高血糖与心血管的危害

近年来，心血管疾病和糖尿病之间的密切关系得到了越来越广泛的重视。糖尿病患者是发生心血管疾病的高危人群，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。甚至在糖尿病诊断前数年，血糖升高虽未达糖尿病诊断标准，但已开始显著升高，而且以餐后血糖升高更明显。在这一阶段，大血管病变的患病率已经开始显著增加，对大血管并发症的干预应在糖尿病诊断前就开始启动。故内分泌专家把心血管疾病列为糖尿病的大血管并发症。然而，心血管疾病并不是在糖尿病发病以后才开始启动病变进程的。事实上，相当多的患者是先发生心血管疾病，在一段时间以后才出现糖调节异常，直至发生糖尿病。这种心血管疾病与糖代谢异常互为高危人群的关系提示我们，两者必然在发病机制上存在着共同机制。

2004年发表的欧洲心脏调查也证实了两者的密切关系。25个欧洲国家的110个中心对4196例冠心病患者开展了糖代谢异常的调查，其中2107例是急诊入院的冠心病患者，2854例为稳定性冠心病门诊患者。结果显示，31%是已诊断的糖尿病患者，其余1920例患者进行口服糖耐量试验(OGTT)。在急诊患者中，36%为糖调节异常，22%为新诊断的糖尿病；而在稳定的冠心病患者中，37%为糖调节异常，14%为新诊断的糖尿病。这一结果证实，冠心病与糖代谢异常有着非常密切的共生关系，通过OGTT这一敏感的测定方法，发现高达2/3的冠心病患者存在糖调节异常

在纳入43509例糖尿病高危人群的NAVIGATOR研究中，约2/3人群为高血糖。其中合并任一心血管疾病的9125例患者中，仍有约2/3人群为高血糖(见图4)。与此类似的是，在合并急性冠脉综合征人群、有冠脉再血管化史人群、合并周围血管疾病人群、卒中人群、仅仅合并心血管危险因素人群，都是无一例外的表现为约2/3为高血糖。

值得注意的是，既往认为在冠心病急性发作时存在应激性高血糖。然而，2002年发表的GAMI研究首次证实，急性心肌梗死患者中大约2/3同样存在高血糖；而且，这一比例在急性期和出院3个月、1年均保持不变。这项研究告诉我们，对于病情稳定的冠心病患者，糖调节异常的比例与急性发作的患者完全相同。

二、2型糖尿病患者高血糖与心血管疾病的危险性 自1993年来Unsitupa等首先报告在2型糖尿病病人中，根据血糖和糖化血红蛋白划分，10年的心血管病死亡率上升了3倍，并且在诊断时以及在第5年和第10年时的高血糖是第15年心血管死亡率的恒定预测指标；以后Kuusisto等发现糖化血红蛋白不仅对冠心病，而且对致死性或非致死性脑卒中都是重要的预测因子；San Antonio心脏研究显示高血糖不仅对高加索人，而且对其它种族的人同样是一个危险因素；Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病研究表明，糖化血红蛋白每增加1%，导致增殖性视网膜病变增加70%，蛋白尿增加20%，而冠心病事件只增加10%，这些结果显示高血糖很可能对微血管并发症的危险性要大于心血管疾病。 与其它心血管危险因素相比，高血糖对大血管并发症的发生有多重要?UKPDS通过逐步多变量Cox分析研究评价了所有重要的心血管危险因素对冠心病的作用，最重要的危险因子是高LDL-c，其次是低HDL-c和糖化血红蛋白。在我们的随访研究中发现高空腹血糖可以预测冠心病事件，高空腹血糖和糖化血红蛋白可以预测致命和非致命性脑卒中。总之，血糖控制不良与心血管病危险性上升有关，对2型糖尿病病人而言，没有血糖控制的任何阈值。

三、高血糖与动脉粥样硬化血栓形成机理 最近研究表明高血糖产生某些有害影响，促进动脉硬化血栓形成，高血糖与氧化张力增加有关，增加了白细胞—血管内皮细胞的相互作用，使全身各种蛋白质糖基化，包括脂蛋白、载脂蛋白和凝血因子，形成糖基化终产物(AGES)。AGES能引起胶原和其它细胞外基质蛋白的过度交连，尤其经AGE修饰的LDL半衰期延长，导致LDL颗粒氧化。AGES还可通过影响血管内皮细胞功能而促进动脉粥样硬化血栓形成。最近研究表明用AGES受体的可溶性细胞外部分治疗载脂蛋白E缺乏的糖尿病小鼠，可以完全抑制糖尿病性动脉粥样硬化，这些结果提示AGES及其受体与糖尿病小鼠动脉粥样硬化加速发展有关。高血糖也可通过醛糖还原酶增加山梨醇产物或改变信号传导途径。

目前没有很好的动物和体外模型来表现高血糖促进动脉血栓形成的机理，也不能解释轻微的血糖升高会伴有心血管疾病明显增加，可能的解释是血糖本身与这种危险性无因果联系，而其它相关的一组危险因素导致了大血管并发症，这组相关因素见于有胰岛素抵抗综合征的病人，表现为轻微血糖升高伴随有高胰岛素血症，血压升高，高VLDL、甘油三酯、高LDL，中心肥胖和纤溶酶激活抑制因子1水平增高。在糖尿病前期(包括IGT)，可能这一组危险因素比血糖本身对心血管疾病的危险更重要。但是这个结论也许只适用于处于胰岛素抵抗阶段的糖尿病前期患者，而那些已有胰岛素分泌功能减退和对胰岛素敏感的糖尿病前期个体，这些危险指标是正常的。Jerrett和Stern提出一个设想，2型糖尿病和糖尿病前期状态与冠心病有共同的基础，如果这一假说成立，一种心血管病危险因子的纠正的确不足以治疗和预防2型糖尿病的心血管病症。

高血糖对冠心病发病及预后影响的研究进展 糖代谢异常在临床上主要表现为空腹血糖升高、餐后血糖升高、HbA1c升高或血糖的变异性增大。这种糖代谢异常在冠心病患者中非常常见，但是诊断率却相对较低。中国心脏病学调查显示，在冠心病患者中约有3/4的患者合并有糖代谢异常，而在这部分患者中，既往糖代谢异常的诊断率只有1/3。 同时越来越多的证据表明，高血糖与心血管疾病之间可能具有共同的病理基础——胰岛素抵抗（IR）。对于存在IR的患者，心血管病变在血糖升高之前就已经开始，这提示我们要更加积极的在早期就对糖代谢异常予以检出，并对其进行干预，以降低心血管风险。 IR对动脉粥样硬化病变的影响可划分为4个阶段。IR初期，多种炎性因子及脂肪细胞的增多激发了糖脂代谢紊乱及血管炎症反应。之后炎症因子促使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱，血管内压力增高，内皮细胞开始增生、迁移，早期动脉粥样硬化逐渐形成。IR的第三个阶段，患者胰岛素分泌水平增高，糖耐量受损，动脉粥样硬化也愈加明显。最终，糖代谢紊乱导致患者胰岛素分泌异常，空腹血糖水平增高，泡沫细胞堆积逐渐形成动脉粥样硬化斑块。这些变化加速了冠心病的进程。此外，高血糖还通过影响脂代谢，促进血液高凝等途径降低斑块的稳定性，从而导致急性事件的发生。 长期而复杂的病理机制由始至终影响着冠心病的发生发展，伴随着糖尿病日益增长的发病率，各国指南均对合并糖尿病的冠心病患者如何选择正确的药物治疗做出了重点推荐。ESC/EASD 联合指南就推荐应用降糖药物阿卡波糖可有效阻断糖尿病的进展；而一项荟萃了7例长期研究的分析显示阿卡波糖可显著降低T2MD患者心血管疾病的发生风险。并且，对于餐后血糖增高且又存在低血糖发生风险的患者，α-糖苷酶抑制剂可作为治疗的首选药物。 循证医学证据已证实，针对糖尿病与心血管疾病共同的发病土壤，阿卡波糖具有独特的干预功效。阿卡波糖不仅在降低血糖的同时减少胰岛素分泌，改善了胰岛素敏感性，还可预防餐后过度升高的氧化应激反应，减少终末期糖基化产物的生成，且阻断终末期糖基化产物通过蛋白交联、刺激炎性介质表达所引起的组织损害和血管弹性降低（图3）。 此外，阿卡波糖对其他代谢指标（血脂、血压等）的全面改善均有助于心血管事件风险的降低。阿卡波糖还可部分改善糖尿病患者的高凝倾向；抑制进食标准餐后的凝血酶原片段和D-二聚体等指标的升高。 吴士尧教授对高血糖对冠心病发病及预后影响进行了深入地分析，并指出应选择可同时干预糖尿病和心血管的药物，以达到最优化的治疗目的。

低血糖对冠心病的影响 如前所述，高血糖可对包括冠心病在内的心血管疾病产生重要影响。那么，作为血糖异常的另一重要组成部分——低血糖是否在冠心病的形成过程中起到直接的作用？上海长征医院的吴宗贵教授的发言围绕这一令人感兴趣的话题，从新的角度剖析了血糖异常与心血管疾病之间的关系，进一步强调了合并冠心病的糖尿病患者应用降糖药物的安全性。 2005年ADA重新定义低血糖，指出低血糖患者应具有神经性低血糖和/或神经症状、低血糖水平和摄入碳水化合物后症状缓解的临床特征；低血糖是在各种不同水平异常低血糖浓度中的一种表现；在促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗时，低血糖的警戒水平是≤3.9 mmol/L (≤70 mg/dl) 。这些症状性和无症状性的低血糖事件是糖尿病治疗中不可分割的一部分，通常降糖目标值越严格，低血糖发生率越高。1993-2005 年间，美国共有5百万急诊病例因低血糖就诊，造成这一现象的原因与糖尿病的治疗有很大关系。随着T2DM病情的进展，患者可出现内源性胰岛素绝对减少，此时胰岛素和胰高血糖素对血糖的下降不再产生反应，低血糖风险逐步增高，同时降糖治疗选择不当也是诱发低血糖的重要原因。 早在1975年，Peter Libby等已发现，与单纯血管闭塞相比较，血管闭塞合并低血糖可造成更大面积的心肌梗死，心电图表现为ST段抬高水平显著增加。随着研究的不断深入，医学界对低血糖如何增加心脏风险有了更为全面的认识。短期严重低血糖可影响心肌能量代谢；通过神经内分泌途径增加心输出量；导致心肌复极化异常延长，造成心律紊乱。但以上改变具有短时性，随着低血糖被纠正，上述风险可逐渐缓解。更值得重视的是，部分患者可能长期存在无症状性或较轻微的低血糖，这种低血糖并未引起患者及医生的关注，但其可通过促进各种炎性因子的释放，改变血流动力学，促进血栓形成，损伤血管内皮功能，最终加速动脉粥样硬化的发生和发展。 因此，为避免低血糖事件，合并冠心病的糖尿病患者，应选择更安全的降糖措施。研究者在对2型糖尿病患者平均随访6.5年后发现不同的降糖措施可带来不同的低血糖风险，其中低血糖风险最高的三种治疗措施依次为：胰岛素单药治疗，磺脲类联合二甲双胍治疗，磺脲单药治疗。在所用的口服降糖药物中，阿卡波糖的安全性最令人满意。一项纳入了84例T2DM患者的随机对照研究对阿卡波糖与格列苯脲在诱发低血糖中各自的作用进行了比较，结果发现，无论是联合还是单独使用，阿卡波糖均可显著降低低血糖的发生率（图4）。