重症胰腺炎合并碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染一例要点

引用格式：杜小幸，俞云松．重症胰腺炎合并碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染一例［Ｊ］．中华临床感染病杂志，２０１６，９（４）：３１６－３１８．・多重耐药菌的治疗・重症胰腺炎合并碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染一例 杜小幸　俞云松３１００１６杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科通信作者：俞云松，Ｅｍａｉｌ：ｙｖｙｓ１１９＠１６３．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－２３９７．２０１６．０４．００６【关键词】　克雷伯菌，肺炎；　碳青霉烯耐药；　血流感染；　医院获得性感染Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ：ｒｅｐｏｒｔｏｆｏｎｅｃａｓｅ　ＤｕＸｉａｏｘｉｎｇ，ＹｕＹｕｎｓｏｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｉｒＲｕｎＲｕｎＳｈａｗＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００１６，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹｕＹｕｎｓｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｙｖｙｓ１１９＠１６３．ｃｏｍ【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；　Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ；　Ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ；　Ｈｏｓｐｉｔａｌａｃｑｕｉｒｅｄｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ 患者，男，５４岁，农民，因“中上腹胀痛半天”于２０１５年９月１８日入院。

入院查体：体温（口）３７．６℃，脉搏１０３次／ｍｉｎ，呼吸２３次／ｍｉｎ，血压１２２／７６ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）；疼痛评分为３分；神清，精神软，皮肤巩膜轻度黄染，全身体表淋巴结未及明显肿大，心肺无殊，腹膨隆，腹肌紧张，中上腹有压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未及，Ｍｕｒｐｈｙ征阴性，移动性浊音阴性，四肢肌力５级，四肢无水肿，巴氏征阴性。

血脂全套：三酰甘油８４．４１ｍｍｏｌ／Ｌ，总胆固醇１３．５９ｍｍｏｌ／Ｌ，血淀粉酶５４４ＩＵ／Ｌ，脂肪酶４１６Ｕ／Ｌ。

血常规：白细胞计数１６畅２×１０９／Ｌ，血红蛋白１７．７ｇ／ｄＬ，中性粒细胞比例０畅９３６，腹部增强ＣＴ：（１）急性胰腺炎伴周围渗出积液，邻近十二指肠水肿；（２）脂肪肝，胆囊胆汁淤积，胆囊壁毛糙（图１）。

既往史：２００８年至今有３次急性胰腺炎病史，有高血压、糖尿病病史。

饮酒史１０余年。

根据病史与实验室检查诊断为急性胰腺炎（重症、高脂血症性），收住重症监护病房（ＩＣＵ）。

入ＩＣＵ后予以禁食，胃肠减压，抑酸及抑制胰酶分泌，纠正酸碱、水电解质失衡，补充白蛋白，灌肠通便，预防应激性溃疡，化痰，镇痛等对症治疗，亚胺培南抗感染，并行连续肾脏替代治疗（ＣＲＲＴ）。

１０月７日开始患者体温明显上升，最高为３９．５℃，考虑不能排除导管相关性血流感染，多次血培养提示棒状杆菌属，予加用万古霉素抗感染治疗。

患者入院后持续发热，１０月１３日经多学科讨论后行腹腔内坏死组织清除＋持续冲洗引流术。

一直予以亚胺培南（０．５ｇ，静脉滴注，１次／６ｈ），后期联合万古霉素（１ｇ，静脉滴注，１次／１２ｈ）治疗（９月１８日至１１月２日），但患者仍然发热，体温在３８～３９℃之间波动。

１１月２日查腹水常规为白细胞４２０／μＬ，中性粒细胞４４％，淋巴细胞５６％，腹腔引流液培养为碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（ＣＲＫＰ，药敏结果见表１）、产气肠杆菌和屎肠球菌。

复查腹部ＣＴ提示：重症胰腺炎，伴出血、坏死及大量渗出，腹腔积液，肠系膜根部多发肿大淋巴结（图１）。

血常规提示白细胞５．５×１０９／Ｌ，中性粒细胞比例０．７８４，ＣＲＰ１７８ｍｇ／Ｌ。

考虑重症胰腺炎伴腹腔感染，给予美罗培南（１ｇ，静脉滴注，１次／６ｈ），联合替加环素（５０ｍｇ，１次／１２ｈ），抗感染治疗１２ｄ（１１月３至１４日），患者仍然持续高热。

１１月１６日复查腹水常规白细胞３８６４／μＬ，中性粒细胞９２％，血降钙素原（ＰＣＴ）１４．８ｎｇ／ｍＬ，血ＣＲＰ１８５ｍｇ／Ｌ，血培养为碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（药敏结果见表１），诊断考虑败血症（碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌）、腹腔感染，予多黏菌素Ｅ（１００万单位，静脉滴注，１次／８ｈ）＋替加环素（１００ｍｇ，１次／１２ｈ），同时卡泊芬净（５０ｍｇ）经验性抗真菌治疗。

１１月２２日下午患者腹腔引流为血性液体，血压下降，考虑腹腔出血予急诊行“剖腹探查、止血、胆道镜脓腔探查、腹腔冲洗引流术”，术后继续予以替加环素＋多黏菌素＋ 注：Ａ．２０１５年９月１８日；Ｂ．２０１５年１０月２７日图１　患者腹部ＣＴ图片表１　２株碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌对美罗培南、替加环素和多黏菌素的药敏试验结果菌株来源最小抑菌浓度（ｍｇ／Ｌ）美罗培南替加环素多黏菌素腹腔引流液＞３２０．３８０．０３血液＞３２１．５０．０３卡泊芬净抗感染治疗２周，后患者体温逐步降至正常，复查血培养转阴（３次），血常规白细胞、中性粒细胞及血ＣＲＰ下降转普通病房继续治疗。

讨论　近十余年来碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ，ＣＲＥ）感染在世界范围出现并呈流行趋势，其中主要是肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和肠杆菌属细菌，这些菌株对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因是产碳青霉烯酶［１］。

目前，在我国产ＫＰＣ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ）型碳青霉烯酶菌株的传播和扩散已成为严重的公共卫生问题［２］。

由于这些菌株的质粒和染色体上携带多种耐药基因，可以导致菌株对所有β内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物耐药，只有少数菌株可能对磷霉素、复方磺胺甲噁唑、多黏菌素及替加环素敏感。

ＣＨＩＮＥＴ耐药监测显示我国ＣＲＫＰ的检出率从２００５至２００８年的≤１％上升至２０１４年的１４．１％，２０１５年高达１５．６％，ＣＲＫＰ不仅检出率上升迅速，而且所致感染的病死率高，故美国ＣＤＣ细菌耐药报告中将ＣＲＥ列为最高级别“紧急威胁”。

目前，ＣＲＫＰ菌株感染通常是医院相关感染，但也有少数社区获得性感染的报道。

研究认为导致ＣＲＫＰ菌株感染的危险因素主要包括：（１）既往多次或长期住院，（２）入住ＩＣＵ，（３）接受过侵入性检查或治疗，（４）免疫力低下，（５）严重的基础疾病，（６）初始应用过多种抗菌药物［３－４］。

本例患者基础疾病为重症胰腺炎、脓毒血症，既往有糖尿病病史、长期饮酒史及反复发作的胰腺炎病史，病情危重，入院后一直在ＩＣＵ住院治疗，行２次腹腔手术处理，同时有腹腔留置管、深静脉置管等多种侵入性操作，尤其是出现长时间的碳青霉烯类（４６ｄ）和糖肽类（２１ｄ）抗菌药物的暴露。

研究发现，既往广谱抗菌药物的应用如β内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑、万古霉素、碳青霉烯类抗菌药物是产ＫＰＣ肠杆菌科细菌定植和感染的危险因素［４］。

尤为关键的是，同时期在ＩＣＵ中有感染ＣＲＫＰ的患者。

因此，本例患者存在导致ＣＲＫＰ感染的多重危险因素，亦或者是先有肠道定植后再从定植转变为感染，并且从局部的腹腔感染播散至全身血流感染。

目前，对于ＣＲＫＰ感染的治疗包含单药治疗和联合治疗。

治疗原则为尽量根据药敏结果选择敏感的抗菌药物，或选择中敏或有一定抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合治疗［５］。

联合治疗必须根据ＰＫ／ＰＤ原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药物的滴注时间等。

对ＣＲＫＰ细菌有较好体外抗菌活性的抗菌药物主要为多黏菌素和替加环素，碳青霉烯类、阿米卡星、庆大霉素、左氧氟沙星及磷霉素对部分菌株也有一定的抗菌活性。

此外，新型的β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦对ＣＲＫＰ也有较好的抗菌活性。

现有大部分临床资料证实联合治疗优于单药治疗，尤其是对血流感染和危重症患者［６］。

Ｎｅｕｎｅｒ等［７］报道６０例产ＫＰＣ肺炎克雷伯菌血流感染患者，体外药敏结果提示其对替加环素的ＭＩＣ９０为１μｇ／ｍＬ。

Ｈｉｒｓｃｈ等［８］报道产ＫＰＣ肠杆菌科细菌对替加环素几乎１００％敏感。

虽然替加环素体外有较好的敏感性，但回顾性病例分析替加环素单药治疗ＣＲＫＰ菌株感染的病死率为０～６５％，在流行地区的ＩＣＵ甚有８０％的病死率［９］。

随着替加环素临床使用的增加，这些菌株对替加环素的ＭＩＣ有逐年上升趋势［２］，临床已陆续分离到替加环素耐药菌株，因此，在ＫＰＣ流行地区，替加环素不推荐作为经验性治疗方案。

此外，替加环素治疗成功与否与菌株的ＭＩＣ值密切相关，且对于不同部位感染如血流感染、尿路感染和中枢神经系统感染须考虑其有效的治疗浓度。

多黏菌素体外药敏结果提示，产ＫＰＣ酶肠杆菌科细菌对其有很好的敏感性。

Ｔｕｍｂａｒｅｌｌｏ等［１０］对１２５株产ＫＰＣ肺炎克雷伯菌的体外药敏结果提示，菌株对多黏菌素的总体敏感率为８８％。

但在Ｍｅｄｌｉｎｅ获取３４个共２９８例ＣＲＫＰ感染患者的研究中发现，单用多黏菌素组有较高的失败率４７％（３４／７２），对其进一步分析提示多黏菌素成功与否与其给药的剂量密切相关［１］。

多黏菌素单药治疗产碳青霉烯酶菌株感染的有效率为１４％～６７％，并且在治疗过程中极易出现菌株对多黏菌素的异质性耐药。

因此对于产ＫＰＣ菌株的感染单用多黏菌素治疗面临的最大困难是如何给予合适的剂量和防止异质性耐药的发生［１０－１１］。

使用碳青霉烯类抗菌药物治疗产ＣＲＫＰ感染必须充分评估菌株本身的ＭＩＣ值，目前认为碳青霉烯类药物用于治疗ＣＲＫＰ感染需要满足以下条件：（１）ＭＩＣ≤８ｍｇ／Ｌ，（２）大剂量（如美罗培南，２ｇ，１次／８ｈ）给药，（３）延长静脉滴注时间至２～３ｈ。

而我国这些菌株对美罗培南的ＭＩＣ值大部分在８ｍｇ／Ｌ以上，因此单用碳青霉烯治疗ＣＲＫＰ感染需谨慎，重点需考虑感染部位和ＭＩＣ值［２，１０，１２］。

本例患者首先在腹腔引流液分离到ＣＲＫＰ，其中替加环素的ＭＩＣ为０．３８ｍｇ／Ｌ，符合替加环素治疗腹腔感染的适应证。

同时联合美罗培南（１ｇ，静脉滴注，１次／６ｈ）作为联合治疗方案，但事实上这样的联合达不到理想的治疗效果。

因为这株细菌对美罗培南的ＭＩＣ值为大于３２ｍｇ／Ｌ，根据ＰＫ／ＰＤ理论，无论增加剂量还是延长给药时间，美罗培南对菌株的作用都是有限的。

因此，事实上这样的治疗方案真正起作用的只是替加环素。

患者在治疗过程中由腹腔感染最后转变为血流感染可能主要的原因是外科引流不畅、反复腹腔出血等。

ＣＲＫＰ血流感染往往需要联合治疗，联合治疗方案治疗血流感染的病死率为０～３４．１％，明显低于单药治疗的病死率４４．４％～５７畅８％［１，１０，１３］。

本例患者通过检测腹腔引流液和血液这两株细菌对替加环素和多黏菌素的ＭＩＣ值结果提示均敏感，但血液样本中分离的菌株对替加环素的ＭＩＣ值为１．５ｍｇ／Ｌ，因此结合体外药敏试验结果和ＰＫ／ＰＤ理论最后选择替加环素加倍剂量和多黏菌素Ｅ这一联合治疗方案，最后使感染得到控制，血培养转阴性。