对硝酸异山梨酯类的研究

对于硝酸异山梨酯类药物的研究 上海医药职工大学1 摘 要

抗心绞痛药可通过降低心肌耗氧量，增加心肌供血及供氧量，恢复心肌氧的供需平衡而发挥其抗心绞痛作用。常用的抗心绞痛药物有硝酸酯类及亚硝酸酯类、p受体阻断药及钙拮抗剂等。主要介绍硝酸异山梨酯为主。硝酸异山梨酯为治疗心绞痛、急性心肌梗死、其他类型冠心病、心力衰竭等用之最多，疗效较好的药物。剂型较多，用法不相同。本文主要研究德国许瓦兹生产的硝酸异山梨酯——异舒吉。 对于硝酸异山梨酯类药物的研究 上海医药职工大学2 目 录

摘 要 ——————————————————————————— 1

1．硝酸异山梨酯各种剂型的不同用法 —————————————— 3 1.1舌下含化 1.2口服 1.3缓释剂 1.4静脉滴注 1.5单硝酸异山梨醇酯

2. 异舒吉 —————————————————————————— 4 2.1异舒吉药品名称 2.2异舒吉三种剂型性状、药代动力学及适应症 2.3异舒吉注射液对功不全的疗效 2.4异舒吉注射液的药理毒理 2.5异舒吉注射液的用法用量 2.6异舒吉注射液的不良反应和禁忌及注意事项 2.7异舒吉注射液药物过量临床表现和措施

摘 要 ——————————————————————————— 7

致 谢 ——————————————————————————— 8 对于硝酸异山梨酯类药物的研究 上海医药职工大学3 1．硝酸异山梨酯各种剂型的不同用法 硝酸异山梨酯为治疗心绞痛、急性心肌梗死、其他类型冠心病、心力衰竭等用之最多，疗效较好的药物。剂型较多，用法不相同。 1.1舌下含化 每次5～10mg，吸收较快，可以代替硝酸甘油，血药浓度6分钟达到峰值，半衰期约为45分钟，有效作用持续lO—60分钟，心绞痛发作，高血压急症等用之。

1.2口服 每次10～20mg，胃肠吸收完全，有受饮食影响。15—30分钟起效，30—120分钟血浓度达到高峰，整个疗效可达3—4小时。

1.3缓释剂 硝酸异山梨酯的缓释剂单次口服20、40、60mg可明显使心率呈剂量依赖性增加，降低血压，减轻ST段压低程度，服药后2—5小时疗效最大，作用时间可持续8小时以上。

1.4静脉滴注 硝酸异山梨酯用于静脉滴注者称为异舒吉(1soket)，此药静脉滴注可保持均恒的血药浓度，输注30分钟左右血浆药物浓度稳定。每小时输注5mg，血药物浓度可达200～300ng／ml，口服单剂12．5mg，则血药浓仅5一10ng／m1，相差极显著，个体差异也较大。常用静脉点滴剂量为2—7mg／h，平均3.3mg／h。

1.5单硝酸异山梨醇酯 也称5—单硝酸异山梨醇酯，商品名称为异乐定(Elantan)，为长效硝酸异山梨酯。可供口服也可以静脉滴注，口服与静脉滴注血浓度相似。血药浓度个体差异在25％以内。半衰期为4—5小时，比硝酸异山梨醇长6—8倍。口服相同剂量的血药浓度也高2倍。有效血流动力学长8小时。常用口服剂量20mg或40mg，每8或12小时一次。长效异乐定(控释剂)：常用口服剂量为50mg，每日1—2次。 对于硝酸异山梨酯类药物的研究 上海医药职工大学4 2. 异舒吉 2.1异舒吉药品名称 通用名：硝酸异山梨酯片（气雾剂、注射液） 商品名：异舒吉 英文名：Isosorbide Dinitrate Troche （Aerosol、Injection） 汉语拼音：Xiaosuan Yishanlizhi Pian （Qiwuji、Zhesheye） 主要成分为硝酸异山梨酯，其化学名为：1，4：3，6-二脱水D-山梨醇二硝酸酯

2.2异舒吉三种剂型性状、药代动力学及适应症 （1）异舒吉片剂： 性状：白色或类白色粉末。 药代动力学：ISDN口服吸收完全，平均生物利用度（F）约25％，口服30％，舌下40％~60％，肝脏首过效应明显。血清浓度达峰时间在服药后1小时，一次用药作用持续2~4小时。吸收后的分布容积为2~4L/kg，清楚率为2~4L/min，半衰期约1小时。脱硝基后生成2-单硝酸酯（15％~25％）和5-单硝酸酯（75％~85％），两者均有生物活性。5-单硝酸酯的活性更强，半衰期为5小时，在血清中脱硝基后形成异山梨醇（大约37％）和右旋山梨醇（大约7％），又尿排出，此外25％以葡糖醛酸形式排出，2％以原形排出，粪便中排除<1％。5-单硝酸酯的代谢产物均无扩血管的作用。 适应症：冠心病长期治疗；心绞痛预防；心机梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。 （2）异舒吉气雾剂 性状：在耐压容器中的药液为无色澄清液体，揿压阀门，药液即呈雾粒喷出。 药代动力学：生物利用度100％，起效快。 适应症：用于预防和治疗各型冠心病、心绞痛，特别适用于中、重度的心绞痛发作。当有精神紧张、劳累过度等诱发心绞痛因素或存在先兆症状时，提前使用本品可预防心绞痛发作。 （3）异舒吉注射液 性状：无色澄清液体。 药代动力学： 适应症：适用于急性心梗后继发左心室衰竭，各种不同病因所致左心室衰竭及严重性或不稳定型心绞痛。

2.3异舒吉注射液对功不全的疗效 方法：应用异舒吉治疗急、慢性心衰病人共53例，其疗效与其他血管扩张药相对照。结果：治疗急性左心衰，观察组比硝酸甘油组效果显著，与硝普钠组比较，总有效率一样，显效率显著；治疗慢性充血性心衰，观察组比对照组有明显疗效，治疗顽固性心衰，与对照组相对比，疗效显著。结论：异舒吉在治疗急慢性心功不全时其疗效优于其他血管扩张药，特别对于缺血性心力衰竭者应为首选。

2.4异舒吉注射液的药理毒理 药理 对于硝酸异山梨酯类药物的研究 上海医药职工大学5 硝酸异山梨酯主要的药理作用为松弛血管平滑肌，继而引起外周动脉和静脉扩张，特别对后这有效。静脉扩张可促进外周血液聚集减少静脉回流，使心室末端舒张压和肺毛细血管楔压降低（前负荷）。松弛小动脉平滑肌，可降低系统血管阻力，动脉收缩压和平均动脉压（后负荷）。硝酸异山梨酯还可扩张冠状动脉。 毒理 动物试验结果显示硝酸异山梨酯对生殖和妊娠无影响。对其致癌性尚无长期性研究。

2.5异舒吉注射液的用法用量 剂量 剂量必须根据病情需要和临床反应进行调整，并要监测血流动力学参数。 初始剂量可以从每小时1-2mg开始，然后根据病人个体需要进行调整剂量，最大计量通常不超过没小时8-10mg。然后，若病人患有心衰，可能需要调大剂量：达每小时10mg，个别病例甚至可高达每小时50mg。 用法 0.1％异舒吉针剂稀释后可利用自动输液装置用于静脉连续点滴，或在医院持续心电监护下不经稀释直接通过输液泵给药。 根据病种和病情的严重度，需通过无创性血液动力学检测手段进行常规检查（症状、血压、心律、尿量）。 异舒吉针剂打开后应立即在无菌条件下稀释：浓度100ug/ml（0.01％）：取100ml0.1％异舒吉针剂（10mlAmp5瓶或50mlAmp2瓶）稀释至500ml备用溶液。

2.6异舒吉注射液的不良反应和禁忌及注意事项 不良反应 一般不良反应为头痛9（>10％），通常持续使用症状会减弱。 治疗初期或增加剂量时，会出现低血压和/或直立性头晕（1-10％），还会伴有头晕、瞌睡、反射性心动过速和乏力，若出现严重的低血压，必须立即停止给药。如果症状不能自行消失，必须进行适当的治疗（如抬高下肢，给予扩容药物）。 偶见（<1％）恶心，呕吐，面部潮红，皮肤过敏（如皮疹），有时会加重，个别会出现剥脱性皮炎。 有机硝酸酯类可引起严重低血压反应，包括恶心、呕吐、烦躁、苍白和过渡换气。罕见虚脱（有时伴随心律失常和昏厥）。因严重低血压导致心绞痛加重的现象也较罕见。数例患者出现胃痛，可能与硝酸盐类物质松弛括约肌有关。 用异舒吉治疗期间，可出现暂时的低血氧症，这是因为血液在肺换气不足的肺泡区血流重新分布所致。尤其对于有冠状动脉疾病的患者可导致心肌缺氧。 禁忌 1.已知对硝酸盐过敏的病人。 2.心源性休克（除非能够维持适当的舒张压，例如合并应用增强心肌收缩力的药物）。 3.循环衰竭及严重低血压的病人。 4.有明显贫血、头部创伤、脑出血、严重低血压或低血容量的病人。 5.合并使用西地那非(sildenafil，商品名VIAGRA伟哥）。因西地那非可明显增强单硝酸异山梨酯的降血压作用。 注意事项 1.应用本品时必须密切监察脉搏及血压，以便及时调整剂量。 对于硝酸异山梨酯类药物的研究 上海医药职工大学6 2.下列情况慎用：肥厚梗阻型心肌病、缩窄性心包炎、心包填塞、伴有颅内压增高的疾病、直立性低血压、闭角型青光眼、近期心肌梗塞、甲状腺功能低下、营养不良、严重肝脏、严重肾脏疾病、主动脉和/或二尖瓣狭窄、低温病人、低充盈压（例如急性心肌梗死，左心室功能衰竭）、收缩压低于90mmHg时避免使用。 3.用药期间宜保持卧位，站起时应缓慢，以防突发体位性低血压。 4.长期连续用药可产生耐药性，故不宜长期连续用药。

2.7异舒吉注射液药物过量临床表现和措施 临床表现 血压降低≤90mmHg、苍白、出汗、脉搏微弱、心动过速、头痛、乏力、头昏眼花、恶心、呕吐、腹泻、很高计量时颅内压会增高，将导致脑部症状。 接受其他有机硝酸酯类治疗的患者有发生高铁血红蛋白血症的报道，硝酸异山梨酯在体内转化并释放出亚硝酸根离子，将导致高铁血红蛋白血症和苍白病，并继发呼吸急促、焦虑、意识丧失和心脏停搏。不能排除过量服用硝酸异山梨酯可导致此不良反应。 处理： 一般措施  停用药物  针对硝酸酯类所致低血压的措施 —病人平卧，降低头部，抬高腿部。 —供氧 —增加血容量 —休克的专门治疗（病人进入加护病房） 特殊措施  如果血压过低，升高血压，应用拟交感神经类药物，如盐酸肾上腺素或盐酸去甲肾上腺素。  高铁血红蛋白血症的治疗 —用维生素C，亚甲蓝，甲苯胺蓝治疗 —吸氧（如有必要） —人工通气 —血液透析（如有必要）  复苏治疗  如有呼吸和循环停止的征兆，应立刻采取复苏治疗。