伊马替尼化学结构
甲磺酸伊马替尼结构改造专利综述
甲磺酸伊马替尼结构改造专利综述作者：夏宇祥王茜来源：《科技视界》2019年第23期【摘要】甲磺酸伊马替尼是临床上最成功的抗慢性粒细胞白血病药物之一。
随着伊马替尼应用的增多，耐药性不断出现。
为了克服耐药性，研究人员把更多的精力用于伊马替尼结构的改造。
本文针对涉及甲磺酸伊马替尼结构改造的专利申请进行介绍，并给出相关领域的专利申请建议。
【关键词】甲磺酸伊马替尼;结构改造;专利中图分类号： R735;R758.25 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）23-0233-002DOI：10.19694/ki.issn2095-2457.2019.23.1111 耐药性——伊马替尼的应用困惑甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司研发的、第一款进入临床应用的蛋白激酶抑制剂。
其在2001年被FDA批准用于慢性粒细胞白血病（CML），也同时开启了人们对小分子激酶抑制剂的研究热情。
迄今已至少有20种激酶抑制剂被批准用于治疗不同种类的肿瘤。
约95%的慢性粒细胞白血病具有特异性的费城染色体，一种由9号染色体和22号染色体长臂易位而形成的新染色体。
该易位导致BCR基因与ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，其表达的BCR-ABL蛋白进一步扰乱造血干细胞和髓系祖细胞的代谢通路并进一步导致慢性粒细胞白血病的发展。
临床上，慢性粒细胞白血病分为慢性期、加速期和急变期。
在欧洲，每年慢性粒细胞白血病的发病率为0.7-1.0每十万人，患者的中位数年龄在57-60岁之间，男/女比例为1.2-1.7;且近年来发病率稳定。
伊马替尼能够抑制BCR-ABL酪氨酸激酶从而发挥抗慢性粒细胞白血病，对于处于慢性期的慢性粒细胞白血病尤其有效。
对于骨髓移植以及干扰素治疗无效的病人，伊马替尼同样展现出较好的治疗效果。
但在慢性粒细胞白血病的治疗过程中，病人经常会产生对于伊马替尼的耐药性。
伊马替尼分子中存在嘧啶结构和吡啶结构，可以与BCR-ABL非激活状态高度特异性结合，因此能够与ATP竞争性结合BCR-ABL，使BCR-ABL处于非激活状态，从而达到控制慢性粒细胞白血病的效果。
医药化工中的一些重要吲哚化合物
医药化工中的一些重要吲哚化合物
吲哚是一种重要的有机化合物，是一种含有六元环和五元环的杂环化合物。
在医药化工中，吲哚衍生物广泛应用于药物研发、生物分析和化学合成等领域。
下面列举一些重要的吲哚化合物：
1. 伊马替尼（Imatinib）：一种广泛用于治疗慢性粒细胞白血病和其他癌症的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其分子结构中含有吲哚环。
2. 三唑类化合物：如替考拉宁（Tacrolimus）、环孢素（Cyclosporin A）等，是一类免疫抑制剂，广泛用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗，其分子结构中也含有吲哚环。
3. 氨基酸衍生物：如色氨酸（Tryptophan）、5-羟色胺（Serotonin）等，是蛋白质和神经递质中的重要成分，它们的结构中也含有吲哚环。
4. 吲哚类染料：如靛蓝（Indigo）等，是一类重要的染料，广泛应用于纺织、印染等行业中。
5. 吲哚甲酸（Indole-3-acetic acid，IAA）：是一种天然植物生长素，广泛用于植物生长调节和生物学研究中。
格列卫说明书.docx
格列卫说明书【批准文号】注册证号H20020169【中文名称】甲磺酸伊马替尼胶囊【产品英文名称】Imati nib MeSyIate CaPSuleS【生产企业】NOVartiS Pharma SChWeiZ AG【功效主治】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。
【化学成分】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。
化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基卜苯胺甲磺酸盐分子式：C29H31N7O.CH4SO3 分子量：589.7 【药理作用】磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCr-AbI酪氨酸激酶，能选择性抑制BCr-AbI阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF）, C-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。
临床研究注1 :细胞遗传学反应指标：相应细胞遗传学疗效包括完全反应和部分反应。
完全反应：分裂细胞中Ph染色体阳性细胞消失。
部分反应：分裂细胞中，Ph染色体阳性细胞为1-35%。
对Ph 染色体阳性的慢性粒细胞白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。
临床研究病例中，40%患者的年龄≥（greater than Or equal to 60 岁，10-12%≥（greater than Or equalto）70岁。
加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400 mg，每日1次；158例接受600 mg,每日1次）。
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类目的建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。
方法采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。
结果方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。
结论该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。
标签：甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。
在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。
近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。
由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。
印度格列卫
【印度格列卫】对血小板源性生长因子（PDGF）受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代靶向性抗癌药。
格列卫是所有抗肿瘤药中效果最好的一种。
格列卫对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解。
【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)的包装为每瓶120片，每片含有119.45 mg甲磺酸伊马替尼，相当于100mg的伊马替尼游离碱。
药品用白色聚乙烯瓶装。
三期临床试验的结果表明格列卫对新诊断慢性粒细胞性白血病（CML）治疗的有效率超过94%，并且有76%的病人可以得到细胞学的缓解，对加速期和急变期的有效率也分别达到了71%和31%。
格列卫对胃肠道间质肿瘤的有效率也高达67%。
适应症：【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)用于治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）的处于慢性期的成人慢性粒细胞性白血病。
格列卫(甲磺酸伊马替尼)用于治疗费城染色体阳性的处于急变期和加速期的慢性粒细胞性白血病，甲磺酸伊马替尼也用于治疗已经用干扰素治疗过的处于慢性期的慢性粒细胞性白血病。
【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)也用于治疗骨髓抑制后复发或者用干扰素治疗无效的小儿慢性粒细胞性白血病。
胃肠道间质瘤（GIST）【印度格列卫】(甲磺酸伊马替尼)用于治疗KIT(CD117)阳性的不能手术或转移性的恶性胃肠道间质瘤！主要毒副作用最常见的毒副作用包括：浅表性水肿、恶性和呕吐、肌肉酸痛、肌肉痉挛、皮疹和腹泻。
血液毒性，包括中心粒细胞减少和血小板减少是格列卫(伊马替尼)治疗的常见毒副作用，但是它们在新诊断的慢粒病人中发生较低。
2性状编辑【印度格列卫】甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.7。
本品胶囊内容物为白色至类白色粉末。
伊马替尼是一种小分子激酶抑制剂。
伊马替尼原料药抗肿瘤类及免疫抑制剂
武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介中文品名 伊马替尼CAS 号 152459-95-5英文品名 Imatinib产品编号 MB2031伊马替尼碱分子式： C 29H 31N 7O 分子量：493.60物理性状及指标： 外观：……………………微黄色至白色结晶性粉末熔点：……………………207~209℃溶解性：…………………溶于水(<1 mg/ml ，25℃), 乙醇(<1 mg/ml ，25℃)和DMSO(3 mg/ml ，25℃). 密度：……………………~1.3 g/cm 3(预测)干燥失重：………………≤1.0%含量：……………………≥99.0%IC50：……………………c-Abl: IC50 = 1.1 nM (人); 酪氨酸蛋白激酶ABL: IC50 = 10.8 nM (小鼠); ……………………………PDGFR-α: IC50 = 18 nM (人; MATE1: IC50 = 40 nM (人); DDR1: IC50 = 43 nM (人)用途及描述：科研试剂，广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面。
伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Ab1酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Ab1阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit 欠变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。
储存条件：4° C ，避光防潮密闭干燥。
注意：我司产品为非无菌包装，若用于细胞培养，请提前做预处理，除去热原细菌，否则会导致染菌。
以上数据仅供参考交流之用。
伊马替尼碱的溶解性，伊马替尼碱在水中的溶解性，伊马替尼碱在生理盐水中的溶解性，伊马替尼碱在PBS 缓冲液中的溶解性，伊马替尼碱在DMSO 、乙醇等有机溶剂中的溶解性，伊马替尼碱在细胞实验方面的应用，伊马替尼碱在大鼠等动物实验方面的应用。
格利卫说明书
通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊商品名称：格列卫(glivec) 【成份】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。
化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-n-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐分子式：c29h31n7o.ch4so3 分子量：589.7【性状】本品为胶囊，内容物为白色至类白色粉末。
【适应症】用于治疗慢性髓性白血病(cml)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。
用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（gist）的成人患者。
用法用量开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或gist有治疗经验的医师进行。
本品应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。
通常成人每日一次。
儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。
不能吞咽胶囊的病人（儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。
建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。
——cml病人的治疗剂量成人对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。
只要有效，就应持续服用。
如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日，或从600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
3岁以上儿童及青少年到目前为止，儿童患者的用药经验有限。
依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(最大剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右， 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。
尚无3岁以下儿童治疗的经验。
——gist病人的治疗剂量对不能切除和/或转移的恶性gist患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。
伊马替尼先导化合物的发现及优化
伊马替尼，作为一种靶向治疗白血病的药物，其先导化合物发现及优化过程备受关注。
在本文中，我们将深入探讨伊马替尼先导化合物的发现及优化过程，以及这一过程中的关键环节和挑战。
我们会逐步从简单到复杂地解析这一主题，以便读者能更深入地理解这一重要的药物研发过程。
1. 伊马替尼先导化合物的发现我们将从伊马替尼先导化合物的发现过程入手。
伊马替尼作为一种靶向治疗白血病的药物，其先导化合物的发现经历了怎样的过程？研究人员是如何根据白血病靶点的结构和功能设计出潜在的活性化合物？这一阶段的关键技术和策略有哪些？通过对伊马替尼先导化合物发现阶段的详细介绍，读者将能够更清晰地了解药物研发的起点和基础。
2. 伊马替尼先导化合物的优化我们将探讨伊马替尼先导化合物的优化过程。
一旦获得了潜在的活性化合物，研究人员又是如何通过结构修饰、药效学评价和药代动力学等手段对其进行优化的？伊马替尼在优化过程中经历了哪些关键的改进和突破？通过对伊马替尼先导化合物优化阶段的深入分析，读者将能够更全面地了解药物研发的技术挑战和创新成果。
3. 个人观点和总结我们将共享对伊马替尼先导化合物发现及优化过程的个人观点和总结。
在传达作者的观点和理解的对主题进行回顾性的总结，从而全面、深刻和灵活地理解这一重要的药物研发过程。
通过以上内容的阐述，本文将着重探讨伊马替尼先导化合物的发现及优化过程，深入挖掘这一主题的核心内容，并结合作者个人观点和总结，使读者能够更全面地理解和把握这一药物研发过程的关键环节和挑战。
伊马替尼，作为一种靶向治疗白血病的药物，其先导化合物的发现和优化过程备受关注。
在研发过程中，科研人员需要经历一系列的技术挑战和创新突破，以确保最终获得具有良好药效和药代动力学性能的药物。
下面，我们将进一步深入探讨伊马替尼先导化合物的发现和优化过程，以及这一过程中的关键环节和挑战。
让我们来了解一下伊马替尼先导化合物的发现过程。
在这一阶段，研究人员首先需要对白血病的靶点进行深入的结构和功能研究，以便设计出潜在的活性化合物。
伊马替尼的生产工艺设计
目录一、伊马替尼的概述 (1)二、伊马替尼已有合成路线简介 (2)三、伊马替尼已有合成路线优劣分析 (4)四、伊马替尼新合成路线设计 (5)五、伊马替尼工艺流程设计及工艺流程操作简述 (6)六、总结 (8)参考文献 (9)一目标化合物的概述伊马替尼(Imatinib，1)，化学名为4- (4-甲基哌嗪基．1-甲基)- N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺，中文别名：伊马替尼中间体;伊玛替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺英文名称：Imatinib英文别名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base;4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide;4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)商品名为格列卫(Gleevec) 。
分子式：C29H31N7O分子量：493.60外观：淡黄色或类白固体。
该药是由瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，伊马替尼于2001年获得美国FDA 特快审批，用于α-干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病[3] (CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治疗。
伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体，即BCR—ABL(癌基因产物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF[1.2](血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。
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CAS：152459-95-5
中文名称：伊马替尼
英文名称：imatinib
常用名：甲磺酸伊马替尼; 伊马替尼甲磺酸盐;
英文别名：Imatinib; 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide; Imatinib free base; 1iep; 1xbb;
分子式：C29H31N7O
分子量：493.60300
物理化学性质
[ 密度]：1.3±0.1 g/cm³
[ 沸点]：451℃
[ 熔点]：113℃
[ 分子式]：C29H31N7O
[ 分子量]：493.603
[ 闪点]：196℃
[ 精确质量]：493.259003
[ PSA ]：86.28000
[ LogP ]：2.48
[ 蒸汽压]：6.03E-24mmHg at 25℃
[ 折射率]：1.672
[ 分子结构]：
1、摩尔折射率：147.09
2、摩尔体积（cm³/mol）：393.0
3、等张比容（90.2K）：1110.0
4、表面张力（dyne/cm）：63.6
5、极化率（10-24cm3）：58.31
[ 计算化学]：
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.5
2.氢键供体数量:2
3.氢键受体数量:7
4.可旋转化学键数量:7
5.互变异构体数量:6
6.拓扑分子极性表面积86.3
7.重原子数量:37
8.表面电荷:0
9.复杂度:706
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1
[ 更多]：
1.熔点（℃）：211～231。