肺癌免疫治疗进入2.0时代了吗

医学研究生学报２０１７年１１月第３０卷第１１期ＪＭｅｄ　Ｐｏｓｔｇｒａ，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０１７　・１１２９・　Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ获准后大大改善，后起之秀Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ作为ＰＤ－Ｌ１检查点抑制剂代表，其治疗效果也表现不凡。　随着更多临床试验数据发布及肿瘤生物学研究，我们看到肿瘤免疫治疗仍有很多的发展空间，如何精准筛选　人群，确保患者受益最大化，也是肺癌的免疫治疗２．０时代所关注的。　

１免疫检查点抑制剂　免疫检查点作为免疫“刹车系统”，与免疫细胞共刺激分子一起分别作为负向和正向调控机制，确保免　疫防御精细调控，避免免疫系统过度应答，损伤机体正常组织，造成自身免疫疾病。但在肿瘤患者体内，肿瘤　细胞和免疫细胞表面负性调节免疫检查点的表达造成免疫细胞“无能”，失去识别和杀伤肿瘤细胞的能力，　造成肿瘤细胞免疫逃逸，免疫检查点抑制剂的作用机制即释放“刹车”，确保免疫细胞火力全开攻击肿瘤细　胞。目前主要的免疫检查点研究有细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４（ｃｙｔ０ｔｏｘｉｃＴ１ｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ一４，　ＣＴＬＡ一４）和抗程序性死亡分子（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｄｅａｔｈ一１，ＰＤ一１）／ＰＤ一１配体（ＰＤ－１　ｌｉｇａｎｄ，ＰＤ—Ｌ１）轴，此外淋巴细　胞活化基因．３（１ｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　３，ＬＡＧ．３），ＴＩＭ一３，ＯＸ４０，ＧＩＴＲ，４—１ＢＢ，ＩＤＯ等新的检查点抑制或　激活分子也被研究者关注　Ｊ。近期关于肿瘤相关巨噬细胞研究也暗示抗原提成细胞也参与了肿瘤免疫逃　逸，我们不能只关注肿瘤浸润性Ｔ细胞。　２０１１年首个免疫检查点抑制剂疗效在黑色素瘤患者中观察到，免疫治疗便以惊人的速度发展起来，　ＣｈｅｃｋＭａｔｅ、ＫＥＹＮＯＴＥ等一系列临床试验结果相继巩固了免疫治疗在肿瘤治疗中的地位，并且在一部分人群　中有望替代传统化疗药物的地位。２０１５年，ＣｈｅｃｋＭａｔｅ．０１７和ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０５７　２项结果公布，奠定了Ｎｉｖｏｌｕｍ—　ａｂ二线治疗的地位。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０１７研究为一项随机开放标签的Ⅲ期全球临床试验，共纳入了２７２例既往　接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（ｎｏｎ．ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）患者，入选的患者被随机分为　化疗组和免疫治疗组，免疫组为Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ　３　ｍｇ／ｋｇ（Ｑ２Ｗ，１３５例），化疗组为多西他赛７５　ｍｇ／ｋｇ（Ｑ３ｗ，１３７　例），研究终点为疾病进展或因无法耐受的不良反应需要停药　Ｊ。这一临床试验入选未考虑肿瘤ＰＤ—Ｌｌ表　达状况，入选人群为非选择性，结果显示Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ与多西他赛疗效相比，总生存期更优（ＨＲ＝０．５９，Ｐ＝　０．０００２５），同时无进展生存期（ｄｉｓｅａｓｅ—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）、客观有效率也更优。并且Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ治疗相关３／４　级不良反应发生率也更低（７％嬲５５％）。Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ随后力求在一线治疗上继续扩大市场，但２０１６年８月，　施贵宝宣布ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０２６结果失败，一时间公众哗然。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０２６作为一项开放标签随机分组ＩＩＩ期　研究，希望观察到免疫治疗与传统化疗方案在晚期ＮＳＣＬＣ患者中的一线疗效差异，入组的５４１例患者之前　未接受过全身性治疗，而且经检测ＰＤ．Ｌ１表达阳性（ＰＤ—Ｌ１≥１％），结果Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ未能比标准化疗方案延长　ＰＦＳ（试验一级终点）。但ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０２６的失败不代表免疫治疗一线地位的失败，也正是因为这样警醒研究　者和临床医师，精准筛选出人群至关重要，评估免疫治疗预测指标是新时代的研究重点。　无独有偶，Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ大放异彩的同时，Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ作为同类的ＰＤ一１抑制剂也被公众认可　。与　Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ战略稍有不同，Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ走的更为谨慎，在筛选入选人群方面标准更为严苛。２０１６年，研究　者报道了Ｋｅｙｎｏｔｅ－０１０临床试验，对比了既往治疗过的ＰＤ—Ｌ１阳性晚期ＮＳＣＬＣ患者Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ和标准的　多西他赛化疗疗效，最终免疫治疗以１０．４个月（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ　２　ｍｇ／ｋｇ）的中位生存期胜出（多西他赛组８．５　个月），在ＰＤ—Ｌ１高表达组中（超过５０％细胞表达），Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（２　ｍｇ／ｋｇ）治疗生存期更显著（１４．９个月ＶＳ　８．２个月）。此外免疫治疗相较于传统化疗比，不良反应更低（１６％　３５％），患者耐受性更好。Ｋｅｙｎｏｔｅ一０２４　试验是一项旨在观察Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ和传统含铂化疗方案对ＥＧＦＲ突变和ＡＬＫ融合基因突变阴性，肿瘤细　胞ＰＤ—Ｌ１高阳性（超过５０％肿瘤细胞ＰＤ．Ｌ１阳性）的晚期ＮＳＣＬＣ初治患者有效性与安全性，研究主要终点　ＰＦＳ，结果显示免疫治疗组中位ＰＦＳ为１Ｏ．３个月，化疗组为６个月，与Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ一０２６不同是Ｋｅｙｎｏｔｅ一０２４检　测抗体是Ｄａｋｏ　２２Ｃ３，而Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ一０２６为２８－８抗体，基于既往Ｋｅｙｎｏｔｅ０１０研究中提示ＰＤ－Ｌ１高表达患者反　应率更高，因此一线临床试验仅入组了ＰＤ—Ｌ１高表达患者，此外入选患者既往放疗史和皮质醇类药物应用　史也有不同，种种原因造成了两种药物在寻求一线治疗地位结果的不同　Ｊ。　Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ一３２８０Ａ）是针对ＰＤ．Ｌ１的单抗。ＰＯＰＬＡＲ研究入选了２８７名既往治疗过的ＮＳＣＬＣ　患者，随机分为Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ和多西他赛化疗组，首要终点是ＯＳ，在意向治疗人群（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ—ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，　ＩＴｒ）中，Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ以１２．６个月的中位生存期领先化疗组（９．７个月），并且该研究发现了肿瘤细胞和肿瘤　浸润免疫细胞ＰＤ－Ｌ１表达水平与总生存相关，ＩＩＩ期的ＯＡＫ　ｓｔｕｄｙ，Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ在所有组织亚型的ＩｒＩＴＩ’人群　・１１３０・　医学研究生学报２０１７年１１月第３０卷第１１期ＪＭｅｄＰｏｓｔ￣ｒａ，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０１７　中，都具有临床获益，这些研究也揭示了ＰＤ—Ｌ１抗体作为新型免疫检查点抑制剂的前景　Ｊ。Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ　（ＭＥＤＩ４７３６）同Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ作用机制相似，随着三期临床试验的披露以及和ＣＴＬＡ一４单抗Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ的　联合应用的可观表现，在众多免疫药物中杀出一条出路。　除了单独使用免疫检查点抑制剂外，研究者们也在尝试联合用药。目前常见的策略有免疫检查点抑制　剂联合应用，免疫检查点抑制剂结合化疗或放疗、抗肿瘤血管治疗。比如ＣＴＬＡ．４单抗与ＰＤ．１／ＰＤ—Ｌ１的单　抗联合使用，在ＣｈｅｃｋＭａｔｅ　０１２临床试验中，Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ联合Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗黑色素瘤患者能够提高疗效，但　同时也有不容忽视的叠加不良反应，在药物使用安全性方面，联合用药面临巨大挑战。ＫＥＹＮＯＴＥ一０２１结果　也显示免疫联合化疗能够显著提高ＯＲＲ，延长ＰＦＳ时间。Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ联合两药化疗ＯＲＲ为５５％，而对　照组单用两药化疗有效率为２９％。免疫２．０时代也是更多组合尝试的时代，在患者能良好耐受的情况下，强　强联手消灭肿瘤细胞，这也是免疫治疗的出路。　但并非所有患者对免疫治疗都有应答，从ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０２６我们看到，要取得更好的疗效，不加筛选而应　用于人群（ａｌｌ　ｃｏｍｅｒ）会令我们大失所望，因此肺癌免疫治疗新时代也是精准医学下的大趋势。　

２精准筛选人群　尽管目前免疫治疗应用范围在扩大，但是仍有很多生物学难题尚待解决：为什么免疫检查点抑制剂在某　些肿瘤中疗效甚好，但在一些肿瘤中无效？同样，即使同一瘤种患者之间，个体差异也相当大，要找到有效应　答者和无效应答者之间生物学差异非常有必要，这也是肺癌免疫治疗在精准医学的大旗下发展的必须途径。　肺癌免疫治疗２．０时代也将关注这些问题，并希望日后能有更多研究能够帮助回答这一问题。　考虑到免疫治疗手段高成本和其不容忽视的不良作用，精准的筛选出哪一类人群受益最大也让这一问　题至关重要。尽管内科医师无法完全确定肿瘤是否对某一治疗有效应答，但对于大多数患者来讲，基于全面　的生物学特性和患者及肿瘤的疗效预测标志物，可以一定程度评估患者获益的可能性。　科学家们目前仅仅只揭示了几种免疫治疗的标志物，如ＰＤ．１和ＰＤ—Ｌ１分子表达，肿瘤微环境Ｔ细胞浸　润状况，突变负荷和肿瘤新抗原，肿瘤基因表达谱分析，外周血免疫微环境、肠道菌群等　。但当这些标志　物为阴性时，也很难作为排除指标来直接否定免疫治疗的效果。比如在卵巢癌和黑色素瘤中，一些ＰＤ—Ｌ１　阴性的患者也可以获益，这也说明我们需要找到更多的标志物综合评估获益可能性，免疫微环境也绝非１种　或２种细胞或者分子能够代表。除此以外，关于ＰＤ．１和ＰＤ—Ｌ１计量仍然未标准化，哪种抗体和试剂方法是　最优的，以及是否该仅关注肿瘤细胞抑或需要同时考虑基质细胞和免疫细胞，阳性率ｃｕｔ・ｏｆｆ值的设定等，这　些亟待解决的问题需要设计更多的临床和基础试验来回答。　肿瘤突变负荷也是近期研究的热点，突变负荷高似乎免疫治疗更容易获益，目前合理的解释是高突变肿　瘤产生许多的突变蛋白，这些蛋白作为新生肿瘤相关抗原可以辅助体内免疫细胞识别“非己”并消灭肿瘤细　胞。Ｃｈｅｃｋｍａｔｅ．０２６宣告失败后，研究人员采用肿瘤突变负荷（ｔｕｍｏｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｂｕｒｄｅｎ，ＴＭＢ）作为标志物对　ＣｈｅｃｋＭａｔｅ一０２６进行回顾性研究，结果发现ＴＭＢ作为标志物能更好得筛选出获益人群，在ＴＭＢ高的患者群　中，免疫治疗客观缓解率可达到４７％（化疗组２８％），ＰＦＳ为９．７个月，显著优于化疗（５．８个月），但对于　ＴＭＢ低的患者群，化疗优于免疫治疗　。这一结果提示我们，对于高肿瘤突变负荷的患者，Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ作为　

一线治疗仍有潜力。香烟或紫外线暴露产生的高突变负荷肿瘤，都有相似的基因谱特征，这也许部分解释了　免疫治疗为何对多种不同组织来源的实体瘤有效。如何评估突变负荷，需要同时考虑到经济学效益和诸多　现实问题。目前主要有３种评估策略提出，第１种单纯全外显子／全基因组测序计算突变负荷，第２种选择　代表性的基因形成ｐａｎｅｌ来计算特定基因的突变负荷，第３种是利用替代指标来评估突变率。此外，肿瘤细　胞错义修复缺失，生物学原理上能够削弱了细胞修复ＤＮＡ能力，产生更多的突变抗原，因此近期也有不少研　究暗示可以通过评估错义修复基因来预测免疫疗效。