风系统
建立完善的通风系统，保证车 间的空气流通，降低空气中的 尘埃和微生物含量。
空调系统
通过空调系统控制车间的温度 和湿度，确保生产环境的稳定 。
排水系统
建立合理的排水系统，确保生 产过程中的废水能够及时排出
建立完善的维护与保养记录制度，对 设备和设施的使用情况进行跟踪管理， 及时向上级报告异常情况。
04 头孢拉定胶囊的生产安全 与环保
安全操作规程
操作人员培训
确保操作人员经过专业培训，熟悉生产设备、工艺流程及安全操作 规程。
设备维护与检查
定期对生产设备进行维护和检查，确保设备正常运行，防止因设备 故障导致的安全事故。
02 头孢拉定胶囊的制备工艺
原料选择与处理
原料选择
选择优质、稳定的头孢拉定原料，确保生产出的胶囊具有高纯度和稳定性。
原料处理
对原料进行必要的干燥、粉碎、筛分等预处理，以满足后续工艺的要求。
胶囊制备工艺流程
配料混合
01
将处理好的头孢拉定原料与其他辅料进行配料混合，制成均匀
的颗粒。
填充胶囊
02
将颗粒填充到空胶囊中，确保每个胶囊中的药物量准确且一致。
05 头孢拉定胶囊的市场前景 与发展趋势
市场前景分析
01
市场需求持续增长
随着抗生素的广泛应用，头孢拉 定胶囊作为常用的抗生素药物， 市场需求持续增长。
02
区域差异明显
03
竞争格局稳定
不同地区和国家对头孢拉定胶囊 的需求存在差异，发展中国家市 场需求增长较快。
酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展芮菊1张体磊2山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100摘要头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。
综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。
关键词头孢菌素；酶法合成；7-ACAProgress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporinsRui Ju1Zhang Ti-Lei 2Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、c efazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的ß-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。
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2. 第二代头孢菌素类药物
➢ 第二代头孢菌素类药物的抗菌谱广，因含有7-甲氧 基取代基，对G-菌的作用增强，对β-内酰胺酶的稳 定性增强。
➢ 代表药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉 素类药物头孢西丁等。
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3. 第三代头孢菌素类药物
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3. 青霉素扩环法
青霉素扩环法是由日本大冢制药公司首创，用以 制备头孢母环中间体——7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头 孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）。
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★ 青霉素扩环法具体过程：
青霉素 G钾盐
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 1. 7-ACA的理化性质
该品为白色结晶状粉末，溶于酸性水溶液，不溶于 有机溶剂。
7-ACA中含有不稳定的β-内酰胺结构和活性伯氨基，
稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于β-内酰胺
环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并 进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头 孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止 裂解杂质混入。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
2. 化学裂解工艺
1）工艺原理
酯化
氯化 水解
醚化
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
酯化工段：在反应罐中加入无水头孢菌素C钠盐和二 氯甲烷，再加入三乙胺和二甲基苯胺。将所得混合物 搅拌均匀后，开始滴加三甲基氯硅烷，并控制反应温 度在35 ℃左右。滴加完毕后，继续在25 ℃ ~ 35 ℃下 反应1 ~ 1.5小时，得酯化液。
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4. 第四代头孢菌素类药物
➢ 抗菌谱较第三代头孢菌素类药物宽，对多种G+菌和 G-均有较强的活性，尤其是对部分耐第三代头孢菌 素类药物的G-菌有活性，对β-内酰胺酶的稳定性更 高。
➢ 代表药物：包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、 头孢噻利和口服用的头孢匹美等。
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5. 第五代头孢菌素类药物
➢ 具有超广的抗菌谱，对G+菌的抑制作用强于前四代， 尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）最 为有效，对G-菌的抑制作用与第四代类似。对耐药 株有效，且对β-内酰胺酶的抵抗力很高，无肾毒 性。。
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一、发展历史 ★ 头孢菌素的合成母环
7-氨基头孢烷酸 （7-Aminocephalosporanic Acid，简称7-ACA）
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1. 第一代头孢菌素类药物
➢ 多为半广谱抗菌药物，对金黄色葡萄球菌产生的青 霉素酶稳定，并可与青霉素结合蛋白（PBPs）共 价结合使其灭活，但对肠道细菌产生的多数β-内酰 胺酶不稳定，故对金黄色葡萄球菌的活性优于产β内酰胺酶的革兰氏阴性菌（G-）。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
氯化工段：将酯化液加入氯化反应罐，冷却至-40 ℃， 缓慢加入二甲基苯胺和五氯化磷，控制体系温度不超过 -25 ℃，五氯化磷加入完毕后，于30 ℃反应1.5小时左右， 得到氯化液。
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★ 头孢曲松（Ceftriaxone）的生产工艺
3-位先 取代
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2. 微生物酰化法
相比于化学酰化法，微生物酰化法具有反应步 骤少、操作简便、环境污染小、产品收率高等优点。
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★ 头孢克洛（Cefaclor）的生产工艺
将原料7-氨基-3-氯-头孢烯酸（7-ACCA）溶于适量 水中，用稀氨水调节体系pH值为8.0，使其完全溶解后 投入酶反应罐中，并加入一定量的固定化青霉素酰化 酶。将溶解侧链PGM-HCl缓慢滴加到酶反应体系中， 对反应转化率进行过程监控，大约2小时后，转化率可 达97%。
➢ 代表药物：头孢吡普、头孢洛林酯。5个部位可供结构修饰或改造
对2-位羧基进行酯化等修饰可改善口服吸收，提高 药物的生物利用度；
3-位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性， 并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物 代谢动力学性质；
5-位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取 代后，分别称为氧头孢烯和碳头孢烯；
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第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷 酸的生产工艺
一、头孢菌素类药物的生产工艺 ➢ 化学酰化法 ➢ 微生物酰化法 ➢ 青霉素扩环法
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1. 化学酰化法 1）7-位酰化的合成工艺
该路线是以头孢母环7-ACA、7-氨基脱乙酰基头 孢烷酸（7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid，7ADCA）或其衍生物为原料，先将侧链的羧酸活化后， 在将其与母环的7-位氨基缩合制备相应的头孢类药物。
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★ 头孢哌酮（Cefoperazone）的生产工艺
先活化侧 链羧酸
活性低
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★ 头孢噻肟（Cefotaxime）的生产工艺
AE活性 酯
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★ 头孢丙烯（Cefprozil）的生产工艺
邓氏钾 盐
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1. 化学酰化法 2）3-位取代的合成工艺路线
对于3-位取代的头孢菌素类药物，通常是以含 氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取 代7-ACA3-位的乙酰氧基。
➢ 部分品种如头孢曲松、头孢他啶和头孢噻肟等可进 入脑脊液，故可用于肺炎球菌、脑膜炎球菌和某些 敏感G-菌等引起的脑膜炎。并通过改良，可提高其 对TEM β-内酰胺酶的稳定性，从而口服生物利用 度更高。
➢ 代表药物：头孢磺啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢 他啶、头孢曲松、头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头 孢布烯和头孢地尼等。
第十二章 头孢菌素类抗生素生产工艺
第一节 概述
第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头 孢烷酸的生产工艺
第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及 其过程
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第一节 概述
➢ 抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药物。 根据原料来源的不同，抗生素的制备方式可分 为微生物发酵法和化学合成法，后者可细分为 化学全合成法和化学半合成法。 ➢头孢菌素（Cephalosporin）是一类含有β-内 酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素。其中，β-内酰 胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团。
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二、构效关系 ★ 母环中有5个部位可供结构修饰或改造
7-位的α-氢原子被甲氧基取代后称为头孢霉素。 由于甲氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接 近，从而增加其对β-内酰胺酶的稳定性。
7-位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进 行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性， 增加对β-内酰胺酶的稳定性。