用新中间体合成头孢曲松钠
几种抗生素药物及中间体的合成研究
几种抗生素药物及中间体的合成研究【摘要】随着对健康的重视，生活水平和质量的不断攀升，药品更新速度很快，种类繁多的药物合成来不开高质量中间体的生产和研发，从当前的精细化工产业来看，国内、外市场对中间体有着越来越多的需求，新型高质量药物中间体的研发与生产前景广阔。
本文就几种抗生素药物中间体的合成进行研究。
【关键词】抗生素；中间体；头孢噻呋钠；氨噻肟酸；盐酸沃尼妙林医药中间体作为一种精细化产品，有着高技术密集、高附加值、用途专一等特点，致力于高质量中间体的开发与生成是企业重要的经济增长点的需要，亦是企业的主要出路所在，本文就三种抗生素药物中间体的合成进行研究。
一、头孢噻呋钠的合成研究1、概述最为第三代头孢类抗生素头孢噻呋钠，其同时亦是第一代兽类的专用抗生素，有着抗菌谱广和良好的抗菌效果。
本文所介绍的头孢噻呋钠的合成方法，在弱碱性条件下，将原料7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与呋喃甲硫羟酸发生硫代反应，反应后生成7-氨基-3-[（2-呋喃基-羰基）-硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，接着再与氨噻肟酸苯并噻唑酯（AE-活性酯）发生反应，7位氨基发生酰胺化反应，一步法完成头孢噻呋钠的制备，实践经验表明，该工艺生成的中间体，有着纯度高，合成步骤少等优点，而且反应条件较为温和，适合工业化生产。
2、合成路线示意图3、优点分析该合成工艺是基于串联反应的原理在传统合成路线基础上的创新之作，与传统合成路线相比，省去了经历头孢噻呋盐酸盐步骤，整个合成路线操作简单，高产率，而且产品纯度符合规范要求，与绿色化学合成的理念相一致。
二、氨噻肟酸的合成研究1、概述本文介绍的氨噻肟酸的合成方法，原材料为乙酰乙酸乙酯，首先经亚硝酸钠/冰醋酸亚硝化过程后，经过溴素溴化生成4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯，生成物再与硫脲弱碱性条件环合后借助于硫酸二甲酯对羟基实施甲基化，生成物水解后使用盐酸酸化得到纯度很高的氨噻肟酸顺式异构体，实践经验表明收率较高。
头孢西丁钠生产工艺
头孢西丁钠生产工艺头孢西丁钠是一种广泛应用于医药领域的抗生素，具有广谱的抗菌作用。
它被广泛用于治疗各种细菌感染，如呼吸道感染、泌尿道感染和皮肤软组织感染等。
头孢西丁钠的生产工艺是一个复杂而精细的过程，涉及到多个关键的步骤和环节。
1. 原料准备：头孢西丁钠的生产需要准备一系列的原料，包括头孢菌素C、亚硫酸氢钠、丙酮、二溴乙烷等。
这些原料的选择和质量对最终产品的纯度和疗效有着重要的影响。
2. 糖化反应：将头孢菌素C溶解在适量的碱性水溶液中，并加入亚硫酸氢钠，以促进头孢菌素C的分解。
这一步骤称为糖化反应，它能够有效地将头孢菌素C转化为头孢菌素N。
3. 酮化反应：将头孢菌素N与丙酮反应，通过酮化反应将头孢菌素N转化为头孢菌素酮。
4. 羟基乙基化：在酮化反应的基础上，将头孢菌素酮与氢氧化钠反应，经过羟基乙基化反应，将其转化为头孢菌素酮甲氧基乙酸酯。
5. 脱酮反应：将头孢菌素酮甲氧基乙酸酯与丙烯醛反应，通过脱酮反应将头孢菌素酮甲氧基乙酸酯转化为头孢菌素酮甲氧基乙醇酸酯。
6. 钠化反应：将头孢菌素酮甲氧基乙醇酸酯与氢氧化钠反应，通过钠化反应得到最终的头孢西丁钠产品。
在这个生产过程中，精确的控制和监测是至关重要的。
每一步反应的反应条件、反应时间和反应物质的加入量都需要严格控制，以确保产品的质量和纯度。
还需要对中间产物和最终产品进行合适的分离和纯化，以去除其他杂质和不纯物质。
总结回顾：头孢西丁钠的生产工艺复杂而繁琐，需要多个步骤的反应和控制。
每一个步骤都是整个生产过程中不可或缺的一环，对于生产工艺的精细控制非常重要。
只有确保每一步反应的准确性和稳定性，才能得到高纯度、高质量的头孢西丁钠产品。
个人观点和理解：头孢西丁钠作为一种重要的抗生素，在临床应用中有着广泛的价值和意义。
通过了解头孢西丁钠的生产工艺，我们可以更好地理解该药物的复杂性和高质量要求。
这也是保证该药物疗效和安全性的重要保证。
然而，值得注意的是，虽然头孢西丁钠具有广谱的抗菌活性，但在药物的使用过程中，我们也需要遵循医生的指导，并严格按照规定的剂量和使用周期使用。
头孢西酮中间体的合成研究
头孢西酮中间体的合成研究摘要：TDA 是合成一代头孢菌素头孢唑啉钠及头孢西酮钠的中间体，本文采用紫外吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（IR）、核磁共振谱（NMR）以及质谱（MS）等波谱分析方法对待测样品进行化学结构确证，通过实验数据和图谱解析证实样品结构与 TDA 结构一致。
关键词：头孢；中间体；合成TDA 的化学名称为 7-氨基 - 3- [[（5- 甲基 - 1,3,4- 噻二唑 - 2- 基）硫]甲基]头孢霉素烷酸，TDA 是合成一代头孢菌素头孢唑林钠及头孢西酮钠的重要中间体。
头孢唑啉钠对革兰阳性菌及革兰阴性菌作用较强，其特点是耐酶、高效、低毒，对敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等有显著疗效。
对 TDA 进行了比较全面的波谱表征，测定了TDA 的紫外（UV）、红外（IR）、质谱（MS）、1H- NMR、氢 - 氢相关谱、13C- NMR，分析了各个波谱的特征，并对所有谱峰进行了准确的归属，对头孢唑啉产品的研究具有一定指导意义。
一、慨述1、抗生素。
抗生素是各种微生物(细菌、真菌等)产生的代谢产物或者人工合成的类似物，在低浓度时可以抑制或者杀死其他微生物，而不会对宿主产生严重的作用。
其主要来源为细菌的发酵，现在大多数抗生素可以通过合成或半合成得到，主要用于各种致病微生物引起的感染，某些抗生素还用于肿瘤的化疗。
现已有几千种抗生素，根据化学结构、作用机制的不同可分为以下类型：氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖苷类、大环内酯类、单内酰胺环、青霉素类、多肽类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类和其他类。
作用机制有以下：1)干扰细胞壁合成，如青霉素及头孢菌素类等 2)干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类等 3)干扰核酸合成，如丝裂霉素 C、博来霉素等 4)干扰细胞膜功能，如多烯霉素等。
2、β-内酰胺类抗生素发展历程。
头孢唑啉钠的合成研究
做成活 性硫酯 ，然后 与 ７ － ＡＣ Ａ反应 ，一步 生成 中间
体头孢 唑啉酸 ，之后碱化成盐 ，得到头孢唑啉钠 ］ 。
（ ３ ）以 ７ － Ａ Ｃ Ａ 为起始 物 ， 在催化剂存在 条件下 ，
与 ＭＭＴ直 接反 应 ，得 到 中间体 ７ 一 氨基 一 ３ ． ｛ ［（ ５ 一 甲 基． １ ，３ ，４ ． 噻二唑 ． ２ ． 基） 硫］ 甲基 ｝ ． ８ ． 氧代 一 ５ ． 硫
头孢 唑啉钠 的合成研 究
曹卫凯
（ 西安万 隆制 药股份有 限公 司 ，陕西西安 ７ １ ０ １ １ ９）
பைடு நூலகம்
摘
要
从７ 一 氨基 头孢烷 酸 （ ７ － ＡＣ Ａ）出发合成 头孢唑啉钠 ，对合成过程及 关键 点进行优化 ，使每 一步反应 收
率均有所提 高，三步收率依 次为 ９ ２ ． ０％、９ ０ ． ９％ 和 ９ ２ ． ３％，总收 率可达 ７ ７ ． ２％。该工 艺具有收 率高、低 成本 、 易操作等特点 ，极具有工业化生产价值 。
方法 （ ２ ）中活性 酯原料难 获得 以及 自制原 料易产 生 降解杂质 的不足 。
～
作者 简介 ：曹卫凯 （ １ ９ ８ ７ 一 ），男 ，执业 药师 ，主要从 事药物合
成和精细化工领域 的研究 。
一龠 ｅ
ｓ ｓ
图 １ 文献报道 的头孢 唑啉钠合成路 线
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｔｈ ｅ ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ ｃ ｅ ｆ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｎ ｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ
最后碱化成盐 ，得到 头孢 唑林钠 ［ ３ － ６ ］ 。 （ ２）以 ７ － ＡＣ Ａ为起 始物 ，先将两个 侧链 四氮唑 乙酸 （ Ｔ ＡＡ）和 甲基巯基噻二 唑 （ ＭＭＴ） 进行 缩合 ，
注射用头孢曲松钠说明书——泛生舒复
注射用头孢曲松钠说明书——泛生舒复注射用头孢曲松钠说明书通用名称：注射用头孢曲松钠商品名称：泛生舒复英文名称：Ceftriaxone Sodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaoqusongna本品重要成份为头孢曲松钠。
化学名称为：（6R ，7R ）—7—[[（2—氨基—4—噻唑基）（甲氧亚胺基）乙酰]氨基]—8—氧代—3［［（1,2,5,6—四氢—2甲基—5,6—二氧代—1，2，4—三嗪—3—基）硫代］甲基］—5—硫代—1—氮杂双环［4.2.0］辛—2—烯—2—羧酸二钠盐三倍半水合物化学结构式：分子式：C 18H 16N 8Na 2O 7S 33 1/2 H 2O分子量：661.59 Cas No ：74578—69—1本品辅料：无任何辅料。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。
在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中将近不溶。
本品适用于敏感菌所致的下列感染，如：脓毒血症，脑膜炎，播散性莱姆病（早、晚期），腹部感染（腹膜炎、胆道及胃肠道感染），骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染，免疫机制低下病人之感染，肾脏及泌尿道感染，呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染，生殖系统感染，包含淋病，术前防备感染。
按Ｃ18H 18N 8O 7S 3计算 1.0g肌肉注射：配有1安瓿装2ml 的1%盐酸利多卡因注射液静脉注射：配有1安瓿装5ml 或10ml 的灭菌注射用水用药方法：配制后的溶液应赶忙使用。
肌肉注射：本品0.25克或0.5克溶于1%利多卡因注射液2毫升中，1克溶于3.5毫升中用于肌肉注射,以注射于相对大些的肌肉为好,不主张在一处的肌肉注射1克以上剂量。
利多卡因溶液肯定不能用于静脉注射。
静脉注射：本品0.25克或0.5克溶于5毫升灭菌注射用水中,1克溶于10毫升中用于静脉注射,注射时间不能少于2～4分钟。
静脉滴注：静脉滴注时间至少要30分钟，本品2克溶于40毫升以下其中一种无钙的静脉注射液中：如氯化钠溶液，0.45%氯化钠+2.5%葡萄糖注射液，5%葡萄糖，10%葡萄糖，5%葡萄糖加6%葡聚糖，6～10%羟乙基淀粉静脉注射液，灭菌注射用水等，由于可能会产生药物 C H 3 NO N N N N C H 3 N a NSH 2 NO O H 2 O 3 1 2 ,。
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— 514 —
合 成 化 学
Vol. 13, 2005
DAMA
1
Schem e 1
1. 2 合成 (1) 72ACT的合成 在三口烧瓶中加入乙腈 100 g, 72ACA 40 g
氧酰胺 2乙酸钠盐 (DAMA )代替 AE 活性酯 ,与 72 ACT进行缩合反应生成 1 (Scheme 1) ,其收率和质量 都令人满意 。
1 实验
1. 1 仪器与试剂 美国尼高利 AVATAR330型红外光谱仪 ( KB r
压片 ) ;日本岛津 LC210ATVP型高效液相色谱仪 [流动相 : V ( 0. 84%四庚基溴化铵乙腈溶液 ) ∶V (水 ) ∶V ( pH 7. 0 磷酸盐缓冲溶液 ) ∶V ( pH 5. 0 枸橼酸盐缓冲溶液 ) = 500 ∶440 ∶55 ∶5 ];瑞士万 通 701型微量水分测量仪 。
头孢曲松钠 (1, Ceftriaxone)是瑞士 Roche公司 1982年上市的广谱长效抗菌素 ,其使用剂量小、毒副 作用少、血药半衰期长达 8 h。临床上主要用于革兰 氏阳性和阴性需氧菌以及某些厌氧菌引起的呼吸道
感染 ,肾脏及尿路感染 ,败血症 ,脑膜炎 ,骨及关节、 软组织、皮肤及伤口感染 ,腹膜炎 ,胆管及肠胃道感 染等疾病的治疗和手术前预防感染 ,是目前临床上 应用广泛的第三代头孢菌素。
中图分类号 : R914. 5
文献标识码 : A
文章编号 : 100521511 (2005) 0520513203
Syn thesis of Ceftr iaxone Sod ium from a New In term ed ia te
LΒ Ying, YAN G J in2xian
(L ivzon Syntpharm Co. , LTD. , Zhuhai 519030, China)
1的合成路线 [1～4]较多 ,现在生产中大多采用活 性酯法 ,即采用 72氨基头孢烷酸 (简称 72ACA)与三 嗪环 (简称 TTA)反应 ,生成中间体 (6R , 7R ) 272氨基 2 32{ [ (62羟基 222甲基 252氧代 22, 52二氢 21, 2, 42三嗪 232 基 )硫杂 ]甲基 }282氧代 252硫杂 212氮杂双环 [ 4, 2, 0 ] 辛 222烯 222羧酸 (简称 72ACT) , 72ACT再与 S 222甲氧 亚氨基 222(22氨基 242噻唑基 )硫代乙酸苯并噻唑酯 (简称 AE活性酯 )缩合生成 1。本文采用新中间 体 ———二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2(22氨基噻唑 242基 ) 2甲
2. 2 中间体对产品质量稳定性的影响 以 AE活性酯或 DAMA 为中间体 ,生产出的
1均符合《中国药典 》2000 版的质量要求 。但头 孢类品种一般稳定性较差 ,主要集中在色级这一 指标变化较快 ,因此我们将此项指标做为重点稳 定性考察指标 。实验数据见表 1。由表 1 可见 , 以 DAMA 为中间体的 1存放 24个月后 , 1的含量 平均下降 0. 4% ,色级平均下降 0. 5 号 ;以 AE活 性酯为中间体的 1存放 24个月后 , 1的含量平均 下降 1. 4% ,色级平均下降 2. 2号 。显然以 DAMA 为中间体生产的 1质量稳定性更好 。
adiazoles [ J ]. Synthetic Communications, 1990, 20 (12) : 1811 - 1817. [ 2 ] M ichael J Hearn, Phet2Yoon Chanyaputhipong. Prepa2 ration and spectroscop ic of 32acyl - 1, 3, 4 - oxadiazo2 lines[ J ]. Heterocyclic Chem , 1995, 32: 1647 - 1649. [ 3 ] 杨骏 ,花文廷. 2, 52二取代 21, 3, 42 二唑类化合物 的合成 [ J ]. 化学通报 , 1996, (9) : 18226. [ 4 ] 董恒山 ,张自义. 22芳氨基 2[ 5′2氨基 21′2( 4′′2氯苯 基 ) 21′, 2′, 3′2三 唑 24′2基 ] 21, 3, 42 二 唑 的 合 成 [ J ]. 1998, 18 (3) : 253 - 258. [ 5 ] 刘方明 ,于建新. 2, 52二取代基 21, 3, 42 二唑及 唑啉类化合物的合成 [ J ]. 有机化学 , 1999, 19 ( 3 ) :
< Y4
参考文献
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(147 mmol) , TTA 40. 4 g ( 254 mmol) ,用少量乙 腈冲洗瓶壁 ,搅拌下降温至 10 ℃以下加入 BF3 乙腈溶液 [ w (BF3 ) = 18% ] 150 mL ,升温至 30 ℃ 反应 30 m in。于 15 m in内加入纯化水 300 mL ,升 温至 10 ℃～20 ℃反应 2 h,加入氨水将反应液调 至 pH 1. 6～2. 0,降温至 10 ℃ ±1 ℃。过滤 ,滤饼 用乙腈 - 水 、水洗涤 ,干燥得 72ACT 48 g,重量收 率 1. 2 [ m ( 72ACT ) /m ( 72ACA ) ] , 摩 尔 收 率 85. 71% [ n (72ACT) / n (72ACA ) ×100% ]。
72ACA,工业品 ,福抗药业 ; AE活性酯 ,工业品 , 浙江普洛化学有限公司 ; TTA,工业品 ,山东金城医药 化工有限公司 ; DAMA,工业品 ,韩国 LG化学品公 司 ;纯化水 ,本厂自制 ,符合《中国药典 》2000版要求 ; 其它试剂均为工业品 。
3 收稿日期 : 2005206201;修订日期 : 2005206220 作者简介 : 吕莹 (1968 - ) ,女 ,汉族 ,天津人 ,主要从事药物合成的研究 。
0305211
92. 5
= Y4
DAMA 0305212
92. 2
< Y3
0305213
92. 5
< Y3
92. 4
< Y4
92. 2
< Y3
92. 3
< Y3
按《中国药典 》2000版储存条件留样 :温度 < 20 ℃, 45% <相对湿度 < 65%
91. 8
< Y5
92. 0
< Y3
91. 9
(2) 1的合成 方法一 (以 AE活性酯为中间体 ) :在三口烧瓶 中加入混合溶剂 [V (水 ) ∶V ( THF) = 1 ∶2 ] 300 mL, 72ACT 48 g ( 128 mmol) 和 AE 活 性 酯 45 g ( 128 mmol) ,在 0 ℃～2 ℃反应 2 h,加入三乙胺至反应液 呈碱性后再反应 7 h。1 h内加入含异辛酸钠 250 g (502 mmol)的丙酮溶液 170 mL。升温至 25 ℃～27 ℃反应 2. 5 h,加入丙酮 720 mL, 1 h 内 降温 至 15 ℃ ±1 ℃。过滤、滤饼用丙酮洗涤、干燥得 1 78 g (118 mmol) ,重量收率 1. 63 [m (1) /m (72ACT) ],摩 尔收率 92. 18% [ n (1) / n (72ACT) ×100% ]。 方法二 (以 DAMA 为中间体 ) :在三口烧瓶中 加入混合溶剂 [ V (异丙醇 ) ∶V (水 ) ∶V (乙酸乙 酯 ) = 1 ∶4 ∶2 ] 350 mL , 72ACT 48 g (128 mmol)和 DAMA 60 g (169 mmol) ,于室温搅拌下加入三乙 胺至反应液呈碱性 ,反应 1. 0 h～1. 5 h后加入醋 酸钠 ,再在 1. 5 h内滴加异丙醇 200 mL 至晶体完 全析出 ,过滤 、滤饼用异丙醇洗涤 、干燥得 1 80 g, 重量收率 1. 66, 摩尔收率 94. 53% , 纯度 99. 58% (HPLC 法 ) 。 IR ν: 3431, 3275, 1740, 1649,
2005年第 13卷 第 5期 , 513～515
·研究简报 ·
合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chem istry
用新中间体合成 头孢曲松钠3
Vol. 13, 2005 No. 5, 513～515
吕 莹 , 杨景贤
(丽珠合成制药有限公司 ,广东 珠海 519030)
第 5期
吕莹等 :用新中间体合成头孢曲松钠
— 515 —
中间体
批号
A E活性酯
0305203 0305204 0305205
表 1 中间体对 1质量稳定性的影响 Table 1 Effect of intermediates on the guality stability of 1
1 (初时 )
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1 (12个月 )
1 (24个月 )
含量 / %
色级
含量 / %
色级
含量 / %
色级
92. 4 92. 6 92. 5
< YG4 < YG4 < YG4
92. 0 91. 9 92. 0
< YG5 < YG5 < YG4
91. 4 90. 9 91. 1