抗糖尿病药物复方制剂研发的几点建议
抗糖尿病药DPP_4抑制剂的研究进展及市场情况_张建忠
日本
2011 年 5 月 暂未上市
2 日，美国
备注
上市的还有西格列 汀 + 二甲双胍、西 格列汀 + 辛伐他汀 的复方制剂 维格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
沙格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
阿格列汀 + 吡格列 酮复方制剂已上市
日本田边三菱制药公司（田边三菱）与日本第一三 共公司（第一三共）于 2012 年 3 月 6 日发布消息称，双
2009 年 7 月美国 FDA 批准百时美施贵宝公司与阿 斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治疗成人 2 型糖尿病，成为继 Januvia 之后在美国上市的第 2 个（全 球第 3 个）DPP-4 抑制剂。
目前国内外已上市和在研的 DPP-4 抑制剂的研发进 展 [12] 见表 1~ 表 3。
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
55
·药物研发·
床结果 [ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-8] 显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未 发现如胰岛素类、磺酰脲类糖尿病药物所产生的常见体 重增加和低血糖等不良反应，因此有关 DPP-4 抑制剂研 究逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点。现就 DPP-4 抑制 剂的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行 综述。
制 DPP-4 能提高体内 GLP-1 的浓度，延长其作用时间， 同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长 GLP-1 刺激胰 岛素分泌的持续时间 [2]。
2 国外 DPP-4 抑制剂的上市开发现状
美国默克公司研制的磷酸西格列汀于 2006 年 8 月 8 日被墨西哥卫生部批准 1 次 /d 用药治疗 2 型糖尿病，上 市的商品名为 Januvia，成为治疗 2 型糖尿病的首个在全 球上市的 DPP-4 抑制剂。2006 年 10 月 17 日，美国食品 药品监督管理局（FDA）批准 Januvia 在美国上市。
中药及其复方制剂在糖尿病治疗中的应用回顾
低 ， 两者差异无显 著性 ， 明制剂组虽有 一定降糖作用 ， 但 表 但
很 弱 。其 余 各 组 血糖 值 相 对 较 低 ， 只 给 葡 萄 糖组 比差 异 有 显 与
著 性 。制 剂 水 提物 、 提 物 、 提 醇沉 物 均 显 示 出 降 糖 作用 ， 醇 水 接 近 于优 降糖 ２ ｍ ／ ｇ ５ ｇ ｋ 剂量 的 降糖 水 平 ， 且 组 间 比较 未 见有 显 并
量 ， 高 周 围 组 织 对 糖 的 利 用 ， 化 参 与 肝 脏 糖 代 谢 的各 种关 提 强
油 水 平 较 注 射 链 脲 佐 菌 素 １ 后 明显 下 降 ； 药 中 、 剂 量 组 周 中 高 和 罗 格 列 酮 组 血 清 空 腹 血 糖 水 平 明 显 低 于 模 型 组 及 中药 低 剂
维普资讯
《 国老年 保 健 医学 》 志 ２０ 中 杂 ０ ８年 第 ６卷 第 ３期
中药及其复方制剂在糖尿病治疗 中的应用 回顾
熊辉
作 者 单位 ： 北 郧 阳医 学 院 附属 人 民 医院 药 学部 湖 ４２０ ４ ００
【 关键词 】 中药 糖尿病
具 有 降糖 作 用 ：三 七 皂 苷 腹 腔 注 射 也 可 降低 Ａ 高 血 糖 小 鼠 Ｄ（ 血 糖 ， 降糖 作 用 较 短 ， 于 ２ ｈ 。 但 小 ４ Ｅ
达格列净片联合二甲双胍维格列汀复方制剂治疗2型糖尿病患者的临床分析
达格列净片联合二甲双胍维格列汀复方制剂治疗2型糖尿病患者的临床分析徐明喜耿直（新沂市人民医院，江苏新沂221400）综上所述，使用碳酸司维拉姆对慢性肾衰竭合并高磷血症患者实施治疗的效果明显，有利于改善血清炎症因子，推广价值高。
参考文献[1]刘智楠，郑慧，郭向辉.碳酸司维拉姆联合常规治疗对慢性肾衰竭合并高磷血症患者血清炎症因子及HO-1、iPTH 水平的影响[J].中国药房，2018，29（5）：683-686.[2]郑慧，刘智楠，郭向辉，等.碳酸镧咀嚼片联合碳酸司维拉姆片治疗肾功能不全失代偿期高磷血症的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，35（14）：1422-1424.[3]李靖，曹参，吴勤研，等.碳酸司维拉姆对终末期肾脏病并发高磷血症病人磷钙及低密度脂蛋白胆固醇水平的影响[J].安徽医药，2020，24（3）：583-586.[4]申小雅，窦兴虎.探讨盐酸司维拉姆与碳酸钙对终末期肾脏病维持性血液透析高磷血症的临床治疗作用[J].医学美学美容，2019，28（19）：49.[5]高俊杰，王卫松，苏志国.碳酸司维拉姆对慢性肾功能衰竭合并高磷血症患者炎性因子及钙、磷代谢影响[J].临床军医杂志，2019，47（4）：427-428，431.[6]刘聪慧，刘小菁，曹倩颖，等.碳酸司维拉姆对维持性血液透析患者血尿酸及血脂的影响[J].北京医学，2019，41（4）：263-266.（收稿日期：2021-01-09）【摘要】目的探讨对2型糖尿病患者采取达格列净片联合二甲双胍维格列汀复方制剂进行治疗的临床效果。
方法选取新沂市人民医院内分泌科2019年4月—2020年3月期间收治的40例2型糖尿病患者，根据随机数字表法将其分为治疗组（n=20）与对照组（n=20），对照组采用二甲双胍维格列汀复方制剂治疗，治疗组在二甲双胍联合维格列汀治疗的基础上加用达格列净。
比较2组血糖改善情况，不良反应发生率等。
格列本脲和二甲双胍复方制剂治疗2型糖尿病的疗效观察
至Ⅲ；；黧矍妻奏熟|；黧黧垦篓冀黧至W 臻。
鬟rl 歪d 至He 杰al Ⅲth 至D 至ige Ⅲst 东M 至ed 至ic 蕊al 臻Pe 歪rio 至d 未ica 未l Ⅲ系蟊东至至至歪臻至至臻至臻至噩药学研究2局部注射①董亦明口]应用丹参注射液的主要作用。
采用丹参注射液、黄芪注射液各10椎旁痛点注射治疗腰椎间盘突出症350例；经治疗观察，优124例，良179例，可19例，差28例．治疗优良率86．57％，取得满意的效果。
②朱国红[3]在丹参注射液的药理作用启发下，采用局部注射法治疗先天性斜颈15例，男10例。
女5例；年龄最小20d ．经治痊愈10例，好转3例，无效2例(为儿童)．经治收到了理想的效果。
3关节冲洗灌注李悦[‘3对膝关节创伤性滑膜炎的病机进行了深入的分析，采用关节穿刺冲洗后注人复方丹参注射液40m l 庆大霉索注射液16万U ，保留3h 后，再次冲洗关节，5～7d 关节液常规检查正常后拔管，创面愈合后配合中药熏洗5剂为1个疗程。
本组治疗62例，经1疗程治疗结果优51例，良9例，差2例；优良率96．77％，无1例并发感染。
4皮瓣移植术后(静点)应用因丹参注射液具有活血化瘀，扩张血管作用。
翟晓梅，陈吾汤等[妇在治疗胫前软组织缺损24例中，局部任意皮瓣l o 例，交张皮瓣7例，逆行筋膜蒂皮瓣2例，腓肠肌肉内侧皮瓣3例，肩胛肌游离皮瓣转移2例；静点应用丹参注射液及敏感抗生索．治疗结果：16例皮瓣成活，4例换药后痊愈，4例局部皮瓣坏死，1例慢性生长且给瓣皮肤鳞癌截肢。
本组应用丹参注射液改善皮瓣血运，尤其是改善静脉回流，避免微循环淤滞，对皮瓣的成活有良好的促进作用．5临床研究5．1复方丹参注射液预防激素性股骨头坏死的初步研究：活血化瘀是治疗早期股骨头坏死的主要方法已在大量文献报道，但基础研究还不够．史风雷，任丽霞等对复方丹参注射液预防激素性股骨头坏死初步研究[‘]．用鸡做动物实验，研究治疗激素性股骨头坏死，早期应属“骨痹”为气滞血瘀，经脉瘀滞，气血不通，骨失所养；不荣则痛，活血化瘀药可疏通筋脉，使气血旺盛，筋脉得养，瘀去新生，能改善股骨头局部病理改变，而且能发挥恢复全身脂代谢平衡的作用．目前，既然激索的应用是不可避免的，用丹参为代表的活血化瘀药在对激素诱发的股骨头坏死良好的早期阶段作用，也许是一个好的方法．5．2复方丹参注射液在创伤性湿肺中的应用：创伤性湿肺是胸部刨伤较为常见的合并症，若延误治疗或治疗措施不得当，往往可危机生命．张亦工对复方丹参注射液在创伤性湿肺中的应用[7]进行了研究，并取得了满意疗效．创伤湿肺属中医“血证”的范畴，为脉络受损，气血瘀滞．复方丹参注射液具有活血化瘀之效，可改善局部血液循环，促进组织问的血液吸收，降低毛细血管通透性，减少炎症渗出物促使炎症吸收，改善肺的通气功能，有效的加速了病灶吸收，缓解疼痛，明显缩短疗程。
格列本脲和二甲双胍复方制剂治疗2型糖尿病的疗效观察
格列本脲和二甲双胍复方制剂治疗2型糖尿病的疗效观察目的：探讨格列本脲和二甲双胍复方制剂治疗2型糖尿病患者对糖化血红蛋白(GHbA1c)、空腹血糖(FPG)以及标准餐后2 h血糖(2hPG)的影响。
方法：把口服降糖药控制血糖效果不佳的患者86例随机分成治疗组、对照组,治疗观察12周，比较治疗组和对照组的疗效。
结果：治疗组显效的病例有32例(71.11％)、总有效率为95.55%，对照组显效的病例有23例(56.10％)、总有效率为80.49%；两组比较具有显著性差异(P＜0.05)，说明格列本脲和盐酸二甲双胍复合片疗效优于达美康。
结论：格列本脲和盐酸二甲双胍可以相互补充，协同发挥作用，从而改善2型糖尿病患者的代谢缺陷，最终改善人体对血糖的控制。
该制剂尤其对单纯使用盐酸二甲双胍或格列本脲再次治疗无效的患者，具有良好的效果。
[Abstract]Objective：To investigate whether Metformin combined with Glibenclamide can reduce GHbA1c、FPG and 2hPG in type 2 diabetes mellitus(T2DM) by comparing two groups. Methods：86 T2DM patients who had got negtive effect by using oral hypoglycemic agents were randomly divided into two groups. One of them was therapeutic group by using Ｍetformin combining with Ｇlibenclamide. And another was control group by using diamicron. Results:In therapeutic group,there were 32(71.11%)excellent cases,and total effective rate was 95.55%. In control group there were 23(56.10%)excellent cases, and total effective rate was 80.49%. Two groups had significant difference (P＜0.05) in these items. It showed that Metformin combined with Glibenclamide had advantage to diamicron in curative effect. Conclusion:Metformin and glibenclamide can supply each other, and produce curative effect synergistically. They can improve metabolic defect in type 2 diabetes mellitus and reduce blood glucose of human. Metformin combined with Glibenclamide has good effect to patients who did not get curative effect by treating them with Metformin or Glibenclamide.[Key words]Glibenclamide；Metformin；Type 2 diabetes mellitus；Curative effect在2型糖尿病的治疗中，常常需要联用两种或多种降糖药。
2024版中国老年糖尿病诊疗指南解读
第贰章
PART
TWO
老年糖尿病的诊断与 控制目标
老年糖尿病的诊断标准
采用世界卫生组织（1999年）糖尿病诊断标准
诊断标准
典型糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、 多食、不明原因体重下降）加上
11.1 mmol/L
和 （ 或 ） SGLT2ib
+
MET或DPP4i AGI 或 格列奈类
SU 或 TZD
SGLT2ib
+
SGLT2ib
和（或）
+
GLP-1RAb
MET或DPP4i
MET或DPP4i
GLP-1RA或AGI 或 格列奈类 SU 或 TZD
AGI 或 格列奈类 SU 或 TZD
合并ASCVD或高危因素、HF或CKD的老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图
01
优先选择低血糖风险 较低的药物
02
选择简便、依从性高 的药物，降低多重用
药风险
03
04
0055
权衡获益风险比，避免 过度治疗
关注肝肾功能、心脏功 能、并发症及合并症等
因素
不推荐衰弱的老年患者 使用低血糖风险高、明
显降低体重的药物
结合患者健康状态综合评估结果以及相应的血糖控制目标， 经过生活方式干预后血糖仍不达标的老年T2DM患者应尽早进行药物治疗
并 发老
年
症糖 尿 病
管的 慢 性 和
理急 性 并 发 症
第壹章
PART
ONE
老年糖尿病及其并发 症的流行病学
糖尿病患病率随年龄增大而增加
糖尿病患者人数（百万 人）
中药降血糖的研究进展及市场分析
降血糖中药的研究进展及市场分析韦晓瑜双鹤药业研究院糖尿病是一种常见、多发的慢性疾病，与癌症、心血管疾病并称为世界三大疾病，最大特点是病程长且复杂、难根治。
其病理生理改变是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质和继发的维生素、水、电解质代谢紊乱。
表现为血糖、尿糖升高，患者出现多食、多饮、多尿、口干及全身无力等症状，中医称之为消渴。
临床分为胰岛素依赖型（1型）和非胰岛素依赖型（2型）两类，1型糖尿病是胰岛素分泌绝对不足，只能用胰岛素替代治疗，药学工作者所能做的就是改变给药途径，提高生物利用度等。
而绝大部分患者属于2型糖尿病，必须严格控制血糖水平及相关的危险因素才能改善患者的生存质量。
以下就这一领域中中药的研究进展作一介绍，同时与西药进行比较，挖掘中药降血糖的优势和潜力，并在此基础上针对降血糖中药的市场作一简要分析。
研究进展一、中药单味药及其活性成分具有降血糖作用的单味中药来源涉及20多个科，这些植物在国内分布广泛 ,资源丰富，具有广泛的开发和利用前景。
经现代研究已证实的具有降糖作用的活性成分包括皂苷、萜、多肽与氨基酸、多糖、黄酮、不饱和脂肪酸、生物碱、甾体、硫键化物和苯丙素酚等。
根据其作用机制，可分为以下几大类：具有胰岛素样作用的药物：心叶青牛胆叶的水、乙醇、氯仿提取物对正常和四氧嘧啶糖尿病家兔，均有显著降血糖作用。
大籽五层龙根醇提物的甲醇部位显示较强的降糖活性，且呈胰岛素样作用。
苦瓜皂苷对糖尿病模型兔具有明显的降血糖作用 ,与优降糖相比其降糖作用缓慢而持久，有人称之为植物胰岛素。
蛋白质糖基化抑制剂：葛根、柴胡、地黄、人参的醇提物对人血清白蛋白（HSA）非酶糖基化有明显的抑制作用；对晶状体蛋白的非酶糖基化也有明显的抑制作用。
植物单体成分槲皮素和水飞蓟宾等也有较强的蛋白质非酶糖基化抑制作用。
可改善血液流变性的降糖药：月见草油乳静脉滴注，空腹血糖下降显著，同时能降低血清胆固醇和甘油三酯，升高HDL-C，而全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原均有极显著下降，有望用于治疗糖尿病伴高脂血症患者。
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发布日期20120903
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题抗糖尿病药物复方制剂研发的几点建议
作者张杰王薇王亚敏
部门化药临床一部
正文内容
1.背景
根据国际糖尿病联盟统计，2010年全球糖尿病患者为2.85亿，糖尿病及其慢性并发症已经成为威胁人类健康的重大疾病。
近30年来，我国糖尿病的患病率显著增加。
1980
年全国14省市30万人的流行病学资料显示，全人群糖尿病患病率仅为0.7%[1]。
2008年
全国14个省市的糖尿病流行病学调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿
病的患病率为9.7%[2]。
糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，同时也给家庭带来沉重的经济负担。
2010年全世界11.6%的医疗卫生费用花费在防治糖尿病上，世界卫生组织
估计2005到2015年间，中国由于糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美
元。
如何积极的控制血糖、预防糖尿病并发症已经成为我国医疗卫生领域的一项重要工作。
2.我国糖尿病防治指南
《中国2型糖尿病防治指南》是我国目前糖尿病预防和临床治疗的规范，它是根据全球最新糖尿病研究结果和临床实践的进展，结合我国医疗实践的具体情况而制定，是以循
证医学研究结果为基础，符合我国国情和疾病变迁特征，用于指导我国糖尿病患者防治临床实践的指南。
2010年版指南中指出：生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。
如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。
2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。
如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。
不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂。
如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂（二线治疗）。
不适合使用胰岛素促分泌剂者或α糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。
不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗[3]。
3.抗糖尿病药物复方制剂在临床治疗中的需求
随着病程的延长，2型糖尿病患者单药治疗失效的几率逐渐增加，口服治疗糖尿病药物联合治疗成为这些患者的必然选择。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究显示：初发糖尿病患者治疗3年以后，50%的患者需要联合治疗；而治疗9年以后，75%的患者都需要联合治疗，才能使血糖达标[4]。
可见联合治疗是控制糖尿病患者血糖达标必不可少的重要手段。
治疗糖尿病药物复方制剂的研发上市为糖尿病的治疗提供了新的选择。
4.抗糖尿病药物复方制剂的优势及局限性
复方制剂中两种作用机制不同的药物联合，可以增加疗效，同时复方制剂的使用减少了单药的剂量,从而可以减少过大剂量的单药治疗所带来的不良反应。
同时，复方制剂减少了患者服药的数量，提高患者依从性，可以降低成本，更加经济。
然而，复方制剂在使用中也存在一定的局限性。
两种药物剂量比例固定，限制了医生根据患者的具体情况灵活调整不同药物的剂量。
对其中任一成分有禁忌症的患者均不能使
用该复方制剂，适用人群受限。
另一方面，如果所有的不同作用机制的治疗糖尿病药物均组成复方制剂，势必带来临床用药的混乱，反而不便于医生处方和患者用药。
5.抗糖尿病药物复方制剂研发的建议
复方制剂的研发不是简单的将两种不同作用机制的用于糖尿病药物组合在一起，而是需要以临床需求、临床实践以及可靠和稳健的临床试验结果为基础。
综上，我们提出现阶段研发复方制剂的原则如下：
（1）以临床实践为基础。
两单方成分在国内已上市，并在单方说明书中已有两个药物联合治疗的推荐用法用量，有大量临床联合用药的实践经验作为开发复方制剂的基础；（2）以临床指南为指导。
联合用药的原则必须遵循我国糖尿病防治指南推荐的组合原则；（3）以满足患者临床需求为目标。
复方制剂仅是联合用药的一种选择，因此，应属于临床实践中最常用方案之一的组合，符合临床需求。
（4）以科学数据作为组方基础。
由于复方依据是两个单方的作用机制互补、药代动力学特性匹配，因此，需要有可靠的研究数据支持组方的依据；
（5）以设计良好和充分的临床试验结果作为组方合理性的证据。
提供可靠的研究结果支持两种药物联合治疗较单方治疗具有明确的临床优势，安全有效性明确，；
（6）复方制剂的两种药物成分剂量、比例应是目前临床中应用最广泛的推荐剂量组合。
如不符合上述条件，则需要企业依据研究药物的特点，参考国内外相关复方制剂研发的指导原则[5]，开展两药联合应用的规范临床试验，确定复方制剂的科学性和合理性，且在临床实践中广泛认可并列入指南推荐使用，并加入单方说明书的推荐用法用量中，在此基础上，再考虑进行复方制剂的研发。
参考文献
[1]全国糖尿病研究协作组调查研究组. 全国14 省市30 万人口中糖尿病调查报告. 中华内科杂志，1981,20(11):678～683。
[2]Yang WY, Lu JM, Weng JP, et al. Prevalence of Diabetes among Men and Women in China. N Engl J Med. 2010 , 25;362(12):1090-1101.
[3]《中国2型糖尿病防治指南》2010年版
[4]Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). Journal of the American Medical Association. 1999;281(21):2005?2012.
[5]EMA: Guideline on clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products (2009)。