产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌治疗
耐碳青霉烯肠杆菌科细菌感染的药物治疗方案
• 4.替加环素限用于治疗方案有限时，应加大剂量，并与其他药物联合
• 5.常用抗菌药物联合治疗方案主要包括以多黏菌素为基础的联合、以头 孢他啶/阿维巴坦为基础的联合（针对产金属酶CRE联合氨曲南）和以替 加环素为基础的联合（替加环素 MIC< 1 mg/L），对于重症患者必要时 可予三药联合治疗
续监测，并可考虑作为下一次出现感染时临床起始治疗的依据
四、腹腔感染
• 1.CRE引起的腹腔感染往往跟手术或者侵入性操作相关，大部分是医院获得性感染，但是也有社区发生 的报道。
• 2.CRE引起的腹腔感染的治疗需要控制感染源和使用全身性抗菌药物。 • ------外科感染源控制措施包括清创，引流，转流和去除感染源，是控制感染的基石 • ------抗菌治疗多推荐联合方案，可降低病死率 • -----既往多推荐以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗方案，联合的药物可根据药敏选择磷霉素、
三、肺部感染
• 1.肺部感染是CRE感染的最常见部位之一，常见于HAP/VAP患者
• 2.头孢他啶/阿维巴坦在肺泡衬液的浓度可以达到血浓度的30% 以上，可作 为敏感CRE所致肺炎的首选治疗。
• 3.多黏菌素和替加环素一般不建议单独用于CRE肺炎的治疗，需要联合治疗 或加大给药剂量，多黏菌素需联合局部雾化治疗。
• 1.CRE所致皮肤软组织感染包括CRE血流感染的皮肤迁徙，糖尿病相关感染，以及继发于烧伤、外伤感染或外 科手术切口感染。
• 2.CRE所致皮肤软组织感染常发生于本身有严重基础疾病或手术史的患者，其危险因素包括而不局限于烧伤、 实体器官或干细胞移植，侵入性诊疗操作（安置静脉置管、导尿管或DJ管、机械通气等）、糖尿病、压疮、抗 菌药物暴露等。
耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2023.23.027耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌的研究进展*孔娜娜1,严育忠2,杨德平1综述,刘维薇1ә审校1.上海中医药大学附属龙华医院检验科,上海200032;2.上海健康医学院附属周浦医院检验科,上海201318摘要:高毒力肺炎克雷伯菌(h v K P)的致病性强且携带多种毒力基因,常导致严重的社区获得性感染,以及合并眼内炎㊁败血症等其他部位的迁徙性感染㊂虽然传统观点认为h v K P对抗菌药物的灵敏度高,但近年来陆续发现了对碳青霉烯类抗菌药物耐药的h v K P(C R-h v K P),高毒力与高耐药的C R-h v K P给临床治疗带来了极大挑战㊂本文综述了C R-h v K P的流行现状㊁毒力影响因素及耐药播散机制的研究现状,以期为C R-h v K P的防治提供理论依据㊂关键词:肺炎克雷伯菌;高毒力;高黏液表型;碳青霉烯耐药中图法分类号:R378.996文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)23-3531-06 R e s e a r c h p r o g r e s s o f c a r b a p e n e m-r e s i s t a n t h y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e*K O N G N a n a1,Y A N Y u z h o n g2,Y A N G D e p i n g1,L I U W e i w e i1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,L o n g h u a H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a lC h i n e s e M e d i c i n e,S h a n g h a i200032,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,Z h o u p u H o s p i t a lA f f i l i a t e d t o S h a n g h a i U n i v e r s i t y o f M e d i c i n e a n d H e a l t h S c i e n c e s,S h a n g h a i201318,C h i n aA b s t r a c t:H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(h v K P)i s h i g h l y p a t h o g e n i c a n d c a r r i e s a v a r i e t y o f v i r u-l e n c e g e n e s,w h i c h o f t e n l e a d s t o s e r i o u s c o mm u n i t y-a c q u i r e d i n f e c t i o n s,a n d m i g r a t o r y i n f e c t i o n s a s s o c i a t e d w i t h e n d o p h t h a l m i t i s,s e p t i c e m i a a n d o t h e r p a r t s.A l t h o u g h t h e t r a d i t i o n a l v i e w h o l d s t h a t h v K P i s h i g h l y s e n-s i t i v e t o a n t i b a c t e r i a l d r u g s,c a r b p e n e m-r e s i s t a n t h y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(C R-h v K P)h a s b e e n f o u n d i n r e c e n t y e a r s.C R-h v K P w i t h h i g h v i r u l e n c e a n d h i g h d r u g r e s i s t a n c e h a s b r o u g h t g r e a t c h a l l e n g e s t o c l i n i c a l t r e a t m e n t.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e e p i d e m i c s t a t u s,v i r u l e n c e i n f l u e n c i n g f a c t o r s,d r u g r e s i s t a n c e a n d d i s s e m i n a t i o n m e c h a n i s m o f C R-h v K P,i n o r d e r t o p r o v i d e t h e o r e t i c a l b a s i s f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f C R-h v K P.K e y w o r d s:K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e;h y p e r v i r u l e n t;h i g h m u c u s p h e n o t y p e;c a r b a p e n e m-r e s i s t a n c e肺炎克雷伯菌(K P)是一种机会致病菌,可在尿道㊁呼吸道㊁血液和软组织中引起传染病㊂根据K P的表型和基因型特征,可将K P分为经典K P(c K P)和高毒力K P(h v K P)㊂h v K P的毒力高于c K P,具有独特的表型特征(如高黏液型㊁特殊血清型)和基因型特征(如携带特殊的毒力基因),其临床致病力更强,不仅能感染免疫功能低下的人群,还能使免疫功能正常的年轻人群发生重症社区获得性感染,如化脓性肝脓肿㊁眼内炎和脑膜炎甚至骨髓炎等㊂碳青霉烯类抗菌药物作为一种广谱抗菌药物,是临床治疗多重耐药革兰阴性细菌感染的最后一道防线㊂近年来,这类抗菌药物在临床的广泛应用导致耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(C R K P)的检出率逐年升高,C R K P已成为危害患者生命健康的重要病原体㊂h v K P和C R K P可通过获得携带碳青霉烯耐药基因或毒性编码基因的质粒而进化为耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌(C R-h v K P),此外,c K P也可通过获得携带碳青霉烯耐药基因和高毒力基因的杂交质粒进化为C R-h v K P[1]㊂C R-h v K P兼具多重耐药和高毒力特性,其引起的感染常累及多个部位或发生侵袭性转移,且目前缺乏有效的治疗药物[2]㊂C R-h v K P已经在全球范围内传播,对人类公共卫生构成了巨大威胁㊂本文对近年来C R-h v K P的研究进展进行了简要综述㊂1 C R-h v K P的流行情况自20世纪80年代中期以来,被称为h v K P的特殊K P谱系在世界范围内出现,可导致患者多部位发㊃1353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23*基金项目:上海市浦东新区卫生健康委员会青年科技项目(P W202113-07)㊂ә通信作者,E-m a i l:h u a s h a n v i v i a n@126.c o m㊂生转移性传播的化脓性感染(如肝脓肿㊁骨髓炎和眼内炎),甚至在免疫力强的宿主中也是如此,因此h v K P引起的感染逐渐成为全球关注的重点㊂近年来,由于碳青霉烯类抗菌药物在临床中的广泛应用及不合理使用,碳青霉烯耐药基因和耐药质粒在菌株间水平传播,全球各地陆续出现C R-h v K P感染的相关报道㊂2018年G U等[3]首次从肝脓肿继发血流感染患者中分离出S T11型C R-h v K P㊂同年AM I R等[4]报道了一家医院I C U内实施机械通气的5例患者暴发C R-h v K P的院内感染,并导致4例患者死亡㊂2019年,K A R L S S O N等[5]从门诊患者中分离出1株S T23型C R-h v K P,该菌株携带高毒力基因和碳青霉烯酶编码质粒㊂2020年C H E N等[6]对5年间住院患者的556株C R K P进行回顾性研究,分离到18株均携带p K P C-2耐药质粒的C R-h v K P㊂2021年埃及一家医院分离出1株同时携带b l a K P C-2和b l a N D M-1基因的C R-h v K P[7]㊂不同国家C R-h v K P的S T分型表现出一定的地域差异,美国㊁印度㊁俄罗斯㊁埃及㊁意大利等国家的C R-h v K P以S T11㊁S T23和S T258型为代表㊂亚洲是C R-h v K P感染的主要流行地区,以中国㊁印度和新加坡为代表,其中,中国报道的C R-h v K P感染的病例数量最多,最常见的序列类型为S T11,其次是S T23㊁S T25和S T65㊂欧洲主要的碳青霉烯耐药基因是b l a N D M㊁b l a O X A基因,而b l a K P C-2基因在美国更为普遍㊂在中国,C R-h v K P中广泛存在b l a K P C-2基因,在其他亚洲国家如印度㊁伊朗,b l a O X A和b l a N D M基因更为常见㊂日本的一项研究发现,亚胺培南水解酶(I M P)的检出率为100%[8]㊂2020年,苏丹报道了10株同时携带b l a N D M和b l a O X A-48基因的C R-h v K P[9]㊂此外,在过去两年里埃及报道了2例S T11型C R-h v K P感染病例,其中1株同时携带b l a K P C-2和b l a N D M-1基因[7],而另1株同时携带b l a K P C-2和b l a O X A-48基因[10]㊂2 C R-h v K P毒力影响因素尽管世界各国对h v K P的定义未不统一,但一些遗传特征被认为是毒力菌株的标志㊂这些遗传特征主要包括2种:(1)黏液样表型调节因子的辅助毒力因子,包括r m p A㊁r m p A2基因及高黏性和高毒力所必需的r m p D基因;(2)铁载体(S P s)系统,包括有氧肌动蛋白(i u c A B C D)㊁尿囊素㊁大肠杆菌肌动蛋白㊁耶尔森菌素和沙门菌素生物合成位点[11]㊂其他毒力因子可能参与编码铁代谢和转运,血红素和赖氨酸转运系统,代谢转运蛋白和毒力基因表达㊁转录㊁调控蛋白质的过程[12]㊂2.1荚膜多糖在血琼脂平板上,C R-h v K P通常呈高黏液性,高黏液表型通常由 拉丝试验 确定,即当某个菌落通过接种环拉伸长度>5mm时,拉丝试验结果为阳性㊂C R-h v K P的高黏液表型通常与毒力相关㊂荚膜多糖是构成C R-h v K P荚膜的重要组成成分,与C R-h v K P的高黏液性密切相关,可以保护细菌免受有害环境因素的影响,并提高细菌的毒力㊂荚膜多糖的合成受多种基因调控,其中质粒p-L V P K上的2个质粒携带基因(p-r m p A和p-r m p A2)和染色体携带的c-r m p A基因是荚膜多糖合成的重要调节因子[13]㊂r m p A基因的过表达能增加K P在小鼠感染模型中的毒力,这表明高毒力表型与r m p A基因的过表达相关[14]㊂但也有研究表明,高黏液表型与毒力之间并无相关性㊂一项在中国9个地区收集28株C R K P的回顾性研究发现,其中2株不携带r m p A基因的C R K P的拉丝试验结果仍呈阳性㊂此外,5株C R K P携带r m p A基因,但在拉丝试验中结果呈阴性[15]㊂因此,拉丝试验不是识别h v K P的一种灵敏㊁特异的方法㊂根据荚膜多糖的结构和抗原性,可将K P分为多种血清型,已知的荚膜血清型有82种㊂目前的研究显示C R-h v K P以毒力最强的K1和K2血清型最为多见,其次是K47㊁K64㊂C R-h v K P的血清型与S T分型之间表现出一定的相关性,K1血清型以S T23型为主,K2血清型以S T65型和S T86型为主,Y A N G 等[16]研究报道K47㊁K64血清型均以S T11型为主㊂因此,荚膜多糖可能与细菌毒力有关或可增强毒力,但并不是唯一的细菌毒性决定因素㊂2.2铁载体(S P s) S P s系统对于C R-h v K P的生长繁殖至关重要,同时也是C R-h v K P重要的毒力因子㊂C R-h v K P侵入宿主时可释放S P s㊂S P s可从宿主体内的结合蛋白中获得铁离子,然后与S P s特异性受体结合,重新进入细胞㊂最终,C R-h v K P摄铁生长[17]㊂有研究发现,较高的摄铁能力可介导细菌毒力增强,相关的S P s有耶尔森菌素㊁沙门菌素㊁肠杆菌素和气杆菌素[18],其中气杆菌素是h v K P毒力的主要决定因素,涉及的毒力基因包括i r p㊁i r o㊁e n t㊁i u c㊁a e r o b a c-t i n等基因㊂此外,细菌菌毛介导与宿主细胞接触或黏附于黏膜表面是C R-h v K P感染机体的重要介质,涉及的毒力基因包括f i m㊁m r k等基因㊂3 C R-h v K P的碳青霉烯类耐药机制造成K P对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要原因㊃2353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23是产碳青霉烯酶,碳青霉烯酶是一种可以水解头孢菌素类㊁青霉素类及碳青霉烯类抗菌药物的广谱β-内酰胺酶,是治疗革兰阴性菌感染的最后一道防线㊂近年来这类抗菌药物在临床的广泛应用加速了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的出现,K P已成为最常见的耐碳青霉烯类肠杆菌㊂2016年R A F I Q等[19]研究报道因膜孔蛋白(O m p)K36突变,在缺乏碳青霉烯类耐药基因的情况下,h v K P表现出对碳青霉烯类抗菌药物耐药的现象㊂2018年浙江大学附属第二医院的5例术后患者在住院期间感染了携带K P C-2基因的K1-S T11型h v K P,患者最终因对多种抗菌药物耐药而死亡,该细菌被命名为S T11型C R-h v K P[3],通过对该细菌进行研究发现其高毒力是由约170k b p大小的p L V P K-l i k e毒力质粒进化而来,当敲除该质粒后其毒力大幅下降㊂通过对目前文献进行总结分析,提示C R-h v K P对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制可能存在以下4种途径:(1)h v K P获得碳青霉烯酶编码质粒;(2)C R K P获得h v K P携带的高毒力质粒,如p L V P K-l i k e毒力质粒;(3)h v K P在碳青霉烯类抗菌药物压力诱导下O m p缺失,产生耐药表型;(4)K P获得具有毒力和碳青霉烯耐药基因的融合质粒[1]㊂3.1 h v K P获得碳青霉烯酶编码质粒碳青霉烯类耐药基因编码的碳青霉烯酶在A m b l e r分子分类法中属于A㊁B㊁D类酶㊂A类碳青霉烯酶可以水解几乎所有的β-内酰胺类抗菌药物,常见的A类碳青霉烯酶包括K P C㊁S M E㊁NM C-A㊁I M I㊁G E S㊁S F C-l酶等㊂产K P C酶是K P对碳青霉烯类抗菌药物最常见的耐药机制,K P C酶有许多子类型,包括K P C-2到K P C-13㊂B类碳青霉烯酶又称金属-β-内酰胺酶,可水解带有β-内酰胺环的各种抗菌药物,常见的B类碳青霉烯酶主要包括N D M-1㊁V I M-1和I M P㊂D类碳青霉烯酶主要包括O X A-48和O X A-181㊂C R K P携带可移动碳青霉烯耐药基因的质粒㊁转座子和噬菌体,这些可移动基因原件可以水平转移到h v K P上,形成C R-h v K P㊂在中国和美国,K P C酶基因是最常见的碳青霉烯酶基因,K P C酶基因阳性的C R-h v K P在这些地区的报道也更多㊂一份报道显示,在美国最常见的b l a K P C酶基因亚型是b l a K P C-2和b l a K P C-3基因,在亚洲(特别是中国)和欧洲,最常见的类型是b l a K P C-2基因[20]㊂2014年美国首次报道了一种具有高黏液表型的S T23型K P,该菌株携带b l a K P C-2基因,并进化为耐多药C R-h v K P,2015年中国报道了5株K1型h v K P通过获得携带b l a K P C-2基因的毒力质粒或结合b l a K P C-2基因的可移动D N A片段形成K1型C R-h v K P[21]㊂值得注意的是,B㊁D类碳青霉烯酶基因的传递主要依赖于质粒,故它们的分布更具区域性㊂B㊁D类碳青霉烯酶主要分布在印度㊁伊朗等亚洲国家和俄罗斯㊁意大利等欧洲国家㊂C R-h v K P分离株大多数是O X A-48阳性菌株,其次是N D M-1和V I M-1阳性菌株㊂在2018年,俄罗斯研究人员首次报道了S T23型h v K P同时携带β-内酰胺酶C T X-M-15基因和碳青霉烯酶O X A-48基因的质粒,并进化为C R-h v K P[22]㊂同年,伊朗的一项调查报道了5株携带b l a V I M-2基因的罕见K1-S T23型C R-h v K P,其中4例患者在住院期间死亡,表明此类C R-h v K P具有高毒力[4]㊂此外,一项中国的研究报道了一种罕见的I M P 阳性菌株C R-h v K P X H210,该菌株具有S T17K L38/ O2血清型,携带耐药质粒p X H210-I M P和b l a I M P-4基因[22],实验结果表明p X H210-I M P能从X H210转移到大肠杆菌和K P受体上,说明耐药质粒具有可转移性㊂此外,X H210在小鼠感染模型中表现出高毒力,但缺乏与高毒力相关的特征标记㊂上述研究表明,没有明显高毒力表型的h v K P可以通过获得b l a I M P-4基因进化为C R-h v K P㊂移动基因的水平传递是导致K P不断进化为C R-h v K P的关键因素㊂这些毒性菌株携带碳青霉烯耐药基因表明这些主要的医院病原体正在进化㊂尽管碳青霉烯酶的分布因地理特征而异,但全球移民等因素的增加可能导致这些细菌耐药机制与地区或城市之间的联系发生变化㊂因此,在检测C R-h v K P的相关耐药基因时,不能忽视低流行区㊂C R-h v K P同时产生2种或2种以上的碳青霉烯酶可引起严重的传染性疾病,导致患者病死率升高㊂许多国家和地区报道了这些类型的C R-h v K P,例如意大利和伊朗报道了产生N D M-1和O X A-48的C R-h v K P[23-24]㊂2022年埃及报道了同时携带b l a K P C-2和b l a O X A-48基因的C R-h v K P[10],该菌株分离株包含2个抗性质粒: p E B S I041-2(b l a O X A-48基因载体)和p E B S I041-3 (b l a K P C-2基因载体)㊂p E B S I041-3可以在质粒p E B-S I041-2的辅助下转移,在共转移过程中,2个质粒可以融合成1个携带b l a O X A-48和b l a K P C-2基因的更大的质粒㊂携带不同碳青霉烯类耐药基因的质粒可以通过基因重组㊁重排和融合质粒的形成而进行转移,导致C R-h v K P的耐药机制更加复杂㊂3.2 C R K P获得h v K P携带的高毒力质粒与高毒力菌株相比,多重耐药菌株更容易通过染色体重组产㊃3353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23生广泛的表面多糖位点,更容易获得毒力质粒[25]㊂因此,通过移动毒力基因的水平转移,C R K P很容易进化为C R-h v K P㊂多项研究表明,获得p L V P K/ p L V P K-l i k e毒力质粒后,C R K P的毒力可以显著增强[26-27]㊂2018年中国一家医院报道了S T11C R-h v K P的暴发,5例患者感染C R-h v K P后死于严重肺炎,研究人员发现,所有C R-h v K P分离株的拉丝试验结果均呈阳性,并在中性粒细胞杀伤试验中显示出高毒力,此外,这些C R-h v K P分离株都携带170k b p的p L V P K-l i k e毒力质粒[3]㊂h v K P的毒力质粒可以单独水平转移到S T11型C R K P上,也可以与I n c F质粒结合形成S T11型C R-h v K P[28]㊂有趣的是,B O-L O U R V H I等[24]研究报道2株C R-h v K P由携带非结合毒力质粒的h v K P获得携带碳青霉烯耐药基因的质粒进化而来㊂最新研究表明,非结合毒力质粒可以整合其他携带结合转移基因的质粒,提高自身的传播能力㊂当这种新的结合质粒转移到大肠杆菌E C600或其他类型的K P时,其在小鼠感染模型中的毒力潜力可以显著提高[29]㊂这些C R-h v K P在获得毒力质粒后,表现出较强的毒力,具有高毒力传播能力[28],更容易在医院或社区引起暴发㊂3.3 O m p缺失产生耐药表型 O m p是存在于K P 等革兰阴性菌细胞外膜上的非特导性的㊁能跨越细胞膜的孔道蛋白,一些抗菌药物可经O m p进入细菌体内从而发挥杀菌作用㊂O m p C㊁O m p D㊁O m p E㊁O m p F 和P h o E是临床大肠杆菌中常见的O m p[30]㊂属于O m p C家族的O m p K36和属于O m p F家族的O m p K35在K P中很常见㊂在C R K P中,O m p K35和O m p K36水平的改变会产生重要影响㊂低水平O m p K35是超广谱β-内酰胺酶(E S B L)产C R K P耐药的重要机制之一㊂O m p K36可降低C R K P对E S B L 和β-内酰胺酶(A m p C)的灵敏度,与C R K P对碳青霉烯类耐药密切相关㊂仅仅缺乏O m p不会导致K P对亚胺培南耐药,只会增加其最低抑菌浓度(M I C)㊂只有在合并其他抗药性机制时,K P才能对亚胺培南耐药,通常与高水平产E S B L s或A m p C酶耐药机制共同作用引起K P对亚胺培南耐药㊂2009年,一项对28株C R K P的研究发现,9株耐厄他培南水平较高的C R K P始终缺乏O m p K35和O m p K36[31]㊂对O m p K35和O m p K36基因的测序显示,大多数分离株存在不同类型的破坏,包括点突变或插入序列(I S)突变,如I S1和I S10,这表明C R K P的碳青霉烯抗性特征可能受这些O m p突变的影响㊂2010年W E B-S T E R等[32]研究报道,同时丢失O m p K35和O m p K36可能使K P对美罗培南具有完全抗性㊂2015年Z H A N G等[15]从血液标本中分离出的C R-h v K P,该菌株对亚胺培南高度耐药,并证实其耐药机制为O m p K35㊁O m p K36水平降低,并产生E S B L s㊂3.4 K P获得携带毒力和碳青霉烯耐药基因的融合质粒近年来,许多研究报道了K P通过获得杂交质粒进化为C R-h v K P㊂杂交质粒的形成有2个重要的机制:一种是2个单链片段在特殊的融合位点发生变化形成杂交质粒,另一种是同源重组形成杂交质粒[28]㊂有研究人员在1株K2-S T86C R-h v K P中检测到了融合质粒p17Z R-91-V i r-K P C[33]㊂p17Z R-91-K P C质粒是由携带b l a K P C-2基因的圆形抗性质粒p17Z R-91-K P C在H R1和H R2同源区同源重组而成的㊂值得注意的是,p17Z R-91-V i r-K P C融合质粒可以在不同序列类型的菌株之间转移㊂S T11型h v K P 可以通过获得融合质粒进化为S T11型C R-h v K P,这是最流行的S T11型C R-h v K P的进化机制㊂2021年在中国的1株S T11㊁K64型C R K P中检测到杂交质粒p C R H V-C2244,该质粒携带一系列毒力基因,包括i r o B C D N㊁i u c A B C D-i u t A和r m p A2,以及碳青霉烯抗性基因b l a K P C-2基因㊂质粒上的多个I S26序列可以调节携带b l a K P C-2基因和毒力基因片段的重组,逆转质粒上的大序列片段,最终形成杂交质粒p C R H-V C2244[34]㊂因此,基因片段与插入元件之间的重组是杂交质粒形成的一种机制㊂此外,毒力质粒可以整合到染色体中,使细菌进化成毒力更强的菌株㊂2021年E G E R等[35]从1例严重感染患者的伤口中分离出2株h v K P,全基因组测序显示,高毒力基因i r o B-C D N㊁i u c A B C D/i u t A㊁r m p A/A2和p e g均位于插入染色体的特定区域㊂这表明毒力质粒可以整合到染色体中㊂进一步的分析表明,这些过程影响了染色体的功能,进化出的高毒菌株可以垂直传播㊂上述菌株染色体内整合的毒力质粒表明,h v K P可以通过向其他菌株水平转移基因进化,也可以通过垂直传播进化㊂4 C R-h v K P的治疗C R-h v K P作为耐碳青霉烯类肠杆菌(C R E)的一类细菌,目前的治疗方案大多参照C R E的治疗指南㊂碳青霉烯类抗菌药物是治疗C R E最为广泛使用的一线药物㊂美罗培南㊁美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-利巴坦通常用于儿童C R E感染疾病㊂总体而言,美罗培南-法硼巴坦可有效抑制产K P C酶的C R E菌株㊃4353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23生长,具有较高的临床治愈率和较低的副作用,特别是肾毒性较低㊂P A S C A L E等[36]指出,高剂量持续输注美罗培南是治疗特殊情况下C R E的明智选择㊂然而,碳青霉烯类抗菌药物的使用导致耐碳青霉烯类生产菌株的数量增加,增强了临床治疗的难度㊂一些新的抗C R E的抗菌药物也是治疗C R E感染的良好选择,包括头孢他啶-阿维巴坦㊁替加环素联合疗法和多黏菌素㊂使用头孢他啶-阿维巴坦治疗C R K P在临床治愈率和生存率方面表现出良好的治疗效果㊂然而,头孢他啶水解活性高和O m p K35缺乏可能导致产K P C酶的S T11型C R K P对头孢他啶-阿维巴坦的灵敏度降低㊂因此,考虑到不同地区的流行病学情况和菌株产酶的特点,临床用药应因地制宜㊂5结语及展望C R-h v K P在许多国家已经普遍存在,其治疗选择也相对有限㊂质粒的转移及质粒在细菌间的融合和重组是C R-h v K P高突变率和高传播率的关键因素㊂今后的研究还应关注整合到染色体上的C R-h v K P毒力质粒的垂直传播,这可能会为研究C R-h v K P的分子机制带来新的发现㊂参考文献[1]R U S S O T A,MA R R C M.H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l ap n e u m o n i a e[J].C l i n M i c r o b i o l R e 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h h i g h m o r t a l i t y r a t e i n I r a n[J].J G l o bA n t i m i c r o b R e s i s t,2018,15:93-98.[5]K A R L S S O N M,S T A N T O N R A,A N S A R I U,e t a l.I-d e n t i f i c a t i o n o f a c a r b a p e n e m a s e-p r o d u c i n g h y p e r v i r u l e n tK l e b s i e l l a p n e u m o n i a e i s o l a t e i n t h e U n i t e d S t a t e s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(7):e00519-19.[6]C H E N Y,MA R I MU T HU K,T E O J,e t a l.A c q u i s i t i o n o fp l a s m i d w i t h c a r b a p e n e m-r e s i s t a n c e g e n e b l a K P C-2i n h y-p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e,S i n g a p o r e[J].E m e r gI n f e c t D i s,2020,26(3):549-559.[7]A HM E D M,Y A N G Y,Y A N G Y,e t a l.E m e r g e n c e o f h y-p e r v i r u l e n t c a r b a p e n e m-r e s i s t a n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e c o h a r b o r i n g a b l a N D M-1-c a r r y i n g v i r u l e n t p l a s m i d a n d a B l a K P C-2-c a 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v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e i s o l a t e i n E-g y p t[J].B M C G e n o m i c s,2022,23(1):1-9.[11]WY R E S K L,L AM M C,HO L T K E.P o p u l a t i o n g e n o m-i c s o f K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e[J].N a t R e v M i c r o b i o l,2020,18(6):344-359.[12]S A B R I N A N,G I O R G I O M,A L B E R T O A,e t a l.H y p e r-v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e s t r a i n s m o d u l a t e h u m a nd e n d r i t i c c e l l f u n c t i o n s a n d a f f e c t T H1/T H17r e s p o n s e[J].M i c r o o r g a n i s m s,2022,10(2):384.[13]L I U C,G U O J.H y p e r v i r u l e n t K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e(h y p e r-m u c o v i s c o u s a n d a e r o b a c t i n p o s i t i v e)i n f e c t i o n o v e r6y e a r s i n t h e e l d e r l y i n C h i n a:a n t i m i c r o b i a l r e s i s t a n c e p a t t e r n s,m o l e c-u l a r e p i d e m i o l o g y a n d r i s k f a c t o r[J].A n n C l i n M i c r o b i o l A n-t i m 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c tT h e r,2019,17(10):819-827.(收稿日期:2023-01-26修回日期:2023-08-22)㊃6353㊃检验医学与临床2023年12月第20卷第23期 L a b M e d C l i n,D e c e m b e r2023,V o l.20,N o.23。
碳青霉烯和治疗方案
11
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
抗生素治疗不当对病死率的影响
Kang**
Zaragoza
Valles*
Ibrahim
0
* 社区获得性菌血症
治疗得当
12 治疗不当
菌血症
20
40
** 耐药革兰阴性菌
• 23.0
耐三代头孢菌素的铜绿假单胞菌
• 20.0
耐三代头孢菌素的肠杆菌属细菌
• 36.4
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
• 1999年1月－5月
耐药率(%)
1 1994年–1998年 (+标准差）
Weinstein. Emerg Infect Dis 2001;7:188–192
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
中国ESBL的流行情况
%
70
大肠杆菌 60
肺炎克雷伯菌
50
45.7
40
30
28.625.7
34.9
59 47.7
54.6 36.6
20
10
0
2001*
2002*
2003 ##
2004## 年
6
* Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data ## CMS data, 10 hospitals in China.
传统治疗方法的后果
抗生素使用不当的比例 (%)
50
45％
40
革兰氏阴性菌感染碳青霉烯类抗菌药物的治疗选择
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌
肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类旳耐药率（CHINET 2023-2023）
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌
胡雷伯菌大肠埃希菌）
检出率
最为常见
近年上升趋势
毒 力
不强
强
病死率
较低
高
耐药菌治疗药物
少
更少
肠杆菌科细菌与鲍曼不动杆菌旳比较
CHINET 2023（70）
CHINET 2023（70）
胡付品 CHINET 2023-2023
革兰阴性菌旳构成
%
历年来监测旳革兰阴性杆菌（CHINET 2023-2023）
（主要细菌分离率，肠杆菌科3个，非发酵菌3个）
大肠埃希菌（3949~）
肺炎克雷伯菌（2136~）
鲍曼不动杆菌（2023~）
CHINET Data
铜绿假单胞菌广泛耐药(XDR)发生情况
两药联合
三药联合
多粘菌素为基础旳联合：多黏菌素+抗PA β内酰胺类多粘菌素+环丙沙星多粘菌素+磷霉素抗PA β内酰胺类为基础旳联合：抗PA β内酰胺类+氨基糖苷类抗PA β内酰胺类+环丙沙星抗PA β内酰胺类+磷霉素环丙沙星为基础旳联合：环丙沙星+抗PA β内酰胺类环丙沙星+氨基糖苷类
克雷伯菌属（300株）
R（%）
S（%）
MIC范围
R （%）
S （%）
MIC范围
亚胺培南
4.3
93.8
0.06~≥32
8.9
87.0
0.06~≥32
美罗培南
5.9
93.1
0.06~≥32
11.0
87.4
肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展
肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展唐小红;朱卫民【摘要】肺炎克雷伯菌是一种常见的机会性致病菌,为医院内感染的重要病原菌之一.近年来,肺炎克雷伯菌的感染率及耐药率呈上升趋势,碳青霉烯类抗菌药是治疗该菌最有效的抗菌药物,但随着使用的增加,其耐药性也不断增加.本文就肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制:产生碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降、高产AmpC酶或ESBLs合并外膜蛋白缺失、生物被膜、主动外排系统等方面的研究进展作一综述.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2014(035)003【总页数】5页(P115-118,122)【关键词】肺炎克雷伯菌;碳青霉烯酶;碳青霉烯类抗生素;细菌;耐药性【作者】唐小红;朱卫民【作者单位】重庆医科大学附属第一医院感染科, 重庆400016;重庆医科大学附属第一医院感染科, 重庆400016【正文语种】中文【中图分类】R378肺炎克雷伯菌（Kpn）属于克雷伯菌属的7个亚种之一—肺炎克雷伯菌肺炎亚种，革兰阴性菌，是重要的条件致病菌。
常导致肺炎、支气管炎、泌尿道和创伤感染等医院感染。
近十年来，因青霉素与头孢类抗菌药的大量及广泛使用，尤其是第3代头孢抗菌药的使用，肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类抗生素为主的各种抗菌药的耐药性不断增强，该耐药菌的出现加剧了各种难治性感染，使治疗十分棘手 [1-3]。
碳青霉烯类抗生素因其广谱的抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶(AmpC)稳定，持续的抗菌后效应[4]等特点，已成为临床治疗革兰阴性菌引起严重感染的一线药物[5]，更成为治疗肠杆菌科细菌引起严重感染的首选药物。
但随着应用的增加，对其耐药的报道也逐渐增多。
探究其耐药机制有:产生碳青霉烯酶，青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降，高产AmpC酶或ESBLs合并外膜蛋白缺失，生物被膜，主动外排系统。
本文就近年来肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的主要作用机制作一介绍，分述如下。
碳青霉烯与新治疗方案
治疗得当 治疗不当
抗生素治疗不当对病死率的影响
呼吸机相关性肺炎
Luna Álvarez-Lerma Rello Kollef Clec'h Garnacho-Montero
存活率％
0
20
40
60
80
100
治疗得当 治疗不当
Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 Á lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clec’h C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649--55
12 8
0. 5
1
2
4
8
16
32
64
传统的治疗方案
先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素
如果治疗无效再换用活性更强的抗生素
传统治疗方法的后果
抗生素使用不当的比例 (%) 50 45％
40 30 20
10 0 社区感染 17％
34％
院内感染
因社区感染 入院再感染
Kollef et al. Chest 1999;115:462–474
抗生素治疗不当的影响
50 40
p<0.001
肺炎克雷伯菌的耐药机制及药物治疗ppt课件
►
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
►
►
19
肺炎克雷伯菌的耐药分析及 药物治疗
1
目录
选题意义
分类
克雷伯耐药机制 治疗方案 预防措施 小结
2
选题意义
► 1、随着广谱抗菌药物在临床的大量应用，由克雷
伯菌（ KPN ）引起的医院感染和耐药率呈上升趋 势。 ► 2、产ESBLs肺炎克雷伯菌的耐药性越加严重，使 临床抗感染治疗面临着严重的挑战。 ► 3、监测KPN的耐药性具有重要意义。
王玉红，邓敏，曾吉.肺炎克雷伯菌耐药机制研究进展.综 述,2007,17(4):478480.
10
3.外膜孔蛋白缺失
► 抗菌药物一旦外膜孔蛋白缺失或减少就会引
起通透率下降，从而进入细胞内的抗菌药物
量大减，引起耐药。
►
王玉红，邓敏，曾吉肺炎克雷伯菌耐药机制研究进展.综 述,2007,17(4):478480
►
张秋桂,产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌耐药分析.中华医院感染学 杂志.2007,17(4):457-458.
5
克雷伯菌的科室分布及感染率
对荆州市中心医院2008年临床分离的140株KPN进行回顾性分析, 如下： 科室 感染率 ICU 40% 呼吸内科 13.6% 神经外科 8.6% 其他外科 4.3% 其他内科 14.3% 儿科 5.7% 其他科室 11.4% 门诊 2.1%
对上述治疗效果不佳者对上述治疗效果不佳者碳青霉烯类抗菌药物碳青霉烯类抗菌药物药物包括亚胺培南药物包括亚胺培南对严重的产对严重的产esblsesbls肠杆菌科细菌感染医肠杆菌科细菌感染医院发生产院发生产esblsesbls肠杆菌科感染以及者肠杆菌科感染以及者首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方16预防措施预防措施1严格进行无菌操作加强临床消毒隔离制度严格进行无菌操作加强临床消毒隔离制度的落实医务人员勤洗手
临床耐碳青霉烯类肠杆菌感染抗菌药物选择要点
临床耐碳青霉烯类肠杆菌感染抗菌药物选择要点伴随我国人口老龄化加剧，老年患者因病反复就医、广谱抗菌药物长期暴露等因素，医疗机构内耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）等多重耐药菌检出率逐年上升。
大多数 CRE 通过产生碳青霉烯酶水解亚胺培南、美罗培南等抗菌药物，从而对碳青霉烯耐药。
有趣的是，肠杆菌产不同的碳青霉烯酶，其对抗菌药物的敏感性存在差异。
CRE 产生的碳青霉烯酶按照 Ambler 分类，可分为 A、B、D 类。
其中，A、D 类酶属于丝氨酸碳青霉烯酶，而 B 类为金属β内酰胺酶（金属酶）；具体如下。
A 类：黏质沙雷菌酶（SME）、非金属碳青霉烯酶（NMC）、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）；B 类：金属β内酰胺酶（金属酶），包括维罗纳整合子编码的金属内酰胺酶（VIM）、耐亚胺培南假单胞菌碳青霉烯酶（IMP）、新德里金属β内酰胺酶（NDM）；D 类：如 OXA-48。
产碳青霉烯酶的 CRE 菌株，可通过碳青霉烯酶抑制剂增强试验分辨菌株产 A 类或 B 类碳青霉烯酶；该试验操作简便。
另外，荧光PCR 法可检测 CRE 菌株携带的碳青霉烯耐药基因, 确定抗菌药物敏感性，可为临床选择适宜抗菌药物提供参考。
不同碳青霉烯酶CRE治疗药物区别1.产 KPC 的 CRE头孢他啶阿维巴坦、美罗培南韦博巴坦、亚胺培南西司他丁雷利巴坦等新型β内酰胺/酶抑制剂，对产 KPC 的 CRE 抗菌活性高。
此外，头孢地尔（铁载体头孢菌素）、多黏菌素、替加环素、磷霉素可作为备选药物。
2.产 B 类金属酶的 CREB 类金属酶可水解除氨曲南外的绝大多数β内酰胺药物，头孢他啶阿维巴坦等β内酰胺/酶抑制剂对其疗效较差；这类菌株可选用氨曲南、喹诺酮类。
需要注意的是，氨曲南对大多数产 B 类金属酶的 CRE 有杀菌活性，但对产 IMP 酶者无效。
3.产 OXA-48 的 CREOXA 酶属于 D 类碳青霉烯酶，可水解苯唑西林。
肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、弗氏梭菌等肠杆菌可产 OXA-48 酶，哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦对产 OXA-48 酶的 CRE 无效，但头孢他啶阿维巴坦对其有一定抗菌活性。
CRE临床治疗分享
Zhao Y, et al. Front Public Health. 2019; 7: 229.
CRE感染使临床常面临无药可用的严峻挑战
2019CHINET数据1：9210株碳青霉烯类 耐药肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率
120 100
80 60 40
90.893.496.396.896.9 97 97.497.698.599.199.5 81.7
➢ 产碳青霉烯酶
2005年-2020年上半年 CHINET： 肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物的耐药率变迁
耐药率（%）
14.0 12.0 10.0
亚胺培南 美罗培南
11.411.611.511.411.611.8 9.4 9.8
8.0
6.7
7.1 7.0 7.0 7.2
6.0 4.0 3.1 3.4
infections/video-module/multimedia?origin=2 3.Exner M, et al. GMS Hyg Infect Control. 2017;12:Doc05.
4.肖永红 等. 中华临床感染病杂志.2017;10(6):401-407.
CRE感染已成为医院，尤其是重症监护病房（ICU）感染防控工作中面临的巨大挑战
我国CRE监测网报告数据
肺炎克雷伯菌 阴沟肠杆菌
大肠埃希菌 弗氏柠檬酸杆菌
7.1% 2.4%
16.6%
73.9%
/Data/GermYear
据美国CDC统计，2017年美国CRE感染住院病例约13100例，死亡病例约1100 例
CDC. 2019 AR Threats Report
• 体温：36℃，脉搏：80次/分，律齐，呼吸：20次/分，血压：140/68mmhg，心肺腹 未见明显异常，神经系统体检未见明显异常
肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药机制与危险因素
一 线 、二 线 抗 菌 药物 以及 临床 广 泛 使 用 的 Ｄ一内 酰胺 类 抗 生 素 表 现 出高 水 平 的耐 药 性 ［１］。碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 具 有 抗 菌谱 广 、抗 菌 活 性 强 、 对ＥＳＢＬｓ稳 定等 特 点 ，被 认 为 是 治 疗 革 兰 阴性 菌 感 染 的最后 一道 防 线 。然 而 ， 随着 碳 青 霉 烯类 抗 生 素 的使 用增 加 ，碳
关键 词：肺炎克雷伯菌；碳青霉烯类抗生素 ；耐药机制 ；危险因素 中图分类号：Ｒ９７８．１ 文献标志码 ：Ａ
Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ －ｒｅｓｉｓｔａｎｃｔ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍ ｏｎｉａｅ：Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍ ｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ
Ｙａｎｇ Ｌｉｕ，Ｚｈａｎｇ Ｚｈｉ－ｊｉｅ ａｎｄ Ｑｉｎ Ｘｉａｏ—ｓｏｎｇ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｈａｓ ｓｐｒｅａｄ ａｌｌ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ＫＰＣ．ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｔｙｐｅ（ＳＴ１，ＳＴ２５８．Ｃ ｈａｓ ｐｏｓｅｄ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｔｈｒｅａｔ ｔｏ ｇｌｏｂａｌ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ．Ｔｈｅ Ｋ－ＰＮ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ｓ ｈａｓ ｓｅｖｅｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ。ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｓ，ｔｈｅ ｌｏｓｓ ｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｏｒｉｎ，ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ，ａｎｄ ＳＯ ｏｎ．Ｔｈｕｓ，ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＣＲＫＰ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ｗａｙ ｔｏ ｓｏｌｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ａｉｍ ｏｆ ｔ ｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｉｓ ｔｏ ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ ｏｆ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ．ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ＣＲＫＰ ａｎｄ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｂａｓｉｓ ｆ ｏ ｒ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｒｉｓｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．